張雯雯,王 麗,郭雅雯,王 凌

1.陜西中醫(yī)藥大學,陜西712046;2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院

血管性癡呆(vascular dementia,VaD)是由缺血、缺氧性或出血性腦損傷引起的以智力記憶逐漸消退、認知功能障礙為主的一類中樞退行性疾病,主要表現(xiàn)為記憶缺失及紊亂、反應(yīng)遲鈍、性格行為改變以及人格障礙等[1]。流行病學調(diào)查顯示,我國血管性癡呆發(fā)病率較高,患病率僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)。在60歲以上人群中,血管性癡呆患病率為1.26%～2.40%,占所有癡呆病因的12%～20%。

目前,臨床治療主要依靠膽堿酯酶抑制劑、腦血管藥物、抗抑郁藥物[2-4]等,雖然藥物治療能改善認知障礙水平和提高病人生活質(zhì)量,但多存在弊端,有潛在的危險性和不良反應(yīng)。針刺治療以其經(jīng)濟廉價、省時、省力、療效可靠等優(yōu)勢,逐漸被用于防治本病。針對針藥結(jié)合治療血管性癡呆的臨床療效較多。本研究采用Meta分析對針藥結(jié)合治療血管性癡呆的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價,以期為臨床治療提供及時可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1)研究類型:公開發(fā)表的有關(guān)針藥結(jié)合治療血管性癡呆的臨床隨機對照試驗。2)研究對象:均符合血管性癡呆的中西醫(yī)診斷標準,中醫(yī)診斷標準參照中華醫(yī)學會2002年制定的《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準》[5];西醫(yī)診斷標準參照第4版《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》(DSM-Ⅳ)[6]以及美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學研究國際協(xié)會(NINDS/AIREN)血管性癡呆的診斷標準[4];且病人的性別、年齡、種族、教育程度、地域、病情程度等均不受限制。3)干預(yù)措施:試驗組采用針刺與藥物(中藥類與西藥類)結(jié)合治療,對照組采用單獨藥物治療。4)結(jié)局指標:治療有效率、簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)評分、日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)評分[7]、中醫(yī)證候積分。

1.1.2 排除標準

1)非隨機對照試驗;2)綜述、會議文獻、系統(tǒng)評價、動物實驗、重復發(fā)表的研究;3)文獻數(shù)據(jù)不全,且無法獲得準確數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)。中文關(guān)鍵詞為血管性癡呆、針藥聯(lián)合、針藥結(jié)合、針藥、隨機對照試驗、隨機、隨機分組;英文關(guān)鍵詞為vascular dementia,needle-drug combination,needle-drug,randomized controlled trial,randomized,randomized group。檢索時限從各數(shù)據(jù)庫建庫至2022年3月。中國知網(wǎng)檢索式為:血管性癡呆AND針藥聯(lián)合OR針藥AND隨機OR隨機對照試驗OR隨機分組。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立完成,根據(jù)納入標準和排除標準閱讀題目及摘要,排除不符合要求的文獻后閱讀全文,篩選出符合標準的文獻,并且進行交叉核對。最后提取納入研究的相關(guān)基本信息,包括作者、樣本量、干預(yù)措施、療程以及結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane Handbook[8]推薦的評估工具對納入文獻進行質(zhì)量評價,評價內(nèi)容包括:1)隨機分配方法;2)分配隱藏;3)對參加研究的病人、研究人員采用盲法;4)結(jié)局評估者采用盲法;5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;6)選擇性報告結(jié)局;7)其他偏倚來源。對以上7個方面做出“高風險”“低風險”“不清楚”的判斷。如完全符合上述指標,則提示發(fā)生各種偏倚的可能性較小,質(zhì)量等級為A級,若部分符合,則質(zhì)量等級為B級,如完全不符合則質(zhì)量等級為C級。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行分析。采用Q檢驗分析各研究間的異質(zhì)性。采用I2定量評估異質(zhì)性的大小。當P>0.1且I2<50%時認為各研究間異質(zhì)性較小并選用固定效應(yīng)模型,當P≤0.1且I2≥50%時,表明各研究間異質(zhì)性較大,則采用隨機效應(yīng)模型合并分析。如發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大,通過敏感性分析來檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性,并通過亞組分析尋找可能的異質(zhì)性來源。定性資料采用相對危險度(RR)表示,定量資料分析采用加權(quán)均方差(MD)表示,各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%置信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出相關(guān)文獻222篇,最終納入13篇[9-21]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

共納入13篇[9-21]文獻,涉及1 064例病人,其中試驗組545例,對照組519例;均未報道不良反應(yīng)發(fā)生情況。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

13篇隨機對照試驗中,7篇[9-10,12,16,18-19,21]文獻采用了隨機數(shù)字表法,1篇[11]文獻采用按就診順序隨機分組,其他5篇[13-15,17,20]未提及具體隨機分組方法。13篇[9-21]文獻描述了基線資料可比性,但未提及分配隱藏及盲法原則,13篇[9-21]文獻結(jié)果數(shù)據(jù)完整,但選擇性報告結(jié)局、其他偏倚來源這2個方面均未提及。本研究納入的文獻質(zhì)量均為B級。見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療有效率

根據(jù)臨床研究結(jié)果,將痊愈、顯效、有效、改善、好轉(zhuǎn),均合并為有效,將無效、惡化均合并為無效,作為二分類變量進行合并分析。13篇[9-21]文獻報道了治療有效率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,各研究具有同質(zhì)性(P=1.00,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組治療有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.28,95%CI(1.20,1.37),P<0.000 01],見圖2。

圖2 兩組治療有效率比較的森林圖

2.4.2 MMSE評分

11篇[9-12,15-21]文獻報道了MMSE評分。異質(zhì)性檢驗顯示,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=82%),故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組MMSE評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.35,95%CI(2.18,4.51),P<0.000 01]。見圖3。

圖3 兩組MMSE評分比較的森林圖

2.4.3 ADL評分

根據(jù)不同的ADL[22]評分標準進行分析,8篇文獻[10-12,16-19,21]中2篇[17,21]文獻未明確指出ADL的評分標準,予以剔除。3篇[11,16,19]文獻的ADL評分標準為得分越高效果越好,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性可接受(P=0.37,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組ADL評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=7.99,95%CI(6.14,9.83),P<0.000 01];另外3篇[10,12,18]文獻的評分標準為得分越低越好,異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1,I2=91%),故采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組ADL評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-8.80,95%CI(-12.40,-5.19),P<0.000 01]。綜上所述,試驗組在改善日常生活能力方面優(yōu)于對照組。

2.4.4 中醫(yī)證候評分

2篇[14,18]文獻報道了中醫(yī)證候評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,研究間異質(zhì)性較大(I2=60%,P=0.11),故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組中醫(yī)證候評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.54,95%CI(-4.46,-2.63),P<0.000 01]。

2.5 敏感性分析

對結(jié)局指標為MMSE評分的11篇[9-12,15-21]文獻進行敏感性分析,采用逐一剔除文獻法。發(fā)現(xiàn)同時剔除張瑞等[10]和王飛[18]的研究后,異質(zhì)性變化較大,提示其可能是異質(zhì)性的來源。剔除后9篇[9,11-12,15-17,19-21]文獻間異質(zhì)性可接受(P=0.49,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組MMSE評分高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.51,95%CI(1.99,3.03),P<0.000 01]。見圖4。

圖4 敏感性分析后兩組MMSE評分比較的森林圖

2.6 發(fā)表偏倚

分別針對治療有效率、MMSE評分繪制漏斗圖,2個漏斗圖均顯示對稱性不佳,故認為納入研究可能有一定的發(fā)表偏倚,見圖5、圖6。

圖5 治療有效率漏斗圖

圖6 MMSE評分漏斗圖

3 討論

3.1 針藥結(jié)合治療血管性癡呆有效率、中醫(yī)證候評分、MMSE評分、ADL評分的變化

本研究結(jié)果顯示,與對照組相比,試驗組在改善血管性癡呆的有效率[RR=1.28,95%CI(1.20,1.37),P<0.000 01]、中醫(yī)證候評分[MD=-3.54,95%CI(-4.46,-2.63),P<0.000 01]方面更優(yōu),在ADL評分方面,試驗組提高日常生活能力優(yōu)于對照組。中醫(yī)學將血管性癡呆歸屬于“呆病”“癡呆”“失智”“不慧”“文癡”“善忘”等范疇[23-24]。其病位在腦,與心、肝、脾、腎功能失調(diào)密切相關(guān)。其基本病機為“髓減腦消”,病機特征以氣血、腎精虧虛為本,以痰濁、淤血之實邪為標,臨床多見虛實夾雜之證[25-27]。治療方面,中西醫(yī)藥物的治療效果不盡人意,隨著中醫(yī)針刺技術(shù)的發(fā)展和成熟,且針刺有療效較好、經(jīng)濟廉價、無副作用等優(yōu)點,越來越多臨床工作者通過針刺聯(lián)合藥物的方法來防治血管性癡呆,以期達到較滿意的臨床效果。有研究表明,針刺具有補腎益精、醒腦開竅、活血化瘀之效,其治療血管性癡呆可能與保護腦神經(jīng)細胞、增加腦血流量以及清除自由基減輕過氧化損害,從而延緩衰老有關(guān)[28]。針藥聯(lián)合治療不僅能發(fā)揮針刺改善相關(guān)癥狀的功效,還能緩解藥物帶來的一些不良反應(yīng),提高了臨床治療效果。綜合表明,針藥聯(lián)合治療血管性癡呆不僅有利于改善病人的認知水平,還能提高日常生活能力,從而改善生活質(zhì)量。分別對治療有效率、MMSE評分繪制漏斗圖,兩組漏斗圖顯示對稱性不佳,提示本研究納入研究有一定發(fā)表偏倚。

3.2 本研究的局限性

本研究納入的各項研究質(zhì)量不高,存在以下局限性:13篇文獻均未明確提及分配隱藏、盲法(實施者、受試者、結(jié)局評估者)、選擇性報告結(jié)局以及其他偏倚來源,只報道了隨機分配方法、結(jié)果數(shù)據(jù)報告的完整性,故本研究納入文獻的質(zhì)量均為B級。另外,值得注意的是,針刺操作作為有創(chuàng)操作的一種,且醫(yī)師經(jīng)驗及操作技術(shù)水平不等,臨床具體實施仍無法做到統(tǒng)一規(guī)范?；谝陨暇窒扌蕴崾窘窈箝_展針藥聯(lián)合治療血管性癡呆相關(guān)臨床研究時,應(yīng)在臨床試驗設(shè)計階段更加關(guān)注和優(yōu)化隨機化原則、盲法的實施、分配隱藏、規(guī)范針刺操作流程、加大樣本量等,以期減少混雜因素影響,提高研究質(zhì)量,更真實地反映臨床干預(yù)效果。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果表明,試驗組在改善血管性癡呆病人臨床有效率、認知功能、中醫(yī)證候、日常生活能力方面優(yōu)于單獨藥物治療。本研究可為中西醫(yī)結(jié)合治療血管性癡呆提供依據(jù),同時豐富藥物聯(lián)合非藥物防治血管性癡呆的臨床方案。另外,在今后的臨床設(shè)計中,應(yīng)盡量統(tǒng)一、規(guī)范化實施相關(guān)操作,進而提高臨床觀察質(zhì)量。此外,大樣本、多中心的臨床試驗同樣是必不可少的。