張輝，陳鐵龍

·綜 述·

中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展

張輝1，陳鐵龍2

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院心血管病科，浙江杭州 310007

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙是由于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)異常而導(dǎo)致心肌灌注不足的一組疾病群。隨著冠狀動(dòng)脈造影和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)的不斷發(fā)展和普及，越來(lái)越多的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙患者被發(fā)現(xiàn)，針對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的研究亦越來(lái)越多，對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越深入。本文從中西醫(yī)兩方面對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、微循環(huán)功能評(píng)估及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

中西醫(yī)結(jié)合；冠心??；微循環(huán)障礙

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）是指由心臟血管中的微動(dòng)脈、毛細(xì)血管及微靜脈構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)在多種因素的共同作用下，出現(xiàn)的心臟血流灌注不足、冠狀動(dòng)脈造影未見明顯狹窄的心血管疾病，其以勞力性心絞痛為主要表現(xiàn)，包括冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）和心臟X綜合征兩種類型[1]。中醫(yī)根據(jù)其勞力性心絞痛的臨床表現(xiàn)，將CMD歸于“胸痹心痛”范疇，認(rèn)為主要病變?cè)谛?、絡(luò)脈、孫絡(luò)，涉及肝、脾、腎等，病機(jī)包括氣血痰瘀。本文就中西醫(yī)結(jié)合治療CMD的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其臨床診治提供參考依據(jù)。

1 西醫(yī)對(duì)CMD的認(rèn)識(shí)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①存在心肌缺血癥狀；②冠狀動(dòng)脈造影檢查未見阻塞性冠狀動(dòng)脈疾?。虎塾跋駥W(xué)檢查存在客觀心肌缺血證據(jù)；④存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能受損證據(jù)。同時(shí)滿足上述4條則確診為CMD，同時(shí)滿足上述3條則為疑似CMD[2]。

1.2 診斷方法

CMD的診斷指標(biāo)包括冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）、血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）及微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）。①CFR是冠狀動(dòng)脈接近最大擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)的血流和靜息血流的比值，是對(duì)心外膜冠狀動(dòng)脈和微循環(huán)血流的完整測(cè)定，是評(píng)估冠狀動(dòng)脈循環(huán)功能的直接參數(shù)。通常認(rèn)為CFR<2.0時(shí)為血管舒張能力受損[3]。②FFR是冠狀動(dòng)脈狹窄存在時(shí)最大血流與正常狀態(tài)時(shí)最大血流的比值，是冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重性的特異指標(biāo)。FFR的正常值為1，當(dāng)FFR<0.75時(shí)被認(rèn)為存在缺血病變[4]。③IMR是冠狀動(dòng)脈在最大充血狀態(tài)下，狹窄病變遠(yuǎn)端壓力和平均傳導(dǎo)時(shí)間的乘積，可定量測(cè)定微血管的完整性，其特異性好，是近年來(lái)受到學(xué)者青睞的用以評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的指標(biāo)之一[5]。

目前，臨床應(yīng)用影像學(xué)方法對(duì)CMD進(jìn)行診斷。①心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）：CMR利用高空間分辨率顯示局部心肌灌注，同時(shí)結(jié)合左室形狀及功能測(cè)定，對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能進(jìn)行評(píng)估[6]。②正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）：PET于1975年被首次應(yīng)用于臨床，可用于局部心肌循環(huán)定量CFR的檢查。其缺點(diǎn)是對(duì)CMD缺乏敏感性和特異性，易受心外膜動(dòng)脈血流狀態(tài)的影響。③心肌超聲造影（myocardial contrast echocardiography，MCE）：MCE是經(jīng)血管注射含有微小氣泡的超聲造影劑，心腔或心肌組織內(nèi)出現(xiàn)云霧狀造影劑回聲，通過(guò)二維超聲或多普勒超聲技術(shù)測(cè)量造影劑回聲出現(xiàn)的解剖部位及時(shí)間，進(jìn)而將心肌微循環(huán)顯影的一種診斷技術(shù)[7]。MCE作為一種無(wú)創(chuàng)檢查，更易被患者所接受，對(duì)CMD的診斷具有重大意義。

1.3 發(fā)病機(jī)制研究

目前，西醫(yī)關(guān)于CMD的發(fā)病機(jī)制主要有2種學(xué)說(shuō)：①構(gòu)成微循環(huán)系統(tǒng)的血管結(jié)構(gòu)改變；②微循環(huán)系統(tǒng)的功能失調(diào)[8-13]。

1.3.1 血管結(jié)構(gòu)改變 在高血壓、高脂血癥、糖尿病及吸煙等多種因素影響下，微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹損傷，動(dòng)脈中膜肌纖維肥大、增生，導(dǎo)致微血管狹窄、重構(gòu)，造成微循環(huán)阻力升高，引起微循環(huán)障礙，從而使微循環(huán)對(duì)心肌的灌注減少。此外，在多種因素作用下，血管內(nèi)皮損傷后引起脂質(zhì)沉積于微循環(huán)內(nèi)膜下并形成斑塊，造成動(dòng)脈粥樣硬化。不穩(wěn)定性斑塊破裂后激活凝血系統(tǒng)，形成血栓造成微血管狹窄，亦是造成微循環(huán)障礙的機(jī)制之一。

1.3.2 功能失調(diào) Egsshira等[14]利用侵襲性冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲測(cè)量在血管活性藥物作用下的左冠狀動(dòng)脈前降支近端和遠(yuǎn)端部分管腔直徑和血流速度的改變，結(jié)果證實(shí)CMD患者存在內(nèi)皮功能障礙。在炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激作用下，冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷和功能障礙，局部血管活性物質(zhì)失衡，具有舒張作用的一氧化氮、前列環(huán)素、鳥苷酸環(huán)化酶等物質(zhì)的生成減少或利用降低，而具有收縮作用的內(nèi)皮素-1生成增多，微血管的擴(kuò)張功能受損、收縮功能增強(qiáng)、舒縮功能失調(diào)。內(nèi)皮損傷可啟動(dòng)新的炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥因子，促進(jìn)內(nèi)皮素-1生成，阻礙一氧化氮的利用，抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖，無(wú)法有效修復(fù)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能破壞、微血管收縮和舒張失衡的惡性循環(huán)，導(dǎo)致微循環(huán)障礙的發(fā)生。

1.4 治療方法

西醫(yī)治療CMD主要包括擴(kuò)張血管、穩(wěn)定斑塊、抗炎、改善內(nèi)皮功能等，其主要治療藥物包括β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類藥物和尼可地爾等。

1.4.1 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能。研究表明，給予患者nebivolol或美托洛爾治療，發(fā)現(xiàn)患者血漿內(nèi)皮型一氧化氮、L-精氨酸水平明顯升高，提示β受體阻滯劑可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)內(nèi)皮功能，從而改善CMD的臨床癥狀[15]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，β受體阻滯劑可增加一氧化氮敏感性，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈微血管擴(kuò)張[16]。上述研究提示，β受體阻滯劑可通過(guò)作用于一氧化氮改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能，但具體作用機(jī)制仍待進(jìn)一步探究。

1.4.2 鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑是治療冠狀動(dòng)脈痙攣的主要藥物，關(guān)于其是否能改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能存在爭(zhēng)議。既往研究表明，地爾硫?僅能改善CMD的臨床癥狀，但對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流量無(wú)明顯改善[17]。Mehta等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ranolazine能改善CMD患者的CFR及臨床癥狀；Villano等[19]研究表明，ranolazine僅能改善CMD患者的臨床癥狀，CFR無(wú)明顯改變。綜上，鈣離子拮抗劑對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的作用需進(jìn)一步研究。

1.4.3 他汀類藥物 他汀類藥物是治療冠心病的重要藥物，在降低血脂水平的同時(shí)，可降低氧化應(yīng)激水平，抗炎，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)內(nèi)皮功能。Zhang等[20]研究表明，接受他汀類藥物治療的CMD患者體內(nèi)一氧化氮水平升高、內(nèi)皮素水平下降，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)舒張和收縮平衡得到調(diào)節(jié)，從而改善CMD。歐洲心臟學(xué)會(huì)指南推薦CMD患者使用他汀類藥物進(jìn)行治療[21]。

1.4.4 尼可地爾 尼可地爾作為一種新型三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道激動(dòng)劑，能擴(kuò)張動(dòng)脈并減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，改善內(nèi)皮功能。郭英[22]研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾能更好地改善CMD患者的IMR，降低血清脂聯(lián)素、超敏C反應(yīng)蛋白水平。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)尼可地爾濃度與微血管內(nèi)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6水平相關(guān)，尼可地爾濃度越高，IL-1β、IL-6水平越低，提示尼可地爾可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)改善微循環(huán)障礙[23]。李露[24]研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾治療的小鼠體內(nèi)丙二醛濃度降低，超氧化物歧化酶活性增加，說(shuō)明尼可地爾可減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

2 中醫(yī)對(duì)CMD的認(rèn)識(shí)

2.1 病因病機(jī)研究

CMD的主要癥狀表現(xiàn)為勞力性心絞痛，與中醫(yī)胸痹心痛癥狀相似，中醫(yī)認(rèn)為其病因?yàn)轱嬍城橹臼д{(diào)、勞倦內(nèi)傷、年邁體虛等[25]。其病位在心之絡(luò)脈，涉及肝、脾、腎等多個(gè)臟腑?！鹅`樞·癰疽》記載：“中焦出氣如露，上注溪谷而滲孫脈，津液和調(diào)，變化而赤為血。血和則孫脈先滿，溢乃注于絡(luò)脈，皆盈，乃注于經(jīng)脈。”認(rèn)為機(jī)體臟腑功能正常運(yùn)行的先決條件在于氣血運(yùn)行無(wú)礙、暢達(dá)全身臟腑經(jīng)絡(luò)、發(fā)揮濡養(yǎng)功能?！峨y經(jīng)·二十二難》指出“氣主呴之，血主濡之”，說(shuō)明氣血虧虛均可使心脈失于榮養(yǎng)，從而不榮則痛?！堆C論·陰陽(yáng)水火氣血論》言：“運(yùn)血者，即是氣。”氣行則血行，氣滯則血瘀，說(shuō)明血行與氣關(guān)系緊密，氣滯不能運(yùn)血，血行緩滯，瘀積脈絡(luò)，不能及時(shí)充盈榮養(yǎng)心脈，不通則痛?！度驑O一病證方論》言：“為喜怒憂思悲恐驚忤郁不行，遂聚涎飲?！闭f(shuō)明氣滯日久，易生痰濁?！鹅`樞·百病始生》曰：“凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！别鲅芍禎?，二者相兼為病，心脈因痰濁阻滯，血行緩滯加重，亦發(fā)為胸痛。綜上，不論是氣血虧虛，還是氣滯、痰濁、血瘀造成的氣血運(yùn)行阻滯，都會(huì)使臟腑經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)，導(dǎo)致不榮、不通而引發(fā)疾病[26-28]。

2.2 治則與治療措施

CMD涉及氣血痰瘀，包含不榮則痛、不通則痛。結(jié)合中醫(yī)虛則補(bǔ)之、實(shí)則瀉之的治療原則，對(duì)氣血虧虛、經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)引起的不榮則痛，應(yīng)以補(bǔ)氣養(yǎng)血等補(bǔ)虛為主，使氣血充沛，能夠循行到絡(luò)脈，發(fā)揮濡養(yǎng)功能；而對(duì)氣滯、痰濁、血瘀引起的不通則痛，則應(yīng)以行氣、化痰、活血等瀉實(shí)為主，從而達(dá)到通暢心脈的目的，使氣血得以運(yùn)行，環(huán)形周身濡養(yǎng)臟腑經(jīng)脈，保證臟腑功能的正常運(yùn)行。

2.2.1 中醫(yī)治療CMD的研究 對(duì)氣血虧虛證患者，可使用補(bǔ)氣養(yǎng)血藥物。龍衛(wèi)平等[29]研究發(fā)現(xiàn)，中藥湯劑益心飲能有效改善氣血虧虛證患者的胸痛癥狀。中成藥芪參益氣滴丸可改善氣虛患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能，增加冠狀動(dòng)脈血流量，緩解胸痛癥狀[30]。對(duì)氣滯血瘀痰濁證患者，可采用行氣活血化痰藥物。鐘正龍[31]研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白半夏湯可改善血瘀痰阻證患者心絞痛癥狀，降低不良心電圖發(fā)生率。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，成藥麝香保心丸可調(diào)節(jié)血瘀痰阻證患者微血管舒縮功能，改善心肌灌注[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療胸痹心痛使用頻率最高的是丹參、川芎、當(dāng)歸、黃芪、三七、紅花等藥物，這與中醫(yī)治療CMD補(bǔ)氣、行氣、活血治則不謀而合[34]。研究證實(shí)，丹參、黃芪、當(dāng)歸、川芎等中藥具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗血栓形成、改善內(nèi)皮功能、擴(kuò)張血管的作用[35-37]。另外，傳統(tǒng)針灸、體操（如八段錦、五禽戲）、結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)的電針等方法，都能夠通絡(luò)活血，緩解止痛，改善冠狀動(dòng)脈血流量，緩解CMD患者的胸痛癥狀，改善患者的生活質(zhì)量[38-39]。

2.2.2 中藥作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路 張耀杰等[40]研究發(fā)現(xiàn)，扶脈益心湯治療CMD主要涉及絲裂原活化蛋白激酶3、表皮生長(zhǎng)因子受體、酪氨酸蛋白激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）A等核心靶點(diǎn)及PI3K-Akt、VEGF等信號(hào)通路。其中，PI3K-Akt信號(hào)通路與細(xì)胞的增殖、凋亡、氧化應(yīng)激等密切相關(guān)，VEGF信號(hào)通路可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)的生成[41-42]。正常情況下，兩種信號(hào)通路的激活可促使機(jī)體釋放IL-6、IL-8等炎癥因子，扶脈益心湯通過(guò)作用于上述兩種信號(hào)通路，抑制炎癥因子釋放，達(dá)到治療CMD的目標(biāo)[43]。張耀杰等[44]構(gòu)建“雞血藤–活性成分–作用靶點(diǎn)-CMD”網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)63個(gè)靶點(diǎn)通過(guò)作用于PI3K-Akt信號(hào)通路、松弛素信號(hào)通路，發(fā)揮治療CMD的作用。與扶脈益心湯相比，二者有部分信號(hào)通路相同，而雞血藤還可通過(guò)松弛信號(hào)通路促進(jìn)一氧化氮生成，拮抗兒茶酚胺、血管緊張素等的縮血管作用，改善微循環(huán)。

綜上，中醫(yī)治療CMD，無(wú)論是復(fù)方合劑還是單味中藥，都可通過(guò)相應(yīng)靶點(diǎn)、信號(hào)通路，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮功能，改善心肌缺血癥狀。PI3K-Akt、VEGF、松弛素信號(hào)通路等為后續(xù)研究中藥作用靶點(diǎn)和通路提供方向。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，CMD越來(lái)越受到學(xué)者關(guān)注，中醫(yī)、西醫(yī)對(duì)CMD的研究越來(lái)越多。關(guān)于CMD的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療都有一定的研究成果，但CMD的診療仍不完善，藥物治療效果差異較大。未來(lái)希望通過(guò)進(jìn)一步的研究，明確CMD的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方案等，為CMD的診療提供確切證據(jù)。

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陳鐵龍，電子信箱：ctlppp@163.com

（2022–09–07）

（2023–06–11）

R543.3

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10.3969/j.issn.1673-9701.2023.19.034