朱秋迪, 李 磊, 張 奔, 劉心韻,2*

(1.貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 貴州省功能材料化學(xué)重點實驗室,貴州 貴陽 550001; 2.貴州醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,貴州 貴陽 550025)

喹喔啉是一種具有芳香性的苯并吡嗪類雜環(huán)化合物,又被稱為1,4-二氮萘(圖1)。喹喔啉及其衍生物是一類有價值的含氮雜環(huán)化合物,也是生物活性天然產(chǎn)物和許多藥物的核心結(jié)構(gòu)骨架,在農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域,例如植物激素都有顯著的應(yīng)用[1-4]。該類化合物在抗病毒以及抗菌[5]方面有著顯著的效果,同時也是抗精神病藥物[6-7]、抗腫瘤藥物[8]的重要合成中間體。喹喔啉衍生物還可以應(yīng)用在電致發(fā)光材料[9]、有機半導(dǎo)體材料[10]和染料化工[11-12]等領(lǐng)域。由于喹喔啉衍生物的廣泛用途,其合成方法獲得廣泛研究。喹喔啉最常見的方法是以鄰苯二胺和1,2-二羰基化合物為原料在乙醇或醋酸回流中制備[13],所用催化劑可以為非均相碳材料、金屬前體、蒙脫土K-10和草酸等[14-18],而微波法和固相催化法可以用于該反應(yīng)[19]。然而,這些催化體系中還存在收率不高、使用的金屬前體昂貴、環(huán)境問題以及反應(yīng)條件苛刻的缺陷,因此需要進一步改進。

圖1 喹喔啉的結(jié)構(gòu)

非均相催化劑是發(fā)展可持續(xù)有機合成方法的重要策略,而載體的選擇對催化體系非常重要。殼聚糖是一種含量極為豐富的海洋天然資源衍生物,有多層級微孔結(jié)構(gòu)和優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性,是優(yōu)良的可降解載體材料。分子碘是一種廉價易得且溫和的有機催化劑[20],其性質(zhì)易于升華且有一定的毒性,容易在反應(yīng)過程中損耗,較難回收。據(jù)文獻報道,將碘分子負載于高分子聚合物材料上的新型環(huán)保催化劑可以改進以上缺陷[21-22]。因此,以殼聚糖為原料,合成了CS/I2催化劑,并將其應(yīng)用于喹喔啉及其衍生物的合成中,豐富了可持續(xù)生物質(zhì)材料的應(yīng)用,有助于催化體系的綠色可持續(xù)發(fā)展[23-24]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance III 400 MHz型核磁共振儀;IS5型傅里葉變換紅外光譜儀;AR1140型電子分析天平;ZF-I型三用紫外分析儀;101型電熱鼓風(fēng)干燥箱;RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;SHB-B95型循環(huán)水式多用真空泵;X-6型顯微熔點測量儀(溫度未校正)。

對硝基苯甲醛、對氯苯甲醛、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、呋喃甲醛、殼聚糖、鄰苯二胺、乙醇、四氫呋喃(THF)、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、二甲基亞砜(DMSO)、石油醚(60～90 ℃)、碘、自制二苯基乙二酮類化合物[25]。所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1.2 殼聚糖負載碘(CS/I2)的制備

CS/I2按照文獻[26,30]的方法制備:將0.2 g殼聚糖和0.2 g單質(zhì)碘一起加入到10.0 mL乙醇中,在60 ℃下攪拌反應(yīng)24 h。冷卻過濾后用乙醇洗滌,少量多次洗至溶液基本無色后,將固體放至80 ℃干燥箱中干燥至恒重,得到紫黑色的CS/I2粉體,置干燥器中保存?zhèn)溆谩?/p>

催化劑負載量按照下式計算:

1.3 喹喔啉的合成

以二苯基乙二酮和鄰苯二胺原料反應(yīng)為模板,在放有攪拌子的反應(yīng)瓶中加入二苯基乙二酮(1a)0.3 mmol(0.06 g)和鄰苯二胺(2a) 0.3 mmol(0.03 g)。以CS/I2作催化劑(CS/I2∶二苯基乙二酮=1 ∶ 20,m∶m),并加入2.0 mL二氯甲烷,于20 ℃下反應(yīng)5 min。反應(yīng)結(jié)束后,離心,上清液過濾,旋干得到粗產(chǎn)品,經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶ 50,V∶V)純化后得到白色針狀結(jié)晶化合物,收率為99.7%,熔點為125～126 ℃。合成路線如圖2所示。

圖2 喹喔啉衍生物的合成路線

1.4 催化劑的表征

對殼聚糖負載碘CS/I2以及未負載的殼聚糖CS進行對照表征分析,其掃描電子顯微鏡(SEM)、 X-射線能量色散譜(EDS)、紅外光譜(FT-IR)、 X-射線衍射(XRD)結(jié)果如圖3～4所示。

圖3 CS(a, b)和CS/I2(c, d, e)的SEM照片,CS/I2的EDS譜圖(f)

CS和CS/I2的SEM表征結(jié)果如圖3所示。由圖3a～3b可知,純殼聚糖形貌呈不規(guī)則片狀,表面相對光滑,有明顯的層級孔洞結(jié)構(gòu)。由圖3c～3e可知,CS/I2的表面較粗糙,可能是由于碘單質(zhì)的負載引起的,其表面呈現(xiàn)的層級孔洞結(jié)構(gòu)如圖3e所示。CS/I2的層級孔洞結(jié)構(gòu)可以使碘單質(zhì)的活性位點更易接近,也促進了催化反應(yīng)過程中溶劑和底物的擴散,有利于電子轉(zhuǎn)移,從而提高反應(yīng)速率。此外,CS/I2的EDS譜圖表明CS/I2負載型催化劑主要含I和O等元素,進一步證明碘單質(zhì)被成功負載(圖3f)。

CS和CS/I2的紅外光譜分析結(jié)果如圖4a所示。從圖4a可以看出,殼聚糖負載前后均顯示出純殼聚糖的特征峰,3435 cm-1處的寬峰為—OH的伸縮振動吸收峰,1082 cm-1和1388 cm-1處的吸收帶分別對應(yīng)于C—O—C和C—N基團的伸縮振動[27-28],2918 cm-1處的吸收帶屬于C—H的伸縮振動吸收[29]。殼聚糖負載單質(zhì)碘后在1536 cm-1處出現(xiàn)一個弱峰,紅外光譜有明顯變化,這可能是殼聚糖分子鏈中的活性基團氨基與碘單質(zhì)發(fā)生相互作用后產(chǎn)生的對稱伸縮振動峰。

CS和CS/I2的X-射線衍射分析結(jié)果如圖4b所示。負載前后催化劑的XRD譜圖顯示,2θ=20°處有一個寬峰,分別對應(yīng)于無定型聚合物的衍射特征峰[23]。然而,負載單質(zhì)碘的殼聚糖衍射峰明顯強于純殼聚糖,說明負載單質(zhì)碘的殼聚糖的結(jié)晶度較好,這可能是其中的殼聚糖發(fā)生了異核結(jié)晶現(xiàn)象,碘和殼聚糖發(fā)生相互作用,此外,也說明碘單質(zhì)被成功負載在殼聚糖表面。

以二苯基乙二酮、鄰苯二胺為原料合成喹喔啉,考察催化劑用量、溶劑、原料物質(zhì)的量比、反應(yīng)時間以及溫度對產(chǎn)率的影響,從而篩選出最優(yōu)條件,并重復(fù)實驗驗證該條件,在最優(yōu)條件下考察該反應(yīng)的底物適應(yīng)性。

2.1 溶劑對產(chǎn)率的影響

表1考察了溶劑對喹喔啉產(chǎn)率的影響。由表1可以看出,以二氯甲烷為溶劑時,產(chǎn)率達到最大值99.7%(Table 1, Entry 1)。在弱極性溶劑石油醚中的產(chǎn)率為17.6%(Table 2, Entry 2),而在極性稍強于二氯甲烷的四氫呋喃和乙酸乙酯中的產(chǎn)率分別為56.4%和5.4%(Table 1, Entries 3～4)。此外,在強極性溶劑乙腈和甲醇中的產(chǎn)率分別為97.5%(Table 1, Entry 5)和96.2%(Table 1, Entry 10)。而當(dāng)以相似極性的乙醇作為溶劑時,產(chǎn)率僅有38.4%(Table 1, Entry 8)。在DMF和DMSO溶劑中的產(chǎn)率分別為5.0%和19.2%(Table 1, Entries 6～7),產(chǎn)率偏低。因此,溶劑對該反應(yīng)存在很大的影響,較強或較弱的極性溶劑都不利于該反應(yīng)的進行。而水中由于原料溶解度的原因,產(chǎn)率僅有6.5%(Table 1,Entry 9)。因此,結(jié)合溶劑篩選得出二氯甲烷為合成喹喔啉的最佳溶劑。

表1 溶劑對收率的影響a

2.2 反應(yīng)時間、溫度以及原料物質(zhì)的量之比對產(chǎn)率的影響

在反應(yīng)溫度為30 ℃的條件下,設(shè)置原料物質(zhì)的量之比為1∶1, 2 mL二氯甲烷作溶劑,CS/I2作催化劑,其用量為二苯基乙二酮質(zhì)量的5%,考察反應(yīng)時間對喹喔啉產(chǎn)率的影響。由表2可以看出,隨著反應(yīng)時間的增加產(chǎn)率逐漸減少。當(dāng)反應(yīng)5 min時,產(chǎn)率最高可達97.4%,因此優(yōu)選出最佳反應(yīng)時間為5 min。為了考察反應(yīng)溫度對喹喔啉產(chǎn)率的影響,在改變反應(yīng)溫度的情況下,按照上述條件進行實驗。從表2可以看出,當(dāng)反應(yīng)溫度達到20 ℃時產(chǎn)率最高,而超過20 ℃后,反應(yīng)產(chǎn)率逐漸下降,說明反應(yīng)溫度的升高對喹喔啉的生成不利,而溫度升高會加劇副反應(yīng)的進行,導(dǎo)致產(chǎn)率下降,因此選擇20 ℃為最佳反應(yīng)溫度,同時也進一步驗證了合成喹喔啉的反應(yīng)不能在較高溫度下進行。隨后在反應(yīng)溫度為20 ℃,反應(yīng)時間為5 min的條件下,通過改變二苯基乙二酮和鄰苯二胺的物質(zhì)的量之比,進一步考察了原料物質(zhì)的量比對喹喔啉產(chǎn)率的影響。表2中當(dāng)二苯基乙二酮與鄰苯二胺物質(zhì)的量的比為1∶1時,產(chǎn)率最高達到99.7%,而當(dāng)二苯基乙二酮和鄰苯二胺過量時都不利于反應(yīng)的進行。

表2 反應(yīng)時間、溫度以及原料物質(zhì)的量之比的優(yōu)化a

2.3 催化劑用量對產(chǎn)率的影響

在反應(yīng)溫度為20 ℃,反應(yīng)時間為5 min,二氯甲烷2 mL,二苯基乙二酮與鄰苯二胺的物質(zhì)的量比為1∶1的條件下,改變催化劑的加入量,其實驗結(jié)果如表3所示。由表3可知,隨著催化劑加入量的增加,當(dāng)CS/I2的加入量超過二苯基乙二酮質(zhì)量的5%時產(chǎn)率呈現(xiàn)下降趨勢,說明催化劑的最佳用量為二苯基乙二酮質(zhì)量的5%。

表3 CS/I2催化劑用量優(yōu)化a

2.4 催化劑重復(fù)使用性對產(chǎn)率的影響

為了考察催化劑的重復(fù)使用效果,在上述探索得出的最佳實驗條件下進行反應(yīng)。待第1次反應(yīng)結(jié)束后,離心過濾催化劑,洗滌、干燥后重復(fù)使用5次,實驗結(jié)果如圖5所示。催化劑經(jīng)重復(fù)使用5次后,收率變化不大,表現(xiàn)出良好的催化活性和重復(fù)使用性。

Cycle

2.5 克級反應(yīng)

擴大二苯基乙二酮用量為3.0 mmol(0.63 g),鄰苯二胺用量也擴大相應(yīng)比例,用量為3.0 mmol(0.32 g),催化劑用量為二苯基乙二酮質(zhì)量的50%(0.03 g),乙醇用量為20 mL,經(jīng)反應(yīng)后,得到喹喔啉的產(chǎn)率達到97.3%,表明CS/I2在喹喔啉衍生物的合成中是一種優(yōu)良的催化劑。

2.6 底物適應(yīng)性探究

在最優(yōu)條件下,選取不同取代基底物進行反應(yīng),合成路線如圖6,考察最優(yōu)條件下催化劑對底物的適應(yīng)性(表4)。當(dāng)沒有取代基時,二苯基乙二酮與鄰苯二胺反應(yīng)產(chǎn)率可以達到99.7%(3a);當(dāng)鄰苯二胺上有甲基取代時,產(chǎn)率為99.6%(3b),但兩者產(chǎn)率相差不大。當(dāng)2,3-二(4-氯苯基)乙二酮、2,3-二(4-溴苯基)乙二酮和2,3-二(2-呋喃基)乙二酮分別和鄰苯二胺參與反應(yīng)時產(chǎn)率為98.4%(3c), 96.7%(3f)和85.9%(3h),產(chǎn)率依次降低。當(dāng)鄰苯二胺上取代基為供電子基(—CH3)時,產(chǎn)率均高于沒有取代基和吸電子基(—NO2)取代時的產(chǎn)率。因此,芳香胺的苯環(huán)上無論是連有供電子基還是吸電子基,反應(yīng)均可順利進行。但由于硝基的強吸電子基使苯環(huán)的電子云密度降低,導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率相對偏低[30-31]。

表4 底物的適應(yīng)性考察a

圖6 目標(biāo)化合物3a～3j的合成路線

使用廉價易得的生物質(zhì)資源殼聚糖負載碘單質(zhì)制備了CS/I2催化劑,對實現(xiàn)綠色可持續(xù)化學(xué)具有重要意義。測試表明:碘被成功負載,催化合成喹喔啉類衍生物的最佳反應(yīng)條件為[二苯基乙二酮 ∶鄰苯二胺=1 ∶1(n∶n)]、 CS/I2的用量為苯偶酰質(zhì)量的5%,二氯甲烷作溶劑,反應(yīng)時間5 min,溫度20 ℃,產(chǎn)率最高為99.7%。CS/I2催化喹喔啉類衍生物具有用量少、環(huán)保和可回收的優(yōu)點,顯示較好的應(yīng)用價值。