周 楨 王 倩 方 榮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

膿毒癥多器官功能障礙綜合征是膿毒癥致死的首要原因［1］，其中肝臟位于腸道下游，同時接收肝動脈和門靜脈的血流供應(yīng)，往往在膿毒癥中高度暴露于以腸源性微生物為主的各種病原體中，使急性肝損傷成為常見并發(fā)癥之一［2］。相比其他易損臟器，肝臟作為含巨噬細(xì)胞占比最高的實體免疫器官［3］，肝損傷將進(jìn)一步加劇全身炎癥反應(yīng)的發(fā)展［4］，已被證實為膿毒癥預(yù)后的獨(dú)立危險因素［5］，并發(fā)急性肝損傷的膿毒癥患者病死率甚至高于急性肺損傷［6］，被臨床獨(dú)立命名為“膿毒癥相關(guān)肝損傷（SALD）”。目前尚無治愈膿毒癥的方法，對膿毒癥治療的研究目前主要關(guān)注膿毒癥和器官功能障礙之間的發(fā)病機(jī)制［7］，探索肝臟在膿毒癥中的作用或促進(jìn)新的治療靶點(diǎn)和干預(yù)策略的發(fā)展［8］。中醫(yī)以“四證四法”為代表的膿毒癥辨證論治綱領(lǐng)目前已廣泛指導(dǎo)臨床［9-10］，但針對SALD等所致器官功能障礙的中醫(yī)病因病機(jī)及治則治法研究仍然偏少。鑒于肝臟在膿毒癥中的重要作用，本文將基于溫病衛(wèi)氣營血辨證探討SALD 中醫(yī)病因病機(jī)，并結(jié)合藏象理論聚焦于肝，分析“涼血破瘀養(yǎng)血法”治療SALD 的理論依據(jù)及前期臨證實踐，進(jìn)一步豐富膿毒癥相關(guān)器官功能障礙的中醫(yī)辨證思路，提供中醫(yī)藥治療SALD的新方向。

1 膿毒癥相關(guān)肝損傷中醫(yī)病因病機(jī)探討

中醫(yī)沒有SALD 相關(guān)的直接記載，而膿毒癥屬中醫(yī)“溫病”范疇，以“正氣虛于一時，邪氣暴盛而突發(fā)”為病機(jī)特點(diǎn)，正氣不足，邪犯肌表，隨后毒邪內(nèi)蘊(yùn)，深陷營血，進(jìn)而毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻脈絡(luò)，最終臟腑百骸失于濡養(yǎng)而發(fā)病，具有從實邪偏盛為主的實中夾虛證逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐耘K腑虧虛為主的虛中夾實證的病機(jī)演變過程［11］，這與清代醫(yī)家葉天士提出的溫病衛(wèi)氣營血辨證理論十分契合。其所謂“衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血”，揭示了溫病從最初外邪犯表之衛(wèi)分證發(fā)展到邪毒內(nèi)陷之血分證的傳變規(guī)律。已有學(xué)者認(rèn)為膿毒癥“局部感染-全身炎癥反應(yīng)-多器官功能障礙綜合征-多器官衰竭”的病程發(fā)展順序可以分別對應(yīng)溫病衛(wèi)氣營血理論“氣分證-營分證-血分證-內(nèi)閉外脫證”的病位傳變順序［12］。因此，器官功能障礙作為膿毒癥病程發(fā)展的中末期環(huán)節(jié)，病機(jī)已進(jìn)入營分證與血分證為主的“血病”階段［13］，或可作為探尋SALD 中醫(yī)病因病機(jī)的切入點(diǎn)。

據(jù)此筆者以衛(wèi)氣營血辨證為綱，回顧性收集了筆者所在醫(yī)院急診ICU 病房自2019 年1 月至2022 年12月間收治的90 例符合SALD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］患者的相關(guān)中醫(yī)證候及舌脈表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些患者以身熱夜甚、心煩不寐、渴不欲飲、斑疹隱隱、神昏譫語等為主要證候，以舌絳紅少苔，脈細(xì)數(shù)為主要舌脈表現(xiàn)（見表1）。四診合參分析后，筆者認(rèn)為符合血分證辨證依據(jù)：熱入血分，營血虧耗，故身熱夜甚；邪熱蒸騰，營血虧虛，故渴不欲飲；營氣通于心，營血有熱，故心煩不寐，神昏譫語；熱竄血絡(luò)，血不循經(jīng)，則斑疹隱隱，舌脈亦加以佐證。而根據(jù)衛(wèi)氣營血辨證理論，血分證包括血熱、耗血、瘀血、動血、擾神5 個方面的病機(jī)，初期邪入血分，血熱相搏，病機(jī)為血熱耗血；中期熱毒旺盛，病機(jī)為血熱妄行；末期營陰耗竭，病機(jī)為氣隨血脫［15］。縱觀該90 例患者仍處于動血耗血階段，尚未高頻出現(xiàn)熱入心包、肝風(fēng)內(nèi)動等動血擾神之象，故有理由推測，SALD可屬溫病血分證中“熱入血分”之辨證分型。

表1 90例膿毒癥相關(guān)肝損傷患者中醫(yī)證候表現(xiàn)頻數(shù)分析

筆者認(rèn)為，膿毒癥所致器官功能障礙的病機(jī)特點(diǎn)與肝的相關(guān)程度最高。肝主藏血，體陰用陽，若邪毒內(nèi)陷導(dǎo)致營血虧耗，肝臟無法完成藏血的生理功能，則肝陰不能制陽而迫血妄行，加之肝主疏泄，主升主動，肝藏血失司亦影響氣機(jī)調(diào)暢，氣機(jī)逆亂，則血隨氣逆，動血動風(fēng)，促使疾病進(jìn)入血分證的后期階段［16］。因此，血分證的病機(jī)特點(diǎn)與肝之藏象密切有關(guān)，以溫病血分證歸納SALD 中醫(yī)病機(jī)合情合理。另外，根據(jù)上述回顧性研究筆者還發(fā)現(xiàn)“瘀血”是該病機(jī)階段中的關(guān)鍵病理因素——瘀血內(nèi)阻，則新血不生，津液不化，血不循經(jīng)，故見身熱夜甚，渴不欲飲，斑疹隱隱，而瘀血內(nèi)生將進(jìn)一步阻礙肝之蓄血生理功能，亦與SALD 發(fā)生發(fā)展密切有關(guān)。查閱文獻(xiàn)，陳氏收集中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室108 例膿毒癥肝損傷病例，分析中醫(yī)證素證型證候分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證素分布以血瘀證（28.5%）、熱證（22.2%）、陰虛證（16.7%）為主，中醫(yī)證型分布以陰虛瘀熱（32.2%）、氣虛血瘀（13.3%）、陽虛血瘀（12.2%）為主，中醫(yī)證素以血瘀證、熱證、陰虛證為主［17］，與上述筆者所探尋的辨證思想相呼應(yīng)。因此根據(jù)前期回顧及同仁的相關(guān)研究，中醫(yī)治療SALD應(yīng)在營血尚未耗盡之時，泄熱涼血，祛邪外出，同時應(yīng)配合破瘀以促新血再生，養(yǎng)血以期恢復(fù)肝之蓄血，及時“截斷”血分證向營血耗竭、氣隨血脫階段發(fā)展。

2 涼血破瘀養(yǎng)血法治療膿毒癥相關(guān)肝損傷探討

近年來，已有部分研究證實了中醫(yī)清肝涼血法治療SALD 的功效。張氏在一項臨床研究中將62 例SALD 患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組及常規(guī)治療聯(lián)合清肝涼血解毒湯中藥治療組，10 d 后比較兩組患者中醫(yī)證候評分、APACHEⅡ評分、CRP、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、肝功能指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥治療組患者中醫(yī)證候評分及APACHEⅡ評分較對照組改善更明顯（P＜0.05），且CRP、IL-6 及肝酶水平較對照組下降更多（P＜0.05）［18］，提示清肝涼血法臨床可有效改善SALD 患者肝功能，減少炎癥反應(yīng)。祝氏實驗研究了清熱涼血之犀角地黃湯對膿毒癥大鼠肝的保護(hù)作用，以盲腸穿孔結(jié)扎術(shù)構(gòu)建膿毒癥SD大鼠模型，以犀角地黃湯干預(yù)，比較各組大鼠血清肝功能、炎癥細(xì)胞因子水平以及肝組織勻漿一氧化氮（NO）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、丙二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥組大鼠肝組織NO、iNOS 表達(dá)水平及MDA 含量明顯低于模型組，SOD 表達(dá)水平明顯高于模型組（P＜0.05）［19］，提示犀角地黃湯能夠保護(hù)膿毒癥大鼠肝功能，降低炎性因子分泌水平。這些研究均說明了以“熱入血分證”作為SALD中醫(yī)辨證思路已為學(xué)界共鳴，而筆者將根據(jù)上述SALD病因病機(jī)論述，進(jìn)一步在此治法基礎(chǔ)上強(qiáng)調(diào)破瘀養(yǎng)血，以期盡快恢復(fù)肝之藏血生理功能，及時調(diào)和氣血，截斷血分證病程發(fā)展。

筆者一項前期臨床試驗研究采用清胰湯（筆者所在醫(yī)院主治“下焦?jié)狃鲎C”的經(jīng)驗方，組方包括生大黃10 g，芒硝10 g，桃仁10 g，當(dāng)歸15 g，苦杏仁9 g，玄參15 g，麥冬10 g）中西醫(yī)結(jié)合治療胰腺炎，已被證實療效確切［20］。隨后，筆者臨證納入急診ICU 收治的相關(guān)病例64 例，隨機(jī)非盲分為予常規(guī)治療的對照組和予常規(guī)治療配合清胰湯的治療組，觀察主要療效指標(biāo)（肝功能）及次要療效指標(biāo)［序貫器官衰竭評分（SOFA）］變化。結(jié)果表明，治療組較對照組可以更快地降低總膽紅素水平（P＜0.05），且治療組SOFA 評分與對照組比較下降更明顯（P＜0.05）［21］。提示涼血破瘀養(yǎng)血之清胰湯對血分證SALD 的療效，亦再次為SALD “血分證，熱入血分”的中醫(yī)辨證分型提供了依據(jù)。

清胰湯配伍思路源于承氣湯，但區(qū)別于“攻下泄熱”，本方更傾向于臨證中以急性起病，隨后病邪直入或傳變至下焦，濕熱濁瘀內(nèi)阻，正虛邪戀，逐漸耗傷臟腑營陰，遷延不愈的病機(jī)階段。方中除大黃、芒硝為溫病常用泄熱涼血之品外，配伍桃仁活血破瘀以調(diào)暢血脈，當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血以充盈肝血，玄參清營滋陰以祛血分之熱，麥冬滋陰生津以促新血津液化生，苦杏仁降氣通腑以排瘀外出，具有“泄熱涼血之余，兼顧破瘀養(yǎng)血”之功效，十分契合上述對SALD 中醫(yī)治則治法的描述，具有“舊方新用”的潛在運(yùn)用價值，以此臨床提出以涼血破瘀養(yǎng)血法運(yùn)用清胰湯治療血分證SALD。

3 結(jié) 語

近年來，一系列圍繞抗感染或抗炎癥介質(zhì)治療膿毒癥的臨床試驗未獲得理想結(jié)果，人們逐漸意識到免疫功能紊亂的問題受到了忽視［8］。研究表明，膿毒癥免疫反應(yīng)呈動態(tài)變化，初期的過度促炎狀態(tài)會逐漸轉(zhuǎn)變到后期的免疫失能狀態(tài)［22］。由于免疫過度和免疫抑制之間的平衡在每個患者的疾病過程中均不相同，其具體機(jī)制復(fù)雜，干預(yù)策略仍不明確。因此，膿毒癥的防治研究已從單純抗炎轉(zhuǎn)向如何恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)，以調(diào)節(jié)免疫平衡為特征的新方法探討成了膿毒癥研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和挑戰(zhàn)。肝臟作為機(jī)體重要的實體免疫器官，是拮抗全身炎癥反應(yīng)的主要場所之一，對SALD 的早期識別與及時干預(yù)，或是調(diào)節(jié)膿毒癥患者免疫環(huán)境具有較大的潛力［23］。

綜上，筆者基于葉天士溫病衛(wèi)氣營血辨證理論，認(rèn)為膿毒癥所致器官功能障礙已進(jìn)入營分證或血分證辨證階段，以此針對性地運(yùn)用回顧性研究具體觀察SALD患者相關(guān)中醫(yī)證候要素，總結(jié)出SALD 可辨證為“溫病，血分證”，并發(fā)現(xiàn)SALD 患者大多處于“熱入血分”的血分證辨證階段，以血熱耗血為病機(jī)特征，以瘀血為關(guān)鍵病理因素。目前，相關(guān)研究已證實了清肝涼血治法治療SALD 的功效，在此基礎(chǔ)之上，筆者進(jìn)一步提出應(yīng)配合“破瘀養(yǎng)血法”以期恢復(fù)肝之蓄血，及時“截斷”血分證發(fā)展的新的治法思路，并以筆者所在醫(yī)院經(jīng)驗方“清胰湯”作出初步臨床驗證，印證了筆者對SALD的中醫(yī)病因病機(jī)認(rèn)識及治法思路，細(xì)化了膿毒癥相關(guān)器官障礙的中醫(yī)內(nèi)涵，為涼血破瘀養(yǎng)血法治療SALD的進(jìn)一步臨床及實驗研究作出先導(dǎo)基礎(chǔ)。