王加偉?羅瓊?盧來順?洪春燕?唐小玲

【摘要】 目的 探討血管外肺水對未接受腎臟替代治療的慢性腎臟病4～5期患者發(fā)生心血管事件、進入腎臟替代治療及死亡等臨床結(jié)局的影響。方法 選擇未接受腎臟替代治療的慢性腎臟病4～5期237例患者，以肺部超聲B線數(shù)目評估血管外肺水情況（B線< 15為無或輕度肺淤血組，B線 ≥15為中重度肺淤血組），隨訪并比較患者臨床預(yù)后的差異。結(jié)果 納入的237例患者中，存在中重度肺淤血者78例（32.9%）。與無或輕度肺淤血組相比，中重度肺淤血組基線合并心血管疾病的比例更高、射血分?jǐn)?shù)更低。所有患者隨訪14.4（7.4，24.5）個月。在隨訪期內(nèi)，84例（35.4%）患者發(fā)生心血管事件，115例（48.5%）患者進入腎臟替代治療，22例（9.3%）患者死亡。多因素Cox回歸分析顯示，中重度肺淤血組比無或輕度肺淤血組具有更高的心血管事件［HR 2.496（1.598～3.897），P < 0.001］、進入腎臟替代治療［HR 1.739（1.182～2.558），P = 0.005］及死亡［HR 3.156（1.325～7.516），P = 0.009］風(fēng)險。結(jié)論 肺部超聲評估的血管外肺水可預(yù)測未接受腎臟替代治療的慢性腎臟病4～5期患者發(fā)生心血管事件、進入腎臟替代治療及死亡等不良結(jié)局，有助于該類患者的預(yù)后分層。

【關(guān)鍵詞】 慢性腎臟??；容量超負(fù)荷；肺部超聲；心血管事件；腎臟替代治療；死亡

Association of extravascular lung water with clinical outcomes in stages 4 and 5 chronic kidney diseases： a prospective cohort study Wang Jiawei， Luo Qiong， Lu Laishun， Hong Chunyan， Tang Xiaoling. Department of Nephrology， Shantou Central Hospital， Shantou 515041， China

Corresponding author， Tang Xiaoling， E-mail： gdsttxl@163.com

【Abstract】 Objective To evaluate the impact of extravascular lung water volume on cardiovascular events， renal replacement therapy and mortality in pre-dialysis patients with stages 4 and 5 chronic kidney diseases. Methods In this prospective cohort study， 237 patients with stages 4 and 5 chronic kidney diseases who had not received renal replacement therapy were enrolled. All patients were divided into the non- or mild-pulmonary congestion group （defined by the number of B-lines<15 in lung ultrasonography） and the moderate or severe pulmonary congestion group （B-lines≥15）. During subsequent follow-up， clinical prognosis was compared between two groups. Results Among 237 patients， 78 （32.9%） were diagnosed with moderate or severe pulmonary congestion. In the moderate or severe pulmonary congestion group， the proportion of patients complicated with cardiovascular diseases was significantly higher （47.4% vs. 27.7%， P < 0.05） and the ejection fraction was significantly lower（（63±9） % vs. （66±6） %， P < 0.05） than those in the non- or mild-pulmonary congestion group. During a median follow-up of 14.4 （range： 7.4， 24.5） months， 84 （35.4%） had cardiovascular events， 115 （48.5%） initiated renal replacement therapy， and 22 （9.3%） died. Multivariate Cox’s regression analysis showed that patients in the moderate or severe pulmonary congestion group had a higher risk of cardiovascular events （adjusted hazard ratio （HR）： 2.496 （1.598-3.897）， P < 0.001）， higher proportion of renal replacement therapy （HR： 1.739 （1.182-2.558）， P=0.005）， and higher mortality （HR： 3.156 （1.325-7.516）， P = 0.009） compared with those in the non- or mild-pulmonary congestion group. Conclusions These findings suggest that extravascular lung water volume assessed by lung ultrasonography can predict adverse outcomes， such as cardiovascular events， initiating renal replacement therapy and death， in non-dialysis-dependent patients with stages 4 and 5 chronic kidney diseases， which is helpful for stratification of clinical prognosis in this population.

【Key words】 Chronic kidney disease； Volume overload； Lung ultrasonography； Cardiovascular event；

Renal replacement therapy； Mortality

容量超負(fù)荷是晚期慢性腎臟?。–KD）患者發(fā)生高血壓、動脈硬化、左心室肥厚、心力衰竭甚至死亡的主要因素之一［1-4］。及早識別并糾正容量超負(fù)荷可能有助于改善患者的臨床結(jié)局。但在當(dāng)前的日常臨床工作中，仍缺少能夠準(zhǔn)確、簡便地進行容量評估的工具［1， 3-4］。多項研究表明，肺部超聲能準(zhǔn)確評估血管外肺水，綜合反映不同容量負(fù)荷和心功能水平所產(chǎn)生的肺循環(huán)狀況，或可更好地指導(dǎo)容量評估及預(yù)測患者預(yù)后［3-4］。該檢查使用常規(guī)超聲檢查儀器即可完成，具有操作簡便、低成本、無輻射、易隨訪等多項優(yōu)點。對于透析人群，肺部超聲診斷的血管外肺水過多（肺淤血）已被證實為患者生活質(zhì)量下降、心血管事件和死亡高發(fā)的獨立預(yù)測因素。但對于透析前的晚期CKD患者，肺部超聲的應(yīng)用價值尚未見報道。因此，本研究將肺部超聲應(yīng)用于評估透析前晚期CKD患者的血管外肺水，探討不同程度的血管外肺水對該人群進入腎臟替代治療、發(fā)生心血管事件及死亡等臨床預(yù)后的影響。

對象與方法

一、 研究對象

設(shè)定α=0.05，β=0.10。參考文獻［3-4］的數(shù)據(jù)設(shè)計病例分配進A組（中重度肺淤血組）和B組（無或輕度肺淤血組）的比例為：0.40/（1-0.40）=

0.67。研究選擇3個終點（全因死亡、心血管事件、開始腎臟替代治療）中發(fā)病率最高的心血管事件作為計算樣本量的依據(jù)，根據(jù)本中心既往的數(shù)據(jù)估算無明顯容量超負(fù)荷患者的透析前

CKD 4～5期患者發(fā)生心血管事件的比例為15%，參考血液透析人群的文獻，設(shè)定OR=3。使用PASS軟件估計研究樣本量約為250例。前瞻性納入2018年7月至2019年12月在本院腎內(nèi)科診斷CKD 4～5

期且未接受腎臟替代治療、病情相對穩(wěn)定、年齡不低于18歲的患者237例。CKD 4～5期定義為間隔3個月以上的最近2次eGFR（采用CKD-EPI公式計算）的均值低于30 mL/（min·1.73 m2）［5］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①擬進入研究時懷疑存在急性腎損傷；②既往接受腎臟替代治療；③肺間質(zhì)纖維化、COPD、肺栓塞、肺切除、胸廓畸形或肥胖；④近1個月內(nèi)發(fā)生急性心腦血管事件；⑤因惡性腫瘤需要或正在接受治療；⑥急性或慢性感染；⑦孕婦；⑧其他預(yù)期生存時間極短、依從性差等估計難以完成隨訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過［批件號：2018-科研（018）號］。所有患者均知曉本研究并簽署知情同意書。

二、方 法

1. 基線資料收集

對于入選患者均在入組時收集其一般資料及臨床資料［如年齡、性別、吸煙、BMI、血壓、殘余尿量、糖尿病史、心血管疾病史、紐約心臟協(xié)會（NYHA）分級等］、實驗室檢查結(jié)果（如血紅蛋白、血生化、CRP、同型半胱氨酸、甲狀旁腺素等）及影像學(xué)檢查結(jié)果［心臟彩色多普勒超聲（彩超）、肺部超聲］。肺部超聲檢查采用2012年肺部超聲國際指南推薦的“28點掃描技術(shù)”。按肺部超聲檢查結(jié)果將患者分為無或輕度肺淤血組（B線數(shù)目< 15）及中重度肺淤血組（B線數(shù)目≥15）。

2. 治療方案

2組患者均在門診接受CKD一體化治療，包括優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、避免使用腎毒性藥物、控制血壓、糾正貧血及甲狀旁腺功能亢進等。主管醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及常規(guī)檢查結(jié)果確定治療方案及容量狀態(tài)，其不能獲知患者肺部超聲的檢查結(jié)果以避免影響治療方案。

3. 隨 訪

隨訪時間截至2020年12月31日，每3個月至少隨訪一次。以門診隨訪為主，輔以電話、短信、微信等方式。終止隨訪的標(biāo)準(zhǔn)：①患者無法遵從研究方案或要求退出研究；②發(fā)生主要終點事件；③失訪，包括失去聯(lián)系、無回應(yīng)或轉(zhuǎn)至其他機構(gòu)治療；④到達隨訪截止日期。記錄與評價終止隨訪的原因。

三、觀察指標(biāo)

包括以下3個終點：①全因死亡；②心血管事件（新發(fā)的AMI或心絞痛、急性腦卒中、外周動脈疾病、充血性心力衰竭相關(guān)的住院、惡性心律失常、心源性猝死）；③開始腎臟替代治療（進入維持性透析或接受腎移植）。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 22.0進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗。先比較2組不同程度肺淤血患者基線指標(biāo)的差異，其后應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸模型分析比較2組患者臨床預(yù)后的差異。單因素分析中P < 0.10的變量納入多因素Cox回歸模型分析中。α=0.05。

結(jié) 果

一、CKD 4～5期患者的納入及隨訪情況

納入的237例CKD 4～5期患者中，無或輕度肺淤血組159例（67.1%），中重度肺淤血組78例（32.9%）。所有患者平均隨訪14.4（7.4，24.5）個月。其中，97例（40.9%）患者診斷糖尿病腎病，81例（34.2%）患者既往有心腦血管疾病。研究期間，有5例（2.1%）患者失訪。中重度肺淤血組有1例（1.3%）患者失訪，而無或輕度肺淤血組有4例（2.5%）患者失訪。

二、2組不同程度肺淤血患者的基線指標(biāo)比較

2組間基線數(shù)據(jù)的比較見表1。與無或輕度肺淤血組相比，中重度肺淤血組患者既往有心血管疾病的比例更高、左心室射血分?jǐn)?shù)更低（P均 < 0.05），但在年齡、性別、原發(fā)病、基線eGFR、血紅蛋白、血白蛋白、降壓藥使用等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。見表1。

三、2組不同程度肺淤血患者的臨床結(jié)局比較

隨訪期間， 22例（9.3%）患者死亡，115例（48.5%）患者進入腎臟替代治療，84例（35.4%）患者發(fā)生心血管事件。死亡患者的死因中，最常見為心腦血管事件（13/22，59.1%），其次為感染（2/22，9.1%），其余患者死因不詳（7/22，31.8%）。心血管事件的最常見類型是因心力衰竭住院（60/84，71.4%）。與無或輕度肺淤血組相比，中重度肺淤血組患者發(fā)生死亡、心血管事件以及進入腎臟替代治療的風(fēng)險升高（P均< 0.05）。見圖1。

四、CKD 4～5期且未接受腎臟替代治療患者臨床結(jié)局的影響因素分析

1. 全因死亡

對于全因死亡終點，單因素Cox回歸分析顯示中重度肺淤血組的風(fēng)險高于無或輕度肺淤血組［HR 3.600（1.541～8.407），P = 0.003］。將單因素分析中P < 0.10的變量納入多因素Cox回歸分析中，結(jié)果顯示肺淤血程度、血白蛋白及矯正血鈣磷乘積是CKD 4～5期患者發(fā)生全因死亡的獨立影響因素（P均< 0.05）。見圖2。

2. 腎臟替代治療

在腎臟替代治療方面，單因素Cox回歸分析顯示中重度肺淤血組的風(fēng)險高于無或輕度肺淤血組［HR 2.000（1.378～2.904），P < 0.001］，而多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示肺淤血程度、24 h尿蛋白定量、基線腎功能、血白蛋白、收縮壓及LDL-C是CKD 4～5期且未接受腎臟替代治療患者新進入腎臟替代治療的獨立影響因素（P均< 0.05）。見圖3。

3. 新發(fā)心血管事件

在新發(fā)心血管事件方面，單因素Cox回歸分析顯示中重度肺淤血組的風(fēng)險明顯高于無或輕度肺淤血組［HR 2.977（1.932～4.589），P < 0.001］，而多因素Cox回歸分析顯示肺淤血程度、糖尿病腎病、年齡、24 h尿蛋白定量、基線腎功能及LDL-C是CKD4～5期患者發(fā)生心血管事件的獨立影響因素（P均< 0.05）。見圖4。

討 論

除高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂等傳統(tǒng)的危險因素之外，非傳統(tǒng)的危險因素如容量超負(fù)荷，也被認(rèn)為是CKD人群發(fā)生心血管事件、死亡等不良臨床結(jié)局的獨立危險因素［1， 4-5］。血管外肺水即肺間質(zhì)的含水量，與肺毛細(xì)血管楔壓密切相關(guān)，后者不僅反映決定肺部液體外滲的驅(qū)動力，也反映左心室充盈壓力，是指導(dǎo)容量管理的血流動力學(xué)參數(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。已有臨床研究證實，與心導(dǎo)管插入術(shù)后采用熱稀釋法測量的肺毛細(xì)血管楔壓相比，肺部超聲可為血管外肺水含量提供可靠估計［3］。因此，應(yīng)用肺部超聲測定CKD患者的血管外肺水，以此評估該人群的容量負(fù)荷，從而預(yù)測其臨床預(yù)后及指導(dǎo)臨床干預(yù)，成為近年研究的熱點之一。然而，既往研究關(guān)注的主要是維持性透析人群［1-4］。Tsai等（2015年）應(yīng)用生物電阻抗分析作為檢查手段的研究率先報道，在透析前的CKD 4～5期患者，約50%已存在容量超負(fù)荷。

本研究顯示，透析前晚期CKD患者肺部超聲診斷的中重度肺淤血發(fā)生率為32.9%，稍低于既往研究報道的腹膜透析人群（47%）與血液透析人群（24%～63%）的發(fā)病率，但由于研究人群、檢查時機、檢查異質(zhì)性等因素的影響，尚不足以下確定性的結(jié)論［3］。盡管如此，本研究仍表明，在晚期CKD人群，即使其尚未進入透析，中重度肺淤血（容量超負(fù)荷）已較為常見。本研究的基線特征分析顯示，與無或輕度肺淤血組相比，中重度肺淤血組患者既往有心血管疾病的比例更高、射血分?jǐn)?shù)更低，提示后一組患者可能更多合并左心功能不全。

單因素分析及進一步的多因素Cox回歸分析均顯示，肺部超聲檢查診斷的中重度肺淤血是晚期CKD患者發(fā)生死亡、心血管事件以及進入腎臟替代治療的獨立預(yù)測因素。這初步驗證了肺部超聲對該人群容量評估及預(yù)后分層的價值。上述結(jié)果與透析人群的研究結(jié)果類似。Saad等［7］在81例血液透析患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，透析后的重度或極重度肺淤血（B線> 60）是心血管事件及死亡的獨立預(yù)測因素（HR分別為7.98、2.98）。

在血液透析人群中，已有研究探討以肺部超聲指導(dǎo)患者容量干預(yù)的有效性。新近一項納入393例血液透析患者的國際性、多中心隨機對照研究（LUST研究）發(fā)現(xiàn)，在主要復(fù)合終點（全因死亡、非致死性心肌梗死或失代償性心力衰竭）以及心血管事件方面，以肺部超聲指導(dǎo)容量控制的試驗組和常規(guī)治療組之間比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。但是，試驗組達到血管外肺水靶目標(biāo)（B線< 15）的比例更高，失代償性心力衰竭復(fù)發(fā)和心血管事件風(fēng)險下降［8］。此外，在LUST研究的數(shù)項子研究中發(fā)現(xiàn)，肺部超聲有助于客觀地評估干體重、降低血壓及脈搏波傳導(dǎo)速度、改善心房容積和左心室舒張功能［9-11］。由于LUST研究在試驗前的樣本估計中高估了干預(yù)措施的效應(yīng)量，而且實際納入患者數(shù)目只達到樣本估計數(shù)目的77%，因此，尚不能完全否定以肺部超聲指導(dǎo)CKD患者容量干預(yù)的策略。未來需要開展更大樣本量的研究，在血液透析、腹膜透析乃至未進入透析的CKD人群中，進一步評價肺部超聲指導(dǎo)的容量控制策略是否能夠改善心血管事件及死亡等臨床結(jié)局。

本研究存在一些不足。第一，單中心研究加上偏小的樣本量，降低了研究人群的代表性。第二，本研究以患者基線時的容量狀況（肺淤血程度）作為患者分組的依據(jù)，但患者的容量狀況實際上是動態(tài)變化的，這可能導(dǎo)致對暴露因素的評估存在誤差。理想的情況是，對容量超負(fù)荷的程度以及其存在的時長（整個研究過程或是研究中的某段時間）同時進行連續(xù)性的測量，這樣得到一個容量超負(fù)荷的暴露量，再以此暴露量進行患者的分組將會更為科學(xué)。但目前尚缺乏如此完美的檢測手段，這也是國內(nèi)外許多有關(guān)容量超負(fù)荷的隊列研究的共同“痛點”。第三，肺部超聲檢查本身存在不足，僅能對肺淤血行定性或半定量評估，尚無定量評估方法，而且能檢測肺淤血的存在而提示血容量過多，無法診斷血容量不足。

綜上所述， 在尚未進入透析的晚期CKD人群，中重度肺淤血（容量超負(fù)荷）已較為常見。肺部超聲診斷的中重度肺淤血是未透析的晚期CKD患者發(fā)生死亡、心血管事件以及進入腎臟替代治療的獨立預(yù)測因素。這初步驗證了肺部超聲有助于該人群的容量評估及預(yù)后分層。尚有待開展更多的深入研究（如大樣本的隨機對照研究、與生物電阻抗分析等其他容量評估工具的比較等）來評估肺部超聲在指導(dǎo)早期診斷與干預(yù)該人群容量超負(fù)荷的價值。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-05-08）

（本文編輯：林燕薇）