霍潔，徐玢，張初吉，陳必耀，冀瑞俊，袁靖

目的 探討卒中患者短期內(nèi)死亡與血清淀粉酶升高的相關(guān)性，早期評(píng)估患者病情，預(yù)測(cè)預(yù)后。

方法 連續(xù)回顧性收集2020年1—12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院急診診治的急性卒中患者。記錄患者的基線臨床資料以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（CRP、血清淀粉酶、乳酸、糖化血紅蛋白、TC、TG），計(jì)算急性生理及慢性健康評(píng)估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHE-Ⅱ）評(píng)分。根據(jù)血清淀粉酶水平，將患者分為高淀粉酶組和正常淀粉酶組，比較兩組臨床特點(diǎn)差異。采集患者28 d全因死亡數(shù)據(jù)，采用單因素和多因素分析患者28 d全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步對(duì)血清淀粉酶預(yù)測(cè)28 d全因死亡的效能進(jìn)行ROC分析。

結(jié)果 高淀粉酶組CRP[（56.24±14.55）mg/L vs.（12.25±2.21）mg/L，P=0.029]、血乳酸水平[（4.25±1.13）mmol/L vs.（1.56±0.21）mmol/L，P=0.018]高于正常淀粉酶組，28 d全因死亡率[63(38.41%) vs.21(5.80%)，P=0.037]高于正常淀粉酶組。多因素logistic回歸分析顯示，NIHSS評(píng)分高（OR 2.79，95%CI 1.71～4.55，P=0.003）、APACHE-Ⅱ評(píng)分高（OR 3.98，95%CI 3.26～4.86，P＜0.001）、CRP＞10 mg/L（OR 3.01，95%CI 2.16～4.19，P=0.001）、血乳酸＞2.0 mmol/L（OR 2.92，95%CI 1.77～4.82，P=0.002）、血淀粉酶＞125 mmol/L（OR 3.78，95%CI 2.44～5.86，P＜0.001）是卒中患者28 d全因死亡的危險(xiǎn)因素。ROC分析顯示，當(dāng)最佳截點(diǎn)值為193 mmol/L時(shí)，血清淀粉酶水平預(yù)測(cè)28 d全因死亡對(duì)應(yīng)的AUC為0.754，敏感度為0.912，特異度為0.789。

結(jié)論 急性期血清淀粉酶升高與卒中患者短期全因死亡密切相關(guān)，血清淀粉酶對(duì)卒中患者28 d內(nèi)卒中全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

卒中患者急性期常出現(xiàn)血清淀粉酶升高，有研究顯示血清淀粉酶升高可能與患者的不良預(yù)后相關(guān)[1]，但臨床醫(yī)師在卒中的診治中多關(guān)注神經(jīng)功能的損傷和恢復(fù)，較少關(guān)注其他器官或系統(tǒng)功能紊亂，不能做到兼顧。急性胰腺炎是血清淀粉酶升高的最常見(jiàn)原因，多器官功能衰竭、心肺復(fù)蘇、顱腦外傷、卒中等疾病均可能引起非胰源性淀粉酶升高，其機(jī)制可能與臟器長(zhǎng)時(shí)間低灌注，微循環(huán)衰竭休克導(dǎo)致胰腺缺血，胰腺細(xì)胞膜通透性增高，腺泡壞死有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為血清淀粉酶升高可能是腎臟清除淀粉酶功能受損所致[2]。卒中急性期可觸發(fā)早期炎癥反應(yīng)，內(nèi)源性免疫炎性因子釋放引發(fā)“瀑布效應(yīng)”，導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)，繼發(fā)血清淀粉酶異常升高[3]。本研究回顧性分析了526例卒中患者的臨床資料，探討血清淀粉酶水平升高與患者短期死亡的關(guān)系，以期為臨床診療做參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)收集2020年1月—2020年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院急診科住院治療的卒中患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②符合急性卒中（腦出血和腦梗死）診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實(shí)；③首次卒中，癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)就診；④住院時(shí)間＞72 h；⑤臨床資料完整且有出院后隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腹部手術(shù)、胰腺炎、腸梗阻、膽結(jié)石病史；②既往有惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病史，曾服用激素、免疫抑制劑等藥物；③既往有慢性心臟、肺、肝臟、腎功能衰竭病史；④發(fā)病前1個(gè)月曾因各種疾病入住重癥監(jiān)護(hù)病房；⑤發(fā)病前1周內(nèi)有過(guò)發(fā)熱＞38 ℃、疑有局部或系統(tǒng)感染；⑥此次發(fā)病有可疑或明確外傷史；⑦可疑或明確瘤卒中；⑧妊娠期。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，因?qū)?shù)據(jù)回顧分析且匿名處理，未簽署患者知情同意書(shū)。

1.2 方法 根據(jù)病歷記錄采集患者的以下信息：性別、年齡、既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥）、BMI、吸煙史、入院時(shí)NIHSS評(píng)分，以及入院首次血常規(guī)檢查結(jié)果和入院第2天空腹血液檢查結(jié)果（包括CRP、血清淀粉酶、乳酸、糖化血紅蛋白、TC、TG水平）。血清淀粉酶參考值：25～125 U/L，血清淀粉酶＞125 U/L納入高淀粉酶組，血清淀粉酶≤125 U/L納入正常淀粉酶組。根據(jù)接診當(dāng)天所有檢查指標(biāo)計(jì)算急性生理及慢性健康評(píng)估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ，APACHE-Ⅱ）評(píng)分，并采集患者發(fā)病28 d全因死亡數(shù)據(jù)。

1.3 隨訪和數(shù)據(jù)分析 本研究中患者的隨訪數(shù)據(jù)來(lái)自醫(yī)院對(duì)卒中患者的系統(tǒng)性隨訪，收集患者發(fā)病28 d隨訪時(shí)的預(yù)后情況，主要終點(diǎn)為全因死亡。比較高淀粉酶組和正常淀粉酶組上述指標(biāo)和28 d死亡率的差異。對(duì)可能影響死亡的指標(biāo)進(jìn)行單因素和多因素分析，探討患者發(fā)病28 d內(nèi)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步對(duì)血清淀粉酶水平預(yù)測(cè)28 d全因死亡的效能進(jìn)行ROC分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素分析比較28 d內(nèi)死亡患者與存活患者的臨床特點(diǎn)，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，判斷患者28 d內(nèi)死亡的獨(dú)立影響因素。通過(guò)ROC評(píng)價(jià)血清淀粉酶預(yù)測(cè)患者28 d全因死亡的效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共納入卒中患者526例，年齡31～84歲；男性337例（64.1%），女性189例（35.9%）；腦梗死316例（60.1%），腦出血210例（39.9%）。正常淀粉酶組362例（68.8%），高淀粉酶組164例（31.2%）。

2.2 正常淀粉酶組與高淀粉酶組臨床特征比較 高淀粉酶組CRP、血乳酸水平高于正常淀粉酶組，28 d全因死亡率高于正常淀粉酶組，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 正常淀粉酶組與高淀粉酶組臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical features between normal amylase group and high amylase group

2.3 卒中后28 d死亡的預(yù)測(cè)因素分析 單因素和多因素分析顯示，NIHSS評(píng)分高、APACHE-Ⅱ評(píng)分高、CRP＞10 mg/L、血乳酸＞2.0 mmol/L、血清淀粉酶＞125 mmol/L是卒中患者28 d全因死亡的危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 單因素和多因素logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Results of univariate and multivariate logistic regression analysis

2.4 血清淀粉酶對(duì)卒中28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 血清淀粉酶對(duì)卒中28 d全因死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較好預(yù)測(cè)價(jià)值，最佳截點(diǎn)值為193 mmol/L，AUC為0.754（95%CI0.688～0.835），敏感度為0.912，特異度為0.789（圖1）。

圖1 血清淀粉酶預(yù)測(cè)卒中全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum amylase in predicting the risk of all-cause mortality from stroke

3 討論

血清淀粉酶是一類能將碳水化合物分子水解成小片段的酶，主要來(lái)源于唾液腺和胰腺，也存在于胃、膽囊、空腸、回腸等腹腔臟器和卵巢、乳腺等器官。血淀粉酶升高常見(jiàn)于急性胰腺炎，但臨床發(fā)現(xiàn)除胰腺疾病外，多種疾病如糖尿病酮癥酸中毒、全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）、重癥感染、休克、急腹癥、腫瘤等也常伴有血淀粉酶升高[4]。

SIRS是指在感染或應(yīng)激、創(chuàng)傷、缺血再灌注等非感染因素作用下，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，兒茶酚胺、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等分解激素分泌增加，微循環(huán)失調(diào)，氧自由基生成，大量炎癥介質(zhì)如CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、血栓素、白三烯釋放入血，產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，引起全身性、進(jìn)展性炎癥反應(yīng)失控的臨床表現(xiàn)，損害全身各個(gè)器官及組織功能[5-6]。

卒中是SIRS發(fā)生的重要原因之一[6]。卒中急性期機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，在腦細(xì)胞受損、顱內(nèi)高壓等作用下，顱內(nèi)促炎癥因子過(guò)量釋放或炎癥細(xì)胞過(guò)度激活，啟動(dòng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，腦脊液中IL-6、IL-1β和周圍血中TNF-α、IL-6等炎性介質(zhì)水平增加，臨床上常表現(xiàn)為SIRS[7-8]。卒中誘發(fā)的SIRS不僅會(huì)進(jìn)一步損傷腦組織，對(duì)腦外器官也有不同程度的影響[9]。有研究證實(shí)，重癥卒中急性期患者血清淀粉酶、血漿內(nèi)皮素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、TNF等水平明顯升高，其中血清淀粉酶在急性卒中后異常升高的機(jī)制可能與卒中后誘發(fā)SIRS，大量炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子以及氧自由基對(duì)胰腺細(xì)胞產(chǎn)生直接破壞，胰腺水腫出血、組織變性壞死或微循環(huán)障礙、迷走神經(jīng)興奮造成胰腺局部微循環(huán)障礙、血供減少、胰腺細(xì)胞缺血壞死等因素有關(guān)[10-11]。

CRP作為經(jīng)典的炎癥因子，可激活患者體內(nèi)下游炎癥信號(hào)通路，促使中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集，參與免疫炎癥反應(yīng)[12]。血乳酸反應(yīng)了患者全身或局部組織低灌注、微循環(huán)缺血缺氧的程度，多見(jiàn)于休克、微循環(huán)障礙、組織灌注不足等情況。已有研究指出，在病理生理應(yīng)激時(shí)，患者血乳酸水平升高，稱為應(yīng)激性高乳酸血癥[13]。

本研究結(jié)果顯示，高淀粉酶組CRP水平、乳酸水平均高于正常淀粉酶組，提示高淀粉酶組卒中后產(chǎn)生較強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)免疫炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而造成全身微循環(huán)障礙，生成乳酸增多。高淀粉酶組NIHSS評(píng)分與正常淀粉酶組無(wú)明顯差異，但28 d全因死亡率高于正常淀粉酶組，考慮高淀粉酶組患者28 d全因死亡率升高也主要為應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng)、微循環(huán)障礙造成全身臟器功能損傷所致。

根據(jù)卒中后28 d內(nèi)死亡預(yù)測(cè)因素的單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)高NIHSS評(píng)分、高APACHE-Ⅱ評(píng)分、CRP（＞10 mg/L）、血乳酸＞2.0 mmol/L、血淀粉酶＞125 mmol/L均是卒中患者28 d內(nèi)全因死亡的危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果提示，卒中患者除顱內(nèi)病變的嚴(yán)重程度外，免疫炎癥反應(yīng)、微循環(huán)狀態(tài)均與死亡相關(guān)，過(guò)度的免疫炎癥反應(yīng)及微循環(huán)障礙預(yù)示了患者的不良預(yù)后。血淀粉酶預(yù)測(cè)卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線顯示，血淀粉酶對(duì)卒中后28 d全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。本研究結(jié)果提示臨床上不能僅常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等，同時(shí)應(yīng)該了解血淀粉酶水平及其變化趨勢(shì)，除關(guān)注顱內(nèi)疾病治療外，也應(yīng)及時(shí)評(píng)估全身應(yīng)激狀態(tài)，早期抑制過(guò)度免疫炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)，注意評(píng)估胰腺功能，從而提高患者生存率，改善預(yù)后。

綜上所述，卒中急性期血清淀粉酶升高與短期死亡相關(guān)。本研究尚存不足之處，目前的研究為回顧性分析，今后會(huì)開(kāi)展前瞻性研究；此外，將圍繞卒中后患者過(guò)度免疫炎癥反應(yīng)及微循環(huán)障礙的產(chǎn)生機(jī)制做進(jìn)一步探究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。