不同原發(fā)腫瘤類型脊柱轉(zhuǎn)移瘤生存預(yù)后因素的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

相春宇,何小東,郭豐碩,顧 銳,柳萬(wàn)國(guó)

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 脊柱外科,吉林 長(zhǎng)春130033)

近年來(lái),隨著惡性腫瘤的診斷以及手術(shù)、放療、化療及靶向治療等治療手段的進(jìn)步,患者的生存時(shí)間得以延長(zhǎng),但同時(shí)也導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性提高。在晚期惡性腫瘤患者中,約70%將發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移[1-2],其中約 10%因轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫而接受了手術(shù)治療[1-7]。在脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者中,20%左右會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損[8-10]。而脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)期生存時(shí)間是影響其治療方案選擇最重要的因素之一。減壓手術(shù)等可以改善某些患者的神經(jīng)功能缺損并提高患者生存質(zhì)量。一般而言,只有預(yù)期生存時(shí)間足夠長(zhǎng)(>3 個(gè)月)的患者才能夠從手術(shù)中獲益,否則給予單純放療或者對(duì)癥支持治療將是最好的選擇[11-12]。目前,為了更加方便地估計(jì)患者的預(yù)期生存時(shí)間,已有很多學(xué)者提出了脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng),如:TOKUHASHI[13],TOMITA[14],VAN DER LINDEN[15]以及 BREUER[16]等,這些評(píng)分系統(tǒng)包含了某些預(yù)后因素,例如:患者基本狀況、脊柱外骨轉(zhuǎn)移數(shù)量、原發(fā)腫瘤類型以及病理性骨折等。然而,這些評(píng)分系統(tǒng)的建立均基于較小的樣本量,采用的預(yù)后因素不一致,因此對(duì)特定的患者根據(jù)不同評(píng)分系統(tǒng)得出的生存期相互矛盾,不能完全準(zhǔn)確地指導(dǎo)治療方案的選擇。另外,對(duì)于不同的原發(fā)腫瘤類型,患者的預(yù)后因素及治療后的總體生存率也有所不同,而很少有評(píng)分系統(tǒng)完全適用于每種特定的原發(fā)腫瘤類型。本研究探討不同原發(fā)腫瘤脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者總體生存率的獨(dú)立影響因素,以指導(dǎo)臨床上更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究設(shè)計(jì):隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究;②研究對(duì)象:經(jīng)病理或影像學(xué)明確診斷的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者,原發(fā)腫瘤類型不限;③研究涉及到脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的生存結(jié)局和預(yù)后影響因素;④建庫(kù)至 2018 年公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn),文種限英文。

1.2 研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)

①納入病例數(shù)少于 10 例的文獻(xiàn);②使用相同隊(duì)列進(jìn)行研究的文獻(xiàn);③研究設(shè)計(jì)為:系統(tǒng)評(píng)價(jià)、基礎(chǔ)研究、敏感分析或診斷實(shí)驗(yàn)等;④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤未提供充分原始數(shù)據(jù)且向原作者索取數(shù)據(jù)無(wú)果;⑥無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索及篩選策略

由兩位研究者系統(tǒng)性地檢索PubMed、Embase及CENTRAL 3個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù),使用的英文檢索詞為:“Spinal metastasis,Prognostic factor,Overall survival”。檢索后得到的所有文獻(xiàn),由兩位研究者通過(guò)瀏覽文章標(biāo)題、摘要及關(guān)鍵詞初步排除不相關(guān)的文獻(xiàn),再經(jīng)全文詳細(xì)閱讀后進(jìn)一步篩選出討論脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者治療后生存率的影響因素且滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)

本研究納入的文獻(xiàn)均為隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究,采用NOS(Newcastle-Ottawa Scale)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[17]。

1.5 資料分析方法

采用 Stata13.0 軟件(StataCorp LLC,College Station,Texas,USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(HR)及 95%可信區(qū)間(95%CI)。通過(guò)Q檢驗(yàn)或I2對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性檢驗(yàn),若P>0.1,I2<50%則認(rèn)為不存在異質(zhì)性,選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P<0.1,I2>50%,則認(rèn)為存在異質(zhì)性,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型[18]。如P<0.1且無(wú)法判斷異質(zhì)來(lái)源,則不進(jìn)行 meta 分析,僅進(jìn)行描述性分析[19]。合并后的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量和可信區(qū)間采用Z檢驗(yàn)判斷結(jié)果是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,若P<0.05,則表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,否則表明差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分別去除每一篇文獻(xiàn)后進(jìn)行敏感性分析,以此來(lái)判斷meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本研究分別納入44篇文獻(xiàn)[15,20-62]進(jìn)行定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)和26篇文獻(xiàn)[15,25-31,33-39,42-43,47,49-51,54-57,59]進(jìn)行Meta分析,其中,共6篇文獻(xiàn)[20-25]與其他文獻(xiàn)[26-29]使用部分交叉的病例,故這6篇文獻(xiàn)的結(jié)果僅做描述性分析,而不納入meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共納入44篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),總病例數(shù)為9492例;26篇文獻(xiàn)納入進(jìn)行meta分析,總病例數(shù)為7072例。其中,回顧性的隊(duì)列研究占88.6%(39/44篇);病例對(duì)照研究占6.8%(3/44篇)[20-21,32];前瞻性及前瞻回顧性隊(duì)列研究各占2.3%(1/44篇)[30-31]。各研究所報(bào)道的病例平均年齡介于52.4～66歲之間,中位生存期介于3.8月～6.4年。15篇文獻(xiàn)的脊柱轉(zhuǎn)移瘤病例包含不同的原發(fā)腫瘤類型[15,20-21,23,26,31-32,34-41],8篇文獻(xiàn)原發(fā)腫瘤為前列腺癌[28,33,42-47],9篇為肺癌[22,24-25,27,29-30,48-50],4篇乳腺癌[51-54],4篇甲狀腺癌[55-58],4篇腎細(xì)胞癌[59-62]。6篇文獻(xiàn)的患者治療方案為單純放療[15,22-23,26-28],3篇病例對(duì)照研究的患者50%使用單純放療的治療手段、50%涉及手術(shù)操作[20-21,32],1篇文獻(xiàn)治療手段未提及[47],其余文獻(xiàn)患者的治療方案均涉及手術(shù)操作并結(jié)合其他的輔助治療。除原發(fā)腫瘤類型為乳腺癌和前列腺癌的文獻(xiàn)之外,其余研究男性患者所占百分比介于22%～84%之間,平均占60.7%。44篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)平均NOS評(píng)分為7.89顆星,≤6分的文獻(xiàn)僅3篇,表明本文所納入原始研究具有較高的文獻(xiàn)質(zhì)量。

2.3 不同原發(fā)腫瘤類型的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后因素的定性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

不同原發(fā)腫瘤類型患者預(yù)后因素及其差異的顯著性如圖1A-F所示。在多變量分析中,脊柱轉(zhuǎn)移瘤常用的預(yù)后因素主要包括年齡、性別、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、其他骨轉(zhuǎn)移、治療前(或后)的行走功能狀態(tài)(或Frankel等級(jí))、受累椎體數(shù)目、受累椎體節(jié)段、治療前(或后)KPS(或ECOG)評(píng)分、原發(fā)腫瘤診斷至脊柱轉(zhuǎn)移間期及運(yùn)動(dòng)缺損發(fā)展的時(shí)間等。

圖1 不同原發(fā)腫瘤類型脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后因素及其差異的比較

由于每一種原發(fā)腫瘤的特殊性,部分文獻(xiàn)也報(bào)道了一些與較好的預(yù)后相關(guān)的原發(fā)腫瘤特異性因素,(1)前列腺癌(圖1B):血清前列腺特異性抗原(PSA>200 ng/ml)[28,42-44,46]、Gleason評(píng)分(<8)[43,45,47]及前列腺癌組織學(xué)分型(激素不成熟型)[44,46]等;(2)肺癌(圖1C):肺癌組織學(xué)(腺癌)[22,24-25,48,50]及生物靶向治療[25,49];(3)甲狀腺癌(圖1D):甲狀腺癌組織學(xué)(非乳頭癌)[55-57]、術(shù)前放射碘治療[55,57]及術(shù)前血管栓塞[55]等;(4)乳腺癌(圖1E):雌激素受體(陽(yáng)性)[51]、孕激素受體(陽(yáng)性)[51]、乳腺癌組織學(xué)(導(dǎo)管癌)[51]及SINS評(píng)分(7～12分)[54];(5)腎細(xì)胞癌(圖1F):Fuhrman分級(jí)(4級(jí))[60]等。

2.4 Meta分析結(jié)果

在不同原發(fā)腫瘤類型的文獻(xiàn)中,當(dāng)相同預(yù)后因素在≥5篇文獻(xiàn)的研究中涉及且有充分的數(shù)據(jù)可得到效應(yīng)量HR及95%CI時(shí)則使用meta分析進(jìn)行合并,最終共有11個(gè)因素納入meta分析,包括:年齡、性別、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療前行走功能狀態(tài)、KPS評(píng)分(分為10～40vs.80～100、10～40VS.50～70及10～70 vs.80～100三組)、ECOG評(píng)分(1～2vs.3～4)、其他脊外骨轉(zhuǎn)移、累及椎體數(shù)(≥3vs.1～2及>1vs.1)、脊柱轉(zhuǎn)移位置(非頸椎vs.頸椎)、原發(fā)腫瘤診斷至治療間期(<15月vs.≥15月) 及運(yùn)動(dòng)缺損發(fā)展時(shí)間(>7天vs.≤7天)。11個(gè)預(yù)后因素的Meta分析森林圖見(jiàn)圖2(A-K),Meta分析數(shù)據(jù)結(jié)果、敏感性分析和發(fā)表偏移檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

圖2 不同預(yù)后因素對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移患者生存率影響的meta分析森林圖

表1 Meta 分析、敏感性分析以及發(fā)表偏移結(jié)果

所有合并的效應(yīng)量HR結(jié)果中,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(HR=1.50,95%CI:1.36～1.66,P<0.001)、術(shù)前神經(jīng)功能(HR=1.97,95%CI:1.76～2.21,P<0.001)、KPS評(píng)分(10～40vs.80～100)(HR=2.28,95%CI:1.55～3.37,P<0.001)、KPS 評(píng)分(10～70vs.80～100)(HR=1.94,95%CI:1.68～2.25,P<0.001)、ECOG評(píng)分(HR=1.60,95%CI:1.39～1.83,P<0.001)、其他骨轉(zhuǎn)移( HR=1.34,95%CI:1.20～1.50,P<0.001)、脊柱累及數(shù)量(≥3vs.1～2)(HR=1.48,95%CI:1.25～1.74,P<0.001)、脊柱累及數(shù)量(>1vs.1)(HR=1.45,95%CI:1.04～2.01,P=0.027)、原發(fā)腫瘤診斷至脊柱轉(zhuǎn)移間期(HR=1.22,95%CI:1.16～1.29,P<0.001)、運(yùn)動(dòng)缺損發(fā)展時(shí)間(HR=1.58,95%CI:1.27～1.96,P<0.001 ) 及性別(HR=1.15,95%CI:1.03～1.27,P=0.011)均對(duì)總體生存率有顯著影響;而KPS評(píng)分(10～40 vs.50～70)(HR=1.17,95%CI:0.81～1.69,P=0.406)、脊柱轉(zhuǎn)移位置(HR=1.20,95%CI:0.76～1.88,P=0.436)和年齡(HR=1.01,95%CI:1.00～1.02,P=0.077)3個(gè)預(yù)后因素對(duì)生存率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析中,年齡對(duì)術(shù)后生存率的影響的Meta分析中Arrigo RT[35]的研究對(duì)結(jié)果穩(wěn)定性具有影響,排除后結(jié)果由無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義變?yōu)橛薪y(tǒng)計(jì)學(xué)意義;其余敏感性分析中所檢測(cè)出的導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定的文獻(xiàn)均未對(duì)差異的顯著性造成影響。Begg’s檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各預(yù)后因素納入文獻(xiàn)之間均無(wú)明顯發(fā)表偏移(見(jiàn)表1,P>0.05)。

3 討論

脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的首要目標(biāo)是最大程度上緩解癥狀。要讓患者達(dá)到最佳的預(yù)后效果,就必須要考慮患者治療后的預(yù)期生存時(shí)間以及預(yù)期功能結(jié)局并提供適合于每一位患者的個(gè)體化治療方案。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外關(guān)于影響脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者治療后總體生存率預(yù)后因素的相關(guān)研究頗多,本研究則按不同原發(fā)腫瘤類型對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后因素進(jìn)行了定性的系統(tǒng)評(píng)價(jià),并對(duì)各文獻(xiàn)中涉及較多的預(yù)后因素進(jìn)行了meta分析,使得不同原發(fā)腫瘤類型的預(yù)后影響因素得到了明確。

近年來(lái),很多作者根據(jù)研究所得出的結(jié)論提出了大量的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng),如TOKUHASHI[13]、TOMITA[14]、SIOUTOS[63]、VAN DER LINDEN[15]以及BREUER[16]等的評(píng)分系統(tǒng),大大地方便了臨床工作中對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的判斷。然而,這些評(píng)分系統(tǒng)的提出僅僅使用了為數(shù)不多的病例,使得得出的評(píng)分系統(tǒng)在使用時(shí)不具有廣泛的代表性,而且這些評(píng)分系統(tǒng)中只包括少數(shù)幾個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù),很多對(duì)患者預(yù)后有影響的因素在不同的評(píng)分系統(tǒng)中被忽略,這也使得患者的預(yù)后判斷出現(xiàn)難免的誤差。本研究中,meta分析發(fā)現(xiàn)了9個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素,每一種原發(fā)腫瘤類型也有一些特異性的預(yù)后因素,但是其中的大部分都沒(méi)有被包含在國(guó)內(nèi)外常用的一些評(píng)分系統(tǒng)之中。

另外,這些評(píng)分系統(tǒng)的建立往往針對(duì)于不同原發(fā)腫瘤類型的病例,但原發(fā)腫瘤類型不同,其生物學(xué)行為也會(huì)有差異,預(yù)后因素也不完全一致,導(dǎo)致某些特殊原發(fā)腫瘤類型的患者在選用評(píng)分系統(tǒng)時(shí)十分困難。

本研究明確了脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的不同原發(fā)腫瘤特異性和非特異性預(yù)后因素的定性及定量結(jié)果,對(duì)臨床上新的評(píng)分系統(tǒng)的提出提供了數(shù)據(jù)的參考。但是本研究依然存在缺點(diǎn),首先,由于脊柱轉(zhuǎn)移瘤疾病本身的性質(zhì),以及患者的知情權(quán),隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)很難達(dá)到,而且患者預(yù)后因素的研究以觀察性試驗(yàn)為主,缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),故本研究能使用的原始文獻(xiàn)只有隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究,且以回顧性研究為主;其次,其他的原發(fā)腫瘤類型如鼻咽癌及惡性黑色素瘤等的文獻(xiàn)未涉及,使得此類患者的預(yù)后因素尚未明確。因此,臨床上還需要更多質(zhì)量更高的原始研究來(lái)分析對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后有影響的因素,也需要更多涉及少見(jiàn)原發(fā)腫瘤如惡性黑色素瘤等的研究。

總之,本研究定性總結(jié)了多個(gè)原發(fā)腫瘤特異性的預(yù)后因素和非特異性因素對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者總體生存率的影響;11個(gè)預(yù)后因素納入meta分析,其中治療前神經(jīng)功能、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、KPS評(píng)分、脊外骨轉(zhuǎn)移、脊柱轉(zhuǎn)移數(shù)量、原發(fā)腫瘤診斷至脊柱轉(zhuǎn)移間期、運(yùn)動(dòng)缺損時(shí)間及性別等是脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素。推測(cè)本研究可以更好地指導(dǎo)臨床上更加準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期。

作者簡(jiǎn)介：相春宇(1997-),男,碩士研究生;顧銳,教授,主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師。