Caprini血栓風(fēng)險(xiǎn)評分聯(lián)合纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物對靜脈血栓栓塞癥診斷價(jià)值的多中心臨床研究

崔 佳,李新新,帖彥清,崔宇暉,李 靜,張金艷,侯天文,高 偉,馮志山

(1.河北省人民醫(yī)院 河北省分子醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 河北省醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)臨床醫(yī)學(xué)研究中心,河北 石家莊050051;2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院,河北 石家莊050000;3.河北省中醫(yī)院,河北 石家莊050000)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是臨床常見的血栓栓塞性疾病,以深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)為主要表現(xiàn)形式。據(jù)統(tǒng)計(jì),西方人群中VTE發(fā)生率為1.15‰～2.69‰,我國住院患者中VTE確診比例較20年前增長了10～30倍[1]。有報(bào)道顯示,在突發(fā)致死性PTE患者中,僅有10%～30%的患者得到明確診斷[2]。VTE的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為靜脈造影,存在有創(chuàng)性及費(fèi)用高的局限性;超聲是VTE的首選診斷方法,但對于臨床特征不典型、VTE低度可能患者一般不進(jìn)行超聲檢查,存在漏診可能。此外,超聲檢查在部分位置VTE診斷準(zhǔn)確度較低,如周圍型小腿靜脈叢和中央型髂靜脈[3]。因此,尋找便捷、可靠的診斷方案早期確診VTE仍是臨床研究的重點(diǎn)問題。

目前,已有針對骨科術(shù)后、產(chǎn)褥期等人群的VTE危險(xiǎn)因素的研究,但結(jié)果尚不統(tǒng)一[4-5]。纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物(fibrinolytic related markers,FRMs)在血栓相關(guān)疾病的診斷或預(yù)測中發(fā)揮重要參考價(jià)值,尤其是D-二聚體(D-dimer,DDI)已被全國肺栓塞與肺血管病防治協(xié)作組推薦為DVT、PTE的輔助檢查指標(biāo),在臨床廣泛應(yīng)用[6-7]。研究發(fā)現(xiàn),Caprini評分以8分為截?cái)嘀殿A(yù)測骨科術(shù)后VTE的靈敏度和特異度均大于70%[8]。另有報(bào)道指出,Caprini評分高于10分能有效識別髖部骨折術(shù)前DVT高風(fēng)險(xiǎn)人群[9]。本研究以309例住院患者為研究對象,明確FRMs、Caprini評分對VTE的診斷價(jià)值,旨在為住院患者VTE的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月至2023年1月收治的309例疑似VTE的住院患者,男性165例,女性144例;年齡28～79歲,平均(56.62±12.20)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)出現(xiàn)部分疑似VTE癥狀或體征,如胸悶、呼吸困難、心率加快、肢體腫脹等;(2)年齡18歲以上;(3)住院患者;(4)知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴嚴(yán)重肝腎功能障礙等影響凝血功能檢測者;(2)凝血功能障礙史、VTE史、下肢靜脈曲張病史者;(3)已接受抗凝、抗血小板治療,或近期使用孕激素等藥物者;(4)重癥患者、需機(jī)械通氣治療者;(5)溝通障礙或精神病史者。研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 VTE診斷及分組VTE診斷[10]:充分評估患者病史,根據(jù)癥狀、體征評估VTE臨床可能性,評估為低度可能性者接受DDI檢測,DDI陰性則排除診斷,DDI陽性則接受加壓靜脈超聲(CUS)、CT或MRI等檢查,陽性則確診,陰性則排除診斷;評估為中高度可能性者首選CUS診斷,若提示CUS陰性則進(jìn)一步行血管造影明確診斷。將診斷為VTE的患者納入VTE組,未確診者納入非VTE組。

1.3 纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物檢測所有住院患者應(yīng)用枸櫞酸鈉抗凝真空管采集空腹靜脈血3 mL,混勻,3 000 r/min離心10 min,取上層血漿,應(yīng)用德國美創(chuàng)全自動凝血分析儀(Coatron1800)及配套試劑盒檢測纖維蛋白單體(fibrinogen monomer,FM)、纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen/fibrin degradation products,FDP)及DDI,嚴(yán)格根據(jù)試劑盒說明書檢測。

1.4 Caprini評分所有住院患者接受Caprini評分,采用問卷調(diào)查、調(diào)取病歷的方式獲得40項(xiàng)可能引發(fā)VTE的因素,包括年齡、手術(shù)史、惡性腫瘤史、用藥史等,評分細(xì)則參考文獻(xiàn)[11],依據(jù)各因素對VTE發(fā)生的貢獻(xiàn)程度進(jìn)行賦分,范圍1～5分,計(jì)算累計(jì)總分,5分及以上具有高危風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 臨床資料收集采用問卷調(diào)查、調(diào)取病歷的方式獲取基線資料,包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病(高血壓、冠心病、結(jié)締組織病、惡性腫瘤等),有無接受手術(shù)治療、使用激素類藥物治療,統(tǒng)計(jì)入院第1天未治療前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、肌酐、尿酸、C反應(yīng)蛋白、常規(guī)凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、血漿纖維蛋白原(FIB)]。

2 結(jié)果

2.1 VTE組和非VTE組患者Caprini評分及纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物比較

與非VTE組比較,VTE組患者Caprini評分、FM、FDP及DDI水平均升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 VTE組和非VTE組患者Caprini評分及纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物

2.2 VTE組和非VTE組患者基線資料

與非VTE組比較,VTE組患者合并高血壓、肺動脈高壓、使用激素治療患者占比較低,合并惡性腫瘤患者占比、血小板計(jì)數(shù)、肌酐、PT、APTT、FIB水平較高(P<0.05),見表2。

表2 VTE組和非VTE組患者基線資料

2.3 影響VTE相關(guān)因素的Logistic回歸分析

將高血壓(合并=1,不合并=0)、惡性腫瘤(合并=1,不合并=0)、肺動脈高壓(合并=1,不合并=0)、使用激素治療(是=1,否=0)、血小板計(jì)數(shù)、肌酐、PT、APTT、FIB、Caprini評分、FM、FDP及DDI(均賦值為連續(xù)變量)作為自變量,是否確診為VTE(VTE=1,非VTE=0)納入二元Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,Caprini評分、FM、FDP及DDI升高是影響VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表3。

表3 Logistic回歸分析VTE危險(xiǎn)因素

2.4 Caprini評分、纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物對VTE的診斷價(jià)值

依據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建VTE聯(lián)合預(yù)測模型方程Logit(P)=-0.291+1.547×Caprini評分+0.414×FM+0.522×FDP+1.035×DDI(χ2=20.229,P<0.001),將309例住院患者數(shù)據(jù)代入模型方程,依據(jù)是否發(fā)生VTE(發(fā)生VET=陽性,未發(fā)生VET=陰性)繪制ROC曲線,結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測模型預(yù)測VTE的AUC為0.891(0.857～0.935),靈敏度95.35%,特異度75.94%,聯(lián)合預(yù)測模型的AUC高于Caprini評分、FM、FDP、DDI單獨(dú)應(yīng)用的診斷價(jià)值,見圖1、表4。

圖1 Caprini評分、纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物診斷VTE的ROC曲線

表4 Caprini評分、纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志物對VTE的診斷

3 討論

VTE是一種深靜脈內(nèi)血液異常凝結(jié)疾病,臨床發(fā)病率高、預(yù)后差,已成為世界性重大公共健康問題[12]。引起VTE的主要原因是血管壁損傷、血液高凝狀態(tài)。導(dǎo)致本病的危險(xiǎn)因素較多,包括抗凝血酶缺乏、纖溶酶原缺乏等原發(fā)性因素,創(chuàng)傷骨折、高齡、圍產(chǎn)期、下肢靜脈功能不全等繼發(fā)性因素[13]。VTE多見于骨折、術(shù)后、長期制動、腫瘤等患者,與多個(gè)臨床科室均有關(guān),但早期確診率仍處于較低水平。靜脈造影是臨床診斷VTE的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但有創(chuàng)性、價(jià)格昂貴等不足限制了其臨床應(yīng)用,超聲檢查是臨床常規(guī)診斷方法,但診斷準(zhǔn)確性有待提高[14]。篩選簡單可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對臨床診斷VTE和及時(shí)采取有效措施改善預(yù)后有積極意義。

本研究結(jié)果顯示,VTE組Caprini評分高于非VTE組,經(jīng)二元Logistic回歸分析證實(shí),Caprini評分(OR=4.697)升高是影響VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示Caprini評分可作為VTE的輔助診斷指標(biāo)。Caprini評分依據(jù)臨床特定40項(xiàng)相關(guān)因素對VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評定,國外已有報(bào)道證實(shí)在識別骨科手術(shù)患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中有重要參考價(jià)值[15]。國內(nèi)學(xué)者WANG等[16]應(yīng)用Caprini評分評估429例高能量所致胸腰椎骨折患者DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),發(fā)現(xiàn)以8分為臨界值有助于術(shù)前DVT危險(xiǎn)分層。孫雄等[17]研究發(fā)現(xiàn),Caprini評分有助于識別胃腸道惡性腫瘤術(shù)后下肢DVT的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn),VTE組FM、FDP及DDI水平高于非VTE組,經(jīng)二元Logistic回歸分析證實(shí),FM(OR=1.513)、FDP(OR=1.685)及DDI(OR=2.815)升高是影響VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示FRMs可作為診斷VTE可靠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。DDI是纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白而產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,屬于血栓發(fā)生后的產(chǎn)物,其水平升高提示血液高凝狀態(tài),間接反映血栓的形成。DDI是目前公認(rèn)的診斷彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)最有意義的分子標(biāo)志物,其水平升高對診斷VTE有重要參考價(jià)值[18]。FM反映凝血酶活性,生理狀態(tài)下血液僅含微量FM,其水平升高提示凝血系統(tǒng)激活。機(jī)體中纖維蛋白原首先生成FM及纖維蛋白多聚物,隨后由纖溶酶降解為DDI及FDP。因此FM升高提示機(jī)體血管內(nèi)纖維蛋白形成處于早期,DDI及FDP在繼發(fā)纖溶時(shí)升高,三者存在時(shí)序差異,這些特征有助于FRMs聯(lián)合應(yīng)用判斷血栓形成疾病的進(jìn)程或治療效果[19]。本研究依據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建VTE聯(lián)合預(yù)測模型方程,將309例住院患者數(shù)據(jù)代入模型方程,依據(jù)是否發(fā)生VTE繪制ROC曲線,結(jié)果顯示聯(lián)合預(yù)測模型預(yù)測VTE的AUC為0.891,靈敏度95.35%,特異度75.94%,聯(lián)合預(yù)測模型的AUC高于Caprini評分、FM、FDP、DDI單獨(dú)應(yīng)用的診斷價(jià)值。有報(bào)道顯示,應(yīng)用DDI、可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物早期診斷肝膽胰術(shù)后無癥狀性VTE的診斷效能較高,AUC分別為0.804、0.761,與本研究單項(xiàng)診斷效能相當(dāng)[20]。僅利用臨床因素(Caprini評分)或單獨(dú)使用某實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(FM、FDP、DDI)診斷VTE時(shí)存在診斷效能低的劣勢,聯(lián)合診斷能夠充分考慮臨床因素,同時(shí)有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的支持,具有更高的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

綜上所述,住院VTE患者維蛋白相關(guān)標(biāo)志物FM、FDP及DDI異常升高,基于Caprini評分、FM、FDP及DDI構(gòu)建的聯(lián)合預(yù)測模型有助于臨床診斷VTE,為早期識別VTE高風(fēng)險(xiǎn)住院人群提供參考依據(jù)。重癥患者病情危急入院后可能無法及時(shí)收集完整的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),故將其排除,而重癥患者需長期臥床屬VTE高危人群,因此本研究仍存在一定的臨床應(yīng)用局限性。后期需考慮納入重癥人群以提高本研究結(jié)果的臨床應(yīng)用價(jià)值。