李依寒　陳進(jìn)春　邱明山

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；肌炎；托法替布；JAK抑制劑；醫(yī)案

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是典型的累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，多見于育齡期女性，病情易反復(fù)，給患者及社會造成很大的負(fù)擔(dān)。SLE相關(guān)性肌炎在臨床上相對較少見，傳統(tǒng)藥物療效欠佳?，F(xiàn)將廈門市中醫(yī)院收治的1例應(yīng)用托法替布治療SLE相關(guān)性肌炎病例報道如下。

1 病例資料

患者，女，35歲，2021年5月12日初診。以反復(fù)顏面紅斑10余年，乏力1個月余為主訴。患者10余年前無明顯誘因出現(xiàn)顏面蝶形紅斑伴雙膝、雙踝、雙肩、雙肘、雙側(cè)掌指關(guān)節(jié)酸痛，呈非對稱性，夜間及晨起時明顯，活動后可緩解，無晨僵，伴全身乏力。外院查血常規(guī)：白細(xì)胞3.1×1012·L-1。尿常規(guī)：蛋白質(zhì)0.1 g·L-1（±），白細(xì)胞10個·HP-1。

補體C3 0.55 g·L-1，補體C4 0.10 g·L-1，ANA >?500 AU·mL-1，抗ds-DNA抗體228.6 IU·mL-1，抗Sm抗體（±），抗SSA/Ro-60抗體（+），抗組蛋白抗體（+），診斷為SLE，經(jīng)治療后癥狀緩解（具體治療方案不詳）。后多次就診于廈門市中醫(yī)院門診，并配合中藥治療，關(guān)節(jié)疼痛未再發(fā)。但此后出現(xiàn)四肢末端雷諾現(xiàn)象，口唇干裂，潰瘍，四肢關(guān)節(jié)、肌肉酸痛，伴有關(guān)節(jié)晨僵、乏力，故于2010年1月加用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤治療，上述癥狀好轉(zhuǎn)。2014年無明顯誘因出現(xiàn)面部紅斑，發(fā)熱畏寒，體溫最高39.6 ℃，伴活動后氣促，且出現(xiàn)明顯心悸。急查心電圖示竇性心動過速，心電軸輕度右偏，多數(shù)導(dǎo)聯(lián)ST-T改變。心臟彩超示右房右室擴大，肺動脈內(nèi)徑明顯增寬，三尖瓣輕度反流，中重度肺動脈高壓［肺動脈收縮壓78 mmHg（1 mmHg =?0.133 kPa）］，左室收縮功能正常。尿常規(guī)：隱血300個·HP-1，蛋白質(zhì)0.3 g·L-1（+），補體C3 0.82 g·L-1，補體C4 0.13 g·L-1；免疫球蛋白A 6.11 g·L-1，免疫球蛋白G 27.10 g·L-1。診斷為SLE、肺動脈高壓。先后予西地那非、醋酸潑尼松、羥氯喹、氯吡格雷、嗎替麥考酚分散片等治療，病情穩(wěn)定后出院。門診隨診，逐漸停用西地那非、醋酸潑尼松，規(guī)律口服羥氯喹，每次0.2 g，每日1次，平素遇冷時有雷諾現(xiàn)象。此次緣于1個月前無明顯誘因出現(xiàn)倦怠乏力，易困倦，張口稍不利，胃脘部脹悶，納差，無胸悶、胸痛，無氣喘，無肌肉酸痛。2021年5月12日體液免疫檢查：免疫球蛋白A 4.14 g·L-1，免疫球蛋白G?23.20 g·L-1?？筪s-DNA + 抗核抗體（ANA）測定：ANA 355.00 AU·mL-1。急診電解質(zhì)+腎功能+心肌酶譜：谷草轉(zhuǎn)氨酶324 IU·L-1，肌酸激酶同工酶240 IU·L-1，乳酸脫氫酶840 IU·L-1，肌酸激酶9842 IU·L-1，。尿液分析 + 尿沉渣：隱血50個·HP-1，蛋白質(zhì)0.1 g·L-1（±），白細(xì)胞6.7個·HP-1，細(xì)菌1197.60 個·μL-1。遂收治入院。

入院查體：神清，心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢肌力Ⅳ級，雙下肢近端肢體稍有壓痛，雙上肢近端肢體無明顯壓痛。入院輔助檢查：

血常規(guī)及CRP未見異常，ESR 52 mm·h-1，ANA?355.00 AU·mL-1，抗ds-DNA抗體18.3 IU·mL-1，自身免疫抗核抗體譜、腫瘤標(biāo)志物均陰性，PPD皮試（-）。2021年5月12日心臟彩超示：肺動脈增寬，三尖瓣輕-中度返流；估測肺動脈收縮壓79 mmHg。左室整體收縮功能正常。2021年5月14日乳腺彩超示：雙乳致密腺體型左側(cè)內(nèi)上腺體深部簇狀鈣化灶，考慮BI-RADS 4A類，建議穿刺活檢。雙乳多發(fā)類結(jié)節(jié)樣改變及鈣化灶，考慮BI-RADS 3類，建議定期隨診。雙側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大，結(jié)合臨床SLE病史考慮為反應(yīng)性增生。

2021年5月17日行超聲引導(dǎo)下右側(cè)股四頭肌快槍活檢。2021年5月20日肌肉活檢：（右大腿肌肉組織）送檢橫紋肌組織，肌束結(jié)構(gòu)清晰，橫紋明顯，肌束間見個別淋巴細(xì)胞浸潤，請結(jié)合臨床考慮。

治療方案：入院后，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg，每日1次，靜脈滴注；羥氯喹每次0.2 g，每日2次，口服；白芍總苷每次0.6 g，每日2次，口服；西地那非每次25 mg，每日3次，口服；配合抗凝、抑酸護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松等治療?？紤]患者乳腺結(jié)節(jié)性質(zhì)未定，且肌酶有下降趨勢（2021年5月18日肌酸激酶2880 U·L-1），于2021年5月18日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調(diào)整為每次30 mg，每日1次，靜脈滴注；但激素減量3 d后患者肌酶出現(xiàn)升高趨勢（2021年5月21日肌酸激酶7022 U·L-1），故于2021年5月21日將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉重新調(diào)整為60 mg，每日1次，靜脈滴注；加用環(huán)孢素50 mg，每日2次，口服。積極排查乳腺結(jié)節(jié)性質(zhì)。

2021年5月27日復(fù)查肌酸激酶5728 U·L-1，乳腺超聲造影提示：左乳3點結(jié)節(jié)，良性可能性大。故于2021年5月28日起停用環(huán)孢素，加用托法替布每次5 mg，每日2次治療，病情逐漸改善?？诜蟹ㄌ娌技s2周后，患者肌酸激酶呈下降趨勢，2021年6月19日5176 U·L-1，2021年6月25日3799 U·L-1，2021年8月22日162 U·L-1，恢復(fù)至正常標(biāo)準(zhǔn)。目前，口服托法替布每次5 mg，每日1次；甲潑尼龍每次5 mg，隔日1次；羥氯喹每次0.2 g，每日1次；配合抑酸護(hù)胃、預(yù)防骨質(zhì)疏松等治療。

目前，患者病情穩(wěn)定，肌酸激酶指標(biāo)均控制在正常范圍，門診查T-SPOT陰性。2022年5月31日復(fù)查雙側(cè)乳腺彩超示：雙側(cè)乳腺結(jié)節(jié)（雙側(cè)均為BI-RADS，2類），雙側(cè)腋下及雙側(cè)鎖骨下未見明顯異常腫大淋巴結(jié)。

2 討 論

SLE是一種多器官受損的嚴(yán)重結(jié)締組織病。傳統(tǒng)上SLE相關(guān)性肌炎被認(rèn)為是SLE的一個特征，被認(rèn)為是一種異質(zhì)性疾病。

SLE患者可出現(xiàn)肌痛、壓痛、肌無力和肌萎縮等癥狀，有時原發(fā)性肌炎與SLE相關(guān)性肌炎不易區(qū)分，一般來說，SLE相關(guān)性肌炎真正的肌肉受累相對少見，通過MRI、肌電圖和肌肉活檢等可確診。此外，抗體（如抗RNP或PM-Scl）的存在提示可能重疊性肌炎［1］。然而對于SLE相關(guān)性肌炎的病因、性質(zhì)、臨床特點、診斷，目前尚無定論。SLE相關(guān)性肌炎的患病率在世界范圍內(nèi)差異很大。非洲的一項研究顯示患病率為3.4%［2］，而在歐洲和美國患病率為4%～16%［3］。SLE相關(guān)性肌炎患病率如此大的差異，可能由于對肌炎不同的定義、不同的診斷方法、不同的納入標(biāo)準(zhǔn)和觀察患者數(shù)量導(dǎo)致。雖然SLE相關(guān)性肌炎患者并不常見，有報道認(rèn)為不如原發(fā)性疾病嚴(yán)重，但有時也與原發(fā)性疾病相似甚至更危重；亦有研究表明，肌炎通常與SLE活動和患者生存率相關(guān)［2，4-5］。因此，不應(yīng)忽視SLE相關(guān)性肌炎的重要性。本病例主要表現(xiàn)為輕度肌無力，無明顯肌肉損害，未見吞咽困難。

SLE最典型特征是機體內(nèi)的免疫系統(tǒng)多種先天性和適應(yīng)性免疫途徑的失調(diào)，自身免疫耐受被打破，導(dǎo)致體內(nèi)多種免疫細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生過量的自身抗體［6］。目前研究認(rèn)為，遺傳性補體缺陷能夠?qū)е旅庖邚?fù)合物、凋亡的細(xì)胞碎片無法及時清除，這些物質(zhì)能夠激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致Ｂ淋巴細(xì)胞被過度激活并且表達(dá)過量的抗體；除此之外，免疫復(fù)合物沉積、Ｔ淋巴細(xì)胞異?；罨约把装Y因子等同樣能夠促進(jìn)SLE的發(fā)生、發(fā)展［7］。

Janus激酶（JAK）是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，由Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子受體的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域與特定激酶家族成員結(jié)合，JAK家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 4個成員，JAKs可傳遞來自細(xì)胞膜上細(xì)胞因子或生長因子受體的信號，在此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，JAKs磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（STATs），從而參與T淋巴細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路負(fù)責(zé)介導(dǎo)超過50種Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子、生長因子和激素的信號［8］。

酪氨酸激酶2（TYK2）是一種非受體酪氨酸蛋白激酶，這種酶在人類中由TYK2基因編碼。TYK2在多個細(xì)胞因子受體的下游起作用。TYK2除了在Ⅰ型IFN信號通路外，還在白細(xì)胞介素（IL）-23和IL-12信號通路中起作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究已將編碼脯氨酸的TYK2中的SNP（rs34536443）與氨基酸1104中的丙氨酸取代聯(lián)系起來，以保護(hù)身體免受包括SLE和多發(fā)性硬化癥（MS）在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的侵害［9］。

干擾素（IFN）是一種能夠有效調(diào)控細(xì)胞分裂、免疫系統(tǒng)活化、抗病毒感染，并且能夠抑制腫瘤生長的重要細(xì)胞因子。干擾素可分為3個大類，第1類是Ⅰ型IFN干擾素（IFN-Ⅰ），包括IFN-α、IFN-β以及其他一些研究較少的類型；第2類是Ⅱ型干擾素（IFN-Ⅱ），如IFN-γ；第3類是Ⅲ型干擾素（IFN-Ⅲ），如IFN-λ［10］。

Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活（JAK/STAT）通路是細(xì)胞響應(yīng)各種細(xì)胞因子和生長因子的基本信號級聯(lián)反應(yīng)的途徑［11］。許多與SLE發(fā)病機制有關(guān)的炎性細(xì)胞因子，包括Ⅰ型和Ⅱ型IFN，通過JAK-STAT通路發(fā)出信號，JAK/STAT級聯(lián)負(fù)責(zé)從激活的IFN受體到細(xì)胞核的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［12］。研究表明，SLE發(fā)病與IFN系統(tǒng)的激活有關(guān)，導(dǎo)致IFN調(diào)節(jié)基因的表達(dá)增加［13］。先天免疫系統(tǒng)的作用，特別是IFN-Ⅰ，低密度嗜中性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱（NETs），現(xiàn)在也被認(rèn)為是SLE發(fā)病機制及其相關(guān)血管損傷的潛在基本參與者［14］，IFN-Ⅰ與腎炎、皮膚黏膜表現(xiàn)以及SLE患者中存在高表達(dá)自身抗體有關(guān)，是SLE的主要致病因素。IFN-Ⅰ通路中的功能獲得遺傳變異與疾病風(fēng)險相關(guān)。SLE相關(guān)的自身抗體和高IFN-Ⅰ都可以在病前狀態(tài)下觀察到。SLE患者和高IFN-Ⅰ表達(dá)越高，其疾病越活躍，且更傾向于腎炎和其他嚴(yán)重表現(xiàn)［15］。

托法替布是第1代JAK抑制劑，可抑制JAK-1、JAK-3，并在較小程度上抑制JAK-2，通過抑制JAK通路降低細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活，從而降低多種慢性炎癥反應(yīng)。托法替布通過JAK可以切斷T淋巴細(xì)胞的增殖、分泌炎癥因子、殺傷靶細(xì)胞作用，使與T淋巴細(xì)胞有關(guān)的自身免疫攻擊停止［16］。托法替布能糾正狼瘡小鼠模型的嗜中性粒細(xì)胞失調(diào)、內(nèi)皮功能障礙，并能調(diào)節(jié)IFN-Ⅰ應(yīng)答和小鼠狼瘡中的脂蛋白譜，從而達(dá)到治療狼瘡的目的。YASUKO等［17］利用托法替布干預(yù)狼瘡小鼠模型，證明JAK抑制劑在預(yù)防和改善特征或SLE癥狀（包括腎炎、皮膚炎癥、血管功能障礙和血清學(xué)標(biāo)志物）方面的功效。FURUMOTO等［18］報道了1例接受托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并SLE的27歲日本女性患者，在14歲時觀察到患者肌酸激酶水平升高、膝關(guān)節(jié)和肘部紅斑、抗Sm抗體和抗U1 RNP抗體陽性，被診斷為SLE，后因關(guān)節(jié)疼痛伴骨破壞診斷為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并SLE，患者開始甲氨蝶呤治療（穩(wěn)定至每次12 mg，每周1次），由于療效欠佳，加用托法替布（每次5 mg，每日2次），臨床應(yīng)答良好。經(jīng)過1年的托法替布治療，影像學(xué)結(jié)果顯示沒有骨質(zhì)破壞的跡象，且未觀察到SLE或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)。

SARFARAZ等［19］對SLE患者進(jìn)行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，30例患者以2∶1的區(qū)間隨機接受托法替布（每次5 mg，每日2次）或安慰劑治療。結(jié)果顯示，托法替布能夠改善動脈僵硬度和內(nèi)皮依賴性血管舒張，減少IFN-Ⅰ基因信號、低密度粒細(xì)胞和循環(huán)網(wǎng)，且心血管不良事件并未增加。在試驗的第14天和第56天，使用托法替布可顯著抑制CD4 +T細(xì)胞中的pSTAT1。

JAK抑制劑代表了一類新的口服治療藥物，通過阻斷靶向細(xì)胞因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄。諸多研究表明，JAK抑制劑可降低狼瘡疾病評分。除托法替布外，國外一項使用巴瑞替尼治療SLE的雙盲、多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗［20］，研究者按照1∶1∶1將患者分為巴瑞替尼每次2 mg，每日1次治療組，巴瑞替尼每次4 mg，每日1次治療組和安慰劑組，治療24周，主要終點為第24周SLEDAI-2000和SLE反應(yīng)者指數(shù)（SRI）緩解的比例。在第24周，巴瑞替尼4 mg組70例（67%）實現(xiàn)了SLEDAI-2K或SRI-4的緩解，巴瑞替尼2 mg組61例（58%）實現(xiàn)了緩解。D?RNER等［21］

從這項Ⅱ期臨床試驗中選取了274例患者，留取全血分離RNA，采用超靈敏定量分析法測定血清細(xì)胞因子?；虮磉_(dá)譜顯示，SLE患者STAT1、STAT2和多個IFN基因表達(dá)升高。使用巴瑞替尼治療后，SLE的發(fā)病相關(guān)基因，包括STAT1靶基因、STAT2靶基因、STAT4靶基因，以及多個IFN應(yīng)答基因的mRNA表達(dá)明顯降低。在基線期，血清細(xì)胞因子IFN-α、IFN-γ、IL-12 p40和IL-6明顯高于健康對照組。巴瑞替尼治療12周后至24周，血清IL-12 p40和IL-6細(xì)胞因子水平顯著降低，研究者認(rèn)為這些細(xì)胞因子的下調(diào)與JAK抑制劑巴瑞替尼誘導(dǎo)STAT1/STAT2靶基因表達(dá)相關(guān)?？梢?，利用JAK抑制劑調(diào)節(jié)JAK/STAT通路在治療SLE中可起到關(guān)鍵的作用。

由于SLE發(fā)病機制的復(fù)雜性和發(fā)病個體的異質(zhì)性，導(dǎo)致部分患者治療效果欠佳，且容易復(fù)發(fā)，造成沉重的社會經(jīng)濟(jì)和患者心理負(fù)擔(dān)，人們始終都在不斷探索治療的新途徑和方法。JAK抑制劑在治療RA中異軍突起，JAK通路在強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥等風(fēng)濕病中的作用也被廣泛關(guān)注。目前，諸多相關(guān)研究也表明，JAK抑制劑治療SLE不失為一個新的突破口。雖然其治療機制和療效，以及安全性仍在進(jìn)一步探索之中，但基于目前的研究，筆者認(rèn)為，JAK-STAT通路作為下游的信號級聯(lián)通路，JAK抑制劑具有對多個通路及免疫靶點的阻滯作用，可能是開發(fā)SLE新療法的方向，運用JAK抑制劑治療SLE需進(jìn)一步探索。

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收稿日期：2023-03-19；修回日期：2023-04-26