高運(yùn)霞,高超,高艷玲,李珍珍,單東凱,張艷春*

(1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心輸血醫(yī)學(xué)科,北京 100010;2山東省濱州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,山東 濱州 256600;3山東省濱州市疾病控制預(yù)防中心慢性病防治科,山東 濱州 256600;4中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科,北京 100853)

根據(jù)2022年發(fā)布的《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021概要》[1],推算我國(guó)心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)3.3億。其中,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病)是最為重要的一類(lèi)心血管疾病。此外,《中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2020》顯示[2],自2012年以來(lái)冠心病的死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。人口老齡化的加劇及代謝相關(guān)疾病的發(fā)病率增加均為冠心病防控壓力增加的重要因素,而急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)又是冠心病中最為嚴(yán)重并亟需解決的一種類(lèi)型。血脂異常是ACS發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多年來(lái),血脂異常防治中降脂靶點(diǎn)的目標(biāo)值均為低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。但盡管LDL-C已達(dá)到降脂靶點(diǎn)的目標(biāo)值,主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACEs)的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在,被稱(chēng)為殘余風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。近年來(lái),殘余膽固醇(remnant cholesterol, RC)的概念被提出,多項(xiàng)縱向研究證實(shí)了RC預(yù)測(cè)MACEs的作用與LDL-C無(wú)關(guān)。此外,有研究從孟德?tīng)栯S機(jī)化的角度證實(shí)了RC與冠心病之間的因果關(guān)系[5]。因此,RC區(qū)別于傳統(tǒng)的ACS危險(xiǎn)因素,是一種新型的生物標(biāo)志物。老年人,特別是對(duì)于高齡老人(≥80歲),有研究證實(shí)LDL-C并非越低越好[6],但針對(duì)該部分人群,LDL-C的最佳干預(yù)切點(diǎn)尚需要進(jìn)一步研究。RC作為一種新型的脂質(zhì)代謝的生物標(biāo)志物,雖然有研究表明RC與ACS的預(yù)后相關(guān),但目前針對(duì)老年人的研究較少。因此,本研究旨在通過(guò)對(duì)RC與老年ACS患者冠狀動(dòng)脈血管病變嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行關(guān)聯(lián)性研究,探索RC是否可成為老年ACS患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入組2020年3月至2021年3月于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科住院的老年ACS患者759例。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)符合ACS診治指南的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(3)均行冠狀動(dòng)脈造影檢查;(4)臨床基線(xiàn)資料及血脂譜檢驗(yàn)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<60歲;(2)未行血脂譜檢查;(3)頑固性心力衰竭、惡性心律失常、心肌病等心血管疾病;(4)合并嚴(yán)重的感染、高熱、較大的創(chuàng)傷、嚴(yán)重的肝腎功能不全、惡性腫瘤晚期、免疫功能缺陷或異常的患者;(5)不同意進(jìn)行評(píng)估及隨訪。所有入組患者均簽署知情同意書(shū),本隊(duì)列研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

1.2.1 基線(xiàn)資料收集 (1)一般資料:年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓、合并癥及合并用藥等信息;(2)血脂譜資料:收集患者入院后24h內(nèi)空腹?fàn)顟B(tài)下的總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、LDL-C,并計(jì)算RC(RC=TC-HDL-C-LDL-C);(3)入院后24h內(nèi)其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)包括白細(xì)胞數(shù)量、紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白,生化檢測(cè)指標(biāo)包括肝腎功能指標(biāo)、空腹血糖等指標(biāo)。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度判斷 由至少2名心血管內(nèi)科專(zhuān)業(yè)介入醫(yī)師共同對(duì)入組患者的冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果進(jìn)行判讀,通過(guò)基線(xiàn)Syntax評(píng)分(basic Syntax score, bSS)系統(tǒng)對(duì)病變嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估;并對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者未干預(yù)及干預(yù)不成功的有意義病變進(jìn)行評(píng)分,定義為殘余Syntax評(píng)分(residual Syntax score, rSS)。本研究采用前期針對(duì)rSS研究的分組方式進(jìn)一步分析[8],即rSS<8分組及rSS≥8分組。

1.2.3 患者隨訪 出院后通過(guò)電話(huà)隨訪、門(mén)診回訪、查閱電子病歷等形式對(duì)所有入組患者進(jìn)行1年預(yù)后隨訪。終點(diǎn)事件定義:新發(fā)心肌梗死、新發(fā)腦卒中或需要住院的新發(fā)心力衰竭或不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、心源性死亡等情況。失訪定義為出院后無(wú)法與患者或其家屬取得聯(lián)系,或患者(患者家屬)拒不配合。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

本研究連續(xù)入組老年ACS患者759例,對(duì)所有入組患者隨訪1年,研究終點(diǎn)時(shí)共有19例(2.50%)患者失訪,最終740例有效數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì),其中ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction, STEMI)147例(19.86%),非ST段抬高型心肌梗死(non ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)77例(10.41%),不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris, UAP)516例(69.73%)。根據(jù)1年隨訪期內(nèi)是否發(fā)生MACEs,將患者分為MACEs組(n=84)與非MACEs組(n=656)。

結(jié)果顯示,MACEs組的肌酸酐、葡萄糖、TC、LDL-C、RC的水平均高于非MACEs組(均P<0.05);在影像學(xué)方面,MACEs組bSS及rSS均高于對(duì)照組;在診斷方面,MACEs組的STEMI與NSTEMI患者比例更高,而對(duì)照組UAP比例更高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。2組患者在性別、年齡分布、合并癥及藥物治療等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 2組患者基線(xiàn)資料比較

2.2 logistic回歸分析老年ACS患者發(fā)生MACEs的危險(xiǎn)因素

將老年ACS患者是否發(fā)生MACEs作為因變量(賦值:無(wú)=0,有=1),將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo),即Cr、Glu、TC、LDL-C、RC作為自變量,進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示,LDL-C與RC為老年ACS患者發(fā)生MACEs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=0.998、0.135,均P<0.05;表2)。

表2 logistic回歸分析老年ACS患者發(fā)生MACEs的危險(xiǎn)因素

2.3 ROC曲線(xiàn)評(píng)價(jià)RC對(duì)老年ACS患者M(jìn)ACEs的預(yù)測(cè)作用

將老年ACS患者是否發(fā)生MACEs情況作為狀態(tài)變量,將LDL-C及RC作為檢驗(yàn)變量。此外,為了評(píng)估兩種指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用是否可進(jìn)一步提升預(yù)后評(píng)估的效能,本研究基于LDL-C與RC建立了聯(lián)合預(yù)測(cè)模型[9]:Logit(P)=4.342-0.020×LDL-C-2.000×RC。對(duì)上述三者采用MedCalc軟件進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析,結(jié)果顯示,LDL-C、RC及二者聯(lián)合預(yù)測(cè)老年ACS患者預(yù)后的ROC曲線(xiàn)下面積(area under the curve,AUC)分別為0.754(95%CI0.719～0.786,約登指數(shù)=0.404)、0.774(95%CI0.740～0.805,約登指數(shù)=0.443)及0.868(95%CI0.840～0.893,約登指數(shù)=0.625;圖1)。

圖1 不同參數(shù)對(duì)老年ACS患者M(jìn)ACEs預(yù)測(cè)的ROC曲線(xiàn)

2.4 RC與rSS的相關(guān)性分析

冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示,MACEs組與非MACEs組的單支病變與雙支病變的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但MACEs組的三支病變及左主干病變比例更高,并且基線(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)顯示,MACEs組的bSS及rSS均高于非MACEs組。此外,前期研究顯示,相較于bSS,rSS能夠作為預(yù)后評(píng)估更為可靠的指標(biāo)。結(jié)果顯示,rSS≥8分組的RC水平高于rSS<8分組,提示rSS與RC可能存在關(guān)聯(lián)。因此,本研究進(jìn)一步對(duì)rSS與RC進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,Spearman相關(guān)檢驗(yàn)提示隨著RC的升高,rSS呈升高趨勢(shì),提示RC與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度相關(guān)(P<0.001;圖2)。

圖2 RC與rSS的關(guān)聯(lián)性分析

3 討 論

本研究是以老年ACS患者為研究對(duì)象的單中心回顧性隊(duì)列觀察研究。結(jié)果顯示,RC水平是發(fā)生MACEs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且RC與LDL-C聯(lián)合應(yīng)用能更好預(yù)測(cè)患者的MACEs。此外,本研究顯示RC水平與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度正相關(guān)。

近年來(lái),雖然冠心病的診療技術(shù)及防控措施取得了進(jìn)步,但隨著老齡化進(jìn)程的加快及社會(huì)心理等因素的影響,冠心病的發(fā)病率及死亡率仍呈現(xiàn)出上升態(tài)勢(shì)。冠心病在全球的患病率約為4.6%～9.2%,僅2019年在全球范圍內(nèi)有914萬(wàn)人因冠心病死亡[10]。在冠心病眾多危險(xiǎn)因素中,血脂異常是最為重要的因素之一。雖然LDL-C是目前治療冠心病的主要干預(yù)目標(biāo)之一,但前期研究發(fā)現(xiàn),即使將LDL-C降低到適當(dāng)水平并控制其他風(fēng)險(xiǎn)因素,患者的預(yù)后也可能存在顯著差異[11]。因此,尋找更為可靠的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。

首先,本研究發(fā)現(xiàn)RC水平能夠預(yù)測(cè)MACEs的發(fā)生,并且在預(yù)測(cè)效能方面與LDL-C相當(dāng)。近年來(lái),研究表明RC是一種在動(dòng)脈粥樣硬化和血脂異常中的新型生物標(biāo)志物,也成為了冠心病防治領(lǐng)域的近期研究熱點(diǎn)[3,12]。RC是指除了LDL-C和HDL-C外的其他膽固醇含量,與LDL-C相比,RC具有更大的體積和含量,可攜帶更多的膽固醇,并且在沒(méi)有氧化修飾的情況下可直接被巨噬細(xì)胞上的清除受體吸收,因此RC具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化能力[13,14]。最新的一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究表明,RC水平升高增加了外周血管病、急性心肌梗死及缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15]。但是,目前尚缺乏RC在不同人群或冠心病的不同分類(lèi)中的預(yù)后評(píng)估。老年ACS患者存在合并癥多、預(yù)后較差等特點(diǎn),是冠心病防治工作中的難點(diǎn),因此本研究以老年ACS患者為研究對(duì)象展開(kāi)上述研究。

血脂管理是冠心病治療中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一,但無(wú)論是歐美的血脂相關(guān)指南還是2023年中國(guó)更新的血脂相關(guān)指南[16,17],均以LDL-C為作為危險(xiǎn)分層及降脂靶點(diǎn)目標(biāo)值,即便在危險(xiǎn)分層中提及非HDL-C,但其與RC仍有所不同。既往他汀類(lèi)藥物臨床試驗(yàn)表明,僅以LDL-C為目標(biāo)值存在殘余風(fēng)險(xiǎn)[18]。最近,殘余風(fēng)險(xiǎn)的概念也擴(kuò)展到了尚未完全闡明的因素相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)[18],其中RC為重要的因素。本研究表明RC與LDL-C在預(yù)測(cè)MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但二者聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測(cè)效能高于二者單獨(dú)預(yù)測(cè)作用,因此,RC可作為目前風(fēng)險(xiǎn)防控的重要補(bǔ)充內(nèi)容,尤其是在LDL-C已達(dá)標(biāo)但仍有不良事件發(fā)生的患者中,積極控制RC水平具有重要的意義。此外,本研究還發(fā)現(xiàn),隨著RC水平的升高,冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度加重,二者呈正相關(guān),因此,RC也是對(duì)ACS患者病情評(píng)估的重要內(nèi)容。

本研究存在一定的局限性:(1)目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一的RC檢測(cè)方法,主要包括估算法、免疫分離法或者均質(zhì)分析法,但不同方法所呈現(xiàn)的RC濃度顯著不同,這也是臨床應(yīng)用的難點(diǎn);(2)影響老年ACS患者預(yù)后的因素多且復(fù)雜,本研究未進(jìn)行亞組分析,未來(lái)可根據(jù)不同合并癥等因素進(jìn)行亞組分析,在嚴(yán)謹(jǐn)性和準(zhǔn)確性方面都會(huì)有所提高;(3)本研究對(duì)患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的評(píng)估以bSS及rSS為依據(jù),缺乏更為可靠的影像學(xué)數(shù)據(jù)作為支撐,未來(lái)可結(jié)合先進(jìn)的腔內(nèi)影像技術(shù),對(duì)病變的評(píng)估會(huì)更為準(zhǔn)確。