不同預(yù)處理球囊在藥物涂層球囊治療冠狀動(dòng)脈病變中的臨床應(yīng)用效果比較

趙殿儒, 戈美琴, 申巧麗, 馮翔宇, 杜榮生, 馬桂英

冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄甚至閉塞而導(dǎo)致的心肌細(xì)胞缺血、缺氧性疾病[1-3]。介入治療是挽救瀕死心肌的主要血運(yùn)重建方法,近30年來(lái)介入器材和技術(shù)發(fā)展迅速,但是術(shù)后再狹窄問(wèn)題依然存在[4-6]。裸金屬支架可引起血管內(nèi)膜過(guò)度生長(zhǎng),術(shù)后再狹窄率高達(dá)30%。藥物洗脫支架將抗增殖藥物輸送到血管壁,有效地降低了術(shù)后再狹窄率,但晚期支架內(nèi)血栓形成和再狹窄問(wèn)題依然存在,術(shù)后再狹窄率依然高達(dá)5%～10%[7]。藥物涂層球囊(drug-coated balloon,DCB)是新的冠脈介入治療技術(shù)。與藥物洗脫支架不同的是,DCB將抗增殖藥物通過(guò)預(yù)處理球囊與血管壁直接接觸,使藥物快速黏附于血管壁,并滲透至血管壁組織中,可有效且持久地抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖,降低裸金屬支架和藥物洗脫支架的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率[8]。臨床研究表明,DCB在新發(fā)小血管病變和高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中也顯示出良好的療效和安全性,其應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大到小血管病變、分叉病變和慢性完全閉塞病變等[9]。但是,DCB擠壓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可能導(dǎo)致血管壁周?chē)芰υ黾?引起血管壁撕裂,隨著抗增殖藥物消耗,遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)管腔再狹窄或丟失[10]。為解決這一問(wèn)題,DCB置入前往往需要進(jìn)行球囊預(yù)處理。目前,預(yù)處理球囊主要包括非順應(yīng)性球囊、棘突球囊和切割球囊,但是缺乏三種預(yù)處理球囊在冠脈介入治療療效和安全性的對(duì)比性研究。鑒此,本研究旨在探討這三種球囊預(yù)處理技術(shù)在DCB治療冠狀動(dòng)脈病變的療效差異性,為臨床治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 招募2020年10月至2021年10月滄州市人民醫(yī)院收治的冠心病心絞痛患者150例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為非順應(yīng)性球囊組、棘突球囊組和切割球囊組,每組50例。在放置藥物球囊治療前分別給予非順應(yīng)性球囊、棘突球囊、切割球囊預(yù)處理。三組基線(xiàn)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。研究獲滄州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào):K2021-批件-048(6.9)],研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。

表1 三組基線(xiàn)資料比較

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)因典型心絞痛癥狀入院,經(jīng)冠脈造影、血管內(nèi)超聲證實(shí)冠脈病變狹窄>70%,且血管直徑≥2 mm,符合手術(shù)指征[11];(2)具備藥物球囊血管成形術(shù)適應(yīng)證;(3)治療依從性較好;(4)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心肌梗死者;(2)有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及支架植入史;(3)合并心力衰竭[紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)為Ⅲ級(jí)以上,或左室射血分?jǐn)?shù)<35%];(4)存在彌漫性嚴(yán)重鈣化和(或)重度扭曲,左主干存在中等程度以上病變者;(5)合并出血性疾病、抗血小板和(或)抗凝治療禁忌,或不能耐受雙聯(lián)抗血小板治療者;(6)合并惡性腫瘤、血液病、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全及精神病;(7)既往行器官移植術(shù),或應(yīng)用免疫抑制劑者;(8)近6個(gè)月有腦卒中病史者;(9)對(duì)紫杉醇、造影劑、麻醉藥有過(guò)敏史;(10)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入禁忌證者;(11)妊娠或哺乳期婦女。

1.3治療方法 術(shù)前常規(guī)劑量雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg,1次/d,口服,至少服用3 d)。三組手術(shù)操作均由同一醫(yī)師完成,采用右側(cè)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺,置入動(dòng)脈鞘,給予肝素100 U/kg,每小時(shí)追加1 000 U。常規(guī)行冠脈造影檢查,確定病變部位、最小管腔直徑、斑塊負(fù)荷及斑塊成分。非順應(yīng)性球囊組采用非順應(yīng)性球囊(天津賽諾醫(yī)療器械有限公司)預(yù)擴(kuò)張;棘突球囊組采用棘突球囊(日本Goodman公司)預(yù)擴(kuò)張;切割球囊組采用切割球囊(波士頓科學(xué)公司)預(yù)擴(kuò)張。預(yù)處理球囊與血管參考直徑比均為0.8∶1,在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將球囊送達(dá)病變處,確保完全覆蓋分支血管開(kāi)口及近端病變,緩慢加壓擴(kuò)張開(kāi)口病變,自6 atm/10 s逐漸增至造影提示殘余病變<30%,最大壓力<1 013.2 kPa,防止球囊破裂。若病變狹窄>90%,則給予直徑1.5 mm預(yù)擴(kuò)球囊,6 atm/5～10 s小壓力擴(kuò)張,預(yù)擴(kuò)張1～3次。球囊預(yù)擴(kuò)張后造影提示血管無(wú)夾層或美國(guó)國(guó)立心肺血液研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute,NHLBI)分型為A、B型夾層。心肌梗死溶栓治療分級(jí)(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)為3級(jí)(血流能通過(guò)閉塞部位,并能在三個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)到達(dá)閉塞血管遠(yuǎn)端),則撤回預(yù)處理球囊,行紫杉醇涂層DCB(德國(guó)貝朗醫(yī)療有限公司)治療。若達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)則予植入支架治療。DCB直徑與參考血管直徑比為0.8～1.0∶1,DCB兩端應(yīng)超過(guò)病變長(zhǎng)度2.0～3.0 mm,加壓膨脹速度為101.3 kPa/5 s,壓力達(dá)810.6 kPa后保持30～60 s,確保DCB表面藥物充分釋放至病變血管壁中。術(shù)后6 h拔出動(dòng)脈鞘管,低分子肝素鈣85 IU/kg皮下注射,2次/d,連續(xù)治療3～7 d。常規(guī)劑量雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月,阿托伐他汀鈣片20 mg口服,每晚1次。嚴(yán)格控制高血壓,糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)病,戒煙限酒,術(shù)后1、3個(gè)月門(mén)診隨診。

1.4觀察指標(biāo) (1)手術(shù)相關(guān)指標(biāo):記錄手術(shù)時(shí)間、球囊一次性通過(guò)率、彈性回縮率、術(shù)后即刻TIMI 3級(jí)率,以及血管夾層(造影顯示血管內(nèi)層與外層分離)和緊急靶血管重建發(fā)生情況。彈性回縮率=(球囊擴(kuò)張時(shí)管腔直徑-撤壓后最小管腔直徑)/球囊擴(kuò)張時(shí)管腔直徑×100%。(2)冠脈狹窄程度:于術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月行冠脈造影檢查(Bransist Safire VC17心血管造影系統(tǒng),中國(guó)島津公司),選擇病變內(nèi)部和治療區(qū)周?chē)? mm的區(qū)域,數(shù)字化冠狀動(dòng)脈造影圖像,定量分析病變血管最小內(nèi)徑及冠脈狹窄率,以充滿(mǎn)對(duì)比劑的導(dǎo)引導(dǎo)管為參考。冠脈狹窄程度=(1-最小管腔直徑/參考血管直徑)×100%。(3)術(shù)后12個(gè)月內(nèi)靶血管再狹窄、主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)發(fā)生率。靶血管再狹窄定義為:靶病變處及其近端、遠(yuǎn)端5 mm范圍內(nèi)再發(fā)管腔直徑狹窄>50%。MACE包括急性心肌梗死、心源性死亡[12]。(4)介入治療成功率:于術(shù)后即刻、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月行冠脈造影檢查,治療后殘余狹窄<30%,TIMI 3級(jí),NHLBI分型為A型或B型,且無(wú)死亡、緊急靶血管血運(yùn)重建、急性心肌梗死等主要臨床并發(fā)癥為治療成功[12]。

2 結(jié)果

2.1三組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 切割球囊組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,球囊一次性通過(guò)率低于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,術(shù)后即刻TIMI 3級(jí)比例高于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.017)。棘突球囊組和切割球囊組彈性回縮率顯著小于非順應(yīng)性球囊組(P<0.05),但棘突球囊組與切割球囊組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。切割球囊組血管夾層、緊急靶血管重建發(fā)生率顯著低于非順應(yīng)性球囊組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.2三組介入治療成功率比較 在術(shù)后即刻,術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月,切割球囊組介入治療成功率顯著高于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.017)。觀察時(shí)限內(nèi)非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組介入治療成功率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 三組介入治療成功率比較[n(%)]

2.3三組病變血管最小內(nèi)徑及冠脈狹窄率比較 非順應(yīng)性球囊組失敗19例,棘突球囊組失敗17例,切割球囊組失敗3例。剔除介入失敗患者,三組術(shù)后病變血管最小內(nèi)徑逐漸縮小,冠脈狹窄率逐漸增加。切割球囊組術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月病變血管最小內(nèi)徑大于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,冠脈狹窄率低于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。棘突球囊組術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月病變血管最小內(nèi)徑大于非順應(yīng)性球囊組,冠脈狹窄率低于非順應(yīng)性球囊組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 三組病變血管最小內(nèi)徑及冠脈狹窄率比較

2.4三組靶血管再狹窄和MACE情況比較 切割球囊組靶血管再狹窄、MACE發(fā)生率顯著低于非順應(yīng)性球囊組(P<0.017),與棘突球囊組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.017)。見(jiàn)表5。非順應(yīng)性球囊組術(shù)后發(fā)生MACE的中位時(shí)間為5.12(3～7)個(gè)月,棘突球囊組為6.20(4～7)個(gè)月,切割球囊組為10.03(9～12)月。切割球囊組MACE中位時(shí)間顯著長(zhǎng)于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組(P<0.05),非順應(yīng)性球囊組與棘突球囊組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。15例發(fā)生MACE患者中,13例為急性心肌梗死患者,其中5例接受抗血小板聚集、抗凝、穩(wěn)定斑塊等保守藥物治療,另8例接受冠脈介入治療,截至末次隨訪均未再出現(xiàn)狹窄;另外2例MACE患者發(fā)生死亡。

表5 三組靶血管再狹窄和MACE情況比較[n(%)]

3 討論

3.1DCB將抗內(nèi)膜增生的藥物以基質(zhì)涂層或納米微孔技術(shù)等方式攜帶于球囊表面,在球囊充氣擴(kuò)張過(guò)程中通過(guò)親脂性基質(zhì)將抗增殖藥物快速均勻地轉(zhuǎn)移到血管壁中,抗增殖藥物通過(guò)結(jié)合細(xì)胞微管蛋白8亞基抑制微管蛋白功效和細(xì)胞有絲分裂,進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增殖以及基質(zhì)金屬酶分泌,發(fā)揮抗血管內(nèi)膜增生的作用,無(wú)需使用永久性植入物。與藥物洗脫支架相比,DCB可全覆蓋管腔,釋放藥物分布更為均勻;另外,DCB無(wú)金屬網(wǎng)格殘留,減少異物誘發(fā)的血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng),對(duì)冠脈的解剖結(jié)構(gòu)影響較小,降低血栓風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。但是,單純DCB應(yīng)用容易導(dǎo)致血管壁撕裂和夾層,且無(wú)法克服血管壁彈性回縮的難題,遠(yuǎn)期存在管腔丟失的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3.2本研究結(jié)果顯示非順應(yīng)性球囊一次性通過(guò)率最高,但血管夾層發(fā)生率偏高,彈性回縮明顯,術(shù)后內(nèi)徑丟失明顯,冠脈狹窄率、靶血管再狹窄、MACE發(fā)生率偏高。非順應(yīng)性球囊是最常見(jiàn)的球囊類(lèi)型之一,支撐性和擴(kuò)張性強(qiáng),血管擴(kuò)張效果好,有利于支架或球囊通過(guò)最狹窄處;另外,在球囊擴(kuò)張時(shí)隨著充盈壓力的增加,其直徑均勻增加,降低對(duì)血管床的牽拉,有效避免擴(kuò)張病變出現(xiàn)“狗骨頭”現(xiàn)象,在鈣化病變較重的預(yù)處理中有較大優(yōu)勢(shì)[17]。但是,非順應(yīng)性球囊順應(yīng)性和彈性較差,在球囊撤壓后易出現(xiàn)管腔截面積減少,即彈性回縮,血管壁在其實(shí)施的跨壁壓作用下易出現(xiàn)撕裂和夾層。本研究結(jié)果顯示非順應(yīng)性球囊組靶血管再狹窄率和MACE發(fā)生率高,可能與非順應(yīng)性球囊在球囊擴(kuò)張時(shí)易出現(xiàn)“打滑”現(xiàn)象,導(dǎo)致斑塊移位,引起遠(yuǎn)期再狹窄和閉塞有關(guān)。棘突球囊內(nèi)含有3條相間120°尼龍棘突形成楔形結(jié)構(gòu),在擴(kuò)張時(shí)球囊上的尼龍棘突可繃緊,持續(xù)地?cái)D壓和切割斑塊,使斑塊裂開(kāi),預(yù)防球囊滑脫,避免球囊“打滑”現(xiàn)象,減少對(duì)血管壁的影響及球囊擴(kuò)張次數(shù),縮短手術(shù)時(shí)間。另外,棘突球囊楔形結(jié)構(gòu)“鉚定力”強(qiáng),更容易通過(guò)病變部位,低通脹壓下可使鈣化病變產(chǎn)生壓痕,球囊緊縮時(shí)導(dǎo)管可深入到達(dá)病變部位,重復(fù)上述操作可為球囊輸送提供軌道,提高通過(guò)率[18]。本研究棘突球囊組一次性通過(guò)率與非順應(yīng)性球囊組相比無(wú)顯著差異,彈性回縮率、血管夾層和緊急靶血管重建發(fā)生率低于非順應(yīng)性球囊組,但是術(shù)后內(nèi)徑丟失明顯,冠脈狹窄率偏高。

3.3切割球囊是微切割手術(shù)和球囊擴(kuò)張機(jī)制的結(jié)合,由3～4枚高度為0.20～0.33 mm的刀片縱行鑲嵌在非順應(yīng)性球囊壁上,其工作原理為在球囊開(kāi)始擴(kuò)張時(shí)刀片逐漸露出于球囊表面,打開(kāi)為幾何模型,沿血管縱軸方向輻射狀切開(kāi)斑塊纖維帽和彈性纖維,當(dāng)球囊完全擴(kuò)張時(shí)球囊擴(kuò)張充盈壓力降低,血管彈性回縮程度降低,從而減少血管內(nèi)膜撕裂和血管損傷,切割球囊血運(yùn)重建即時(shí)效果良好,遠(yuǎn)期管腔內(nèi)徑丟失少,再狹窄率低[19]。本研究切割球囊組術(shù)后即刻TIMI 3級(jí)比例高于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,彈性回縮率、血管夾層和緊急靶血管重建發(fā)生率低于非順應(yīng)性球囊組,表明切割球囊即刻療效好,可保護(hù)靶血管,減少?gòu)椥曰乜s和血管夾層的風(fēng)險(xiǎn)。分析原因?yàn)榍懈钋蚰冶砻嫖⑿徒饘俚镀谶_(dá)到病變處后,沿血管壁縱向切開(kāi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血管壁內(nèi)膜和中膜,通過(guò)反復(fù)切割將斑塊及內(nèi)膜切割成多個(gè)等份,可避免“打滑”現(xiàn)象,減少斑塊軸向移位和內(nèi)膜撕裂,并減少血管壁應(yīng)力和術(shù)后血管彈性回縮。切割球囊組術(shù)后隨訪期間的病變血管最小內(nèi)徑大于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,冠脈狹窄率低于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組,說(shuō)明切割球囊能長(zhǎng)期維持管腔通暢,降低術(shù)后再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。切割球囊組靶血管再狹窄率、MACE發(fā)生率低于非順應(yīng)性球囊組,術(shù)后發(fā)生MACE的中位時(shí)間較其他兩組更長(zhǎng),提示切割球囊具有良好的遠(yuǎn)期效果。這與切割球囊多次切割斑塊,將斑塊切碎使其均勻黏附在管壁,減少大斑塊遷移堵塞遠(yuǎn)端管腔有關(guān)。另外,DCB持續(xù)向血管壁釋放抗增殖藥物抑制內(nèi)膜增生,避免血管內(nèi)膜機(jī)械刺激,降低血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng),因此術(shù)后可維持相對(duì)理想的管腔,避免管腔丟失,降低靶血管再狹窄和MACE發(fā)生率[20]。但是,切割球囊也存在弊端,即切割球囊傳送功能較差,球囊通過(guò)率偏低,術(shù)中需反復(fù)多次切割,延長(zhǎng)手術(shù)操作時(shí)間。本研究結(jié)果也顯示,切割球囊組球囊一次性通過(guò)率最低,手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于非順應(yīng)性球囊組和棘突球囊組。另外,切割球囊不適合嚴(yán)重成角病變、血栓、嚴(yán)重鈣化血管、嚴(yán)重血管迂曲的冠脈病變患者。

綜上所述,非順應(yīng)性球囊、棘突球囊、切割球囊預(yù)擴(kuò)張聯(lián)合DCB治療冠狀動(dòng)脈病變均具有顯著的臨床效果。非順應(yīng)性球囊和棘突球囊通過(guò)率高,但是術(shù)后管腔丟失明顯,靶血管再狹窄和MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。切割球囊預(yù)擴(kuò)張可降低血管夾層發(fā)生率和彈性回縮率,并能提高冠脈介入治療的即時(shí)效果,維持病變管腔通暢,降低靶血管再狹窄和MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),療效優(yōu)于非順應(yīng)性球囊和棘突球囊,在冠狀動(dòng)脈病變治療中更具優(yōu)勢(shì)。本研究隨訪時(shí)間較短,切割球囊預(yù)擴(kuò)張聯(lián)合DCB冠狀動(dòng)脈病變的遠(yuǎn)期預(yù)后仍待進(jìn)一步證實(shí)。