李文靜,姜雪蓮,劉 鑄,王 靜

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 呼吸內(nèi)科,吉林 長(zhǎng)春130000)

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung diseases,ILD)是影響肺泡結(jié)構(gòu)、肺間質(zhì)和(或)小氣道的200多種肺部疾病的總稱(chēng)。盡管ILD是罕見(jiàn)疾病,但最近的全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告稱(chēng),在1990年至2013年期間,與ILD相關(guān)的壽命損失年數(shù)(YLL)增加了86%;因此,ILD首次被列入全球YYL的50大病因之列[1]。合并肺部感染是ILD患者病情急性加重的重要原因之一。這些感染通常在臨床和影像學(xué)水平上模擬傳統(tǒng)疾病進(jìn)展,并且先前存在的纖維化改變可能掩蓋感染的典型影像學(xué)表現(xiàn)[2-3]。在ILD的治療中,免疫抑制治療是治療的基石,區(qū)分ILD加重與合并急性感染對(duì)于臨床診療方案的制定具有重大的意義。因此,急需尋找準(zhǔn)確、便捷的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),以早期識(shí)別合并感染,從而合理應(yīng)用抗生素,同時(shí)避免對(duì)于非感染性間質(zhì)性肺疾病抗生素的過(guò)度使用。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

收集吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院從2020年1月至2022年12月收住入院資料完整的間質(zhì)性肺疾病患者,根據(jù)病原學(xué)檢查分為合并肺炎組與單純ILD組。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1間質(zhì)性肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎符合美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)2013指南[4];免疫特征性的間質(zhì)性肺炎(IPAF)符合歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)的IPAF指南[5]。結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(CTD-ILD)診斷需同時(shí)符合,①I(mǎi)LD診斷:高分辨率CT提示有肺部磨玻璃影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格狀、條索狀、蜂窩狀等間質(zhì)性改變,或者有肺活檢病理;②相應(yīng)的結(jié)締組織疾病診斷:干燥綜合征(SS)診斷符合2002年美國(guó)和歐盟提出的新的SS國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[6],多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)診斷符合1975年Bohan和Peter提出的PM/DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)的 RA 的分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],系統(tǒng)性血管炎(CHCC)診斷符合2012年EULAR修訂的CHCC分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[9],系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)診斷符合2009年ACR修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[10],系統(tǒng)性硬化(SSc)診斷符合2013年ACR修訂的SSc分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[11],未分化結(jié)締組織病診斷符合某些結(jié)締組織病的臨床表現(xiàn),但又不符合任何一種特定疾病的診斷。

1.2.2合并肺炎組的納入標(biāo)準(zhǔn) 合并肺炎組符合以下標(biāo)準(zhǔn):胸片或胸部 CT 見(jiàn)片狀、斑片狀或間質(zhì)性影,且痰標(biāo)本或肺泡灌洗液標(biāo)本經(jīng)病原體培養(yǎng)或宏基因組學(xué)第二代測(cè)序技術(shù)(Next Generation Sequencing,NGS)等檢查發(fā)現(xiàn)明確病原體感染,同時(shí)伴有下列條件之一:①新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰,或者原有咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀加重并出現(xiàn)膿性痰,伴有或不伴有胸痛;②發(fā)熱;③肺實(shí)質(zhì)體征和(或)肺部聞及濕性啰音;④白細(xì)胞>10×109·L-1,或<4×109·L-1,伴有或不伴核左移。

1.2.3單純ILD組的納入標(biāo)準(zhǔn) 需符合痰培養(yǎng)未見(jiàn)明確病原體,又行NGS檢查仍未發(fā)現(xiàn)明確病原體。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①排除由于明確的感染因素如病毒和非典型病原體感染引起的間質(zhì)性肺炎;②排除同時(shí)合并腫瘤、結(jié)核、肺栓塞、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫等其他呼吸系統(tǒng)疾病;③排除合并嚴(yán)重的心、腎功能不全,或嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病;④不能配合或病史資料不全者。

1.4 數(shù)據(jù)采集

兩組患者的一般情況:病因構(gòu)成、性別、年齡,臨床特征:咳嗽、咳痰、發(fā)熱、氣短、肺部干濕啰音;實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):WBC、NEUT%、PCT、CRP、BNP;病原學(xué)指標(biāo):在使用抗生素前,留取患者的痰標(biāo)本或支氣管鏡肺泡灌洗液進(jìn)行病原微生物培養(yǎng),不能明確病原體的經(jīng)患者及家屬同意后送檢宏基因組學(xué)第二代測(cè)序。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況分析

122例ILD患者,感染組和非感染組病因構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。合并肺炎組與單純ILD組比較,性別及平均年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表1 各組病因構(gòu)成

表2 兩組一般情況比較

2.2 臨床特點(diǎn)分析

合并肺炎組患者出現(xiàn)發(fā)熱、氣短、咳嗽、咳痰癥狀及肺部干濕啰音較單純ILD組明顯增多,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床特點(diǎn)比較

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

合并肺炎組WBC、NEUT%、PCT、CRP、BNP均較單純ILD組明顯升高,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見(jiàn)表4。合并肺炎組與單純ILD組比較,出現(xiàn)呼吸衰竭的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表5。

表4 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表5 兩組血?dú)夥治銮闆r比較

2.4 多因素Logistic回歸分析

將上述單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素回歸分析,結(jié)果顯示白細(xì)胞、血降鈣素原及腦鈉肽升高是間質(zhì)肺患者合并肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表6。

表6 合并肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

2.5 病原學(xué)檢查

合并肺炎組病原體中革蘭陰性菌38例,其中以肺炎克雷伯桿菌最為多見(jiàn),其次是大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌、紋帶棒狀桿菌、艱難梭菌、皮特不動(dòng)桿菌;革蘭陽(yáng)性菌3例,全部為金黃色葡萄球菌;真菌感染17例,依次為白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、高里假絲酵母菌、頭狀腐殖酵母菌、煙曲霉、土曲霉。

3 討論

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎是指一組異質(zhì)性彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病,約占間質(zhì)性肺疾病的三分之一[12],臨床上主要根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)結(jié)合臨床癥狀和體征進(jìn)行診斷。CTD-ILD中類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病和自身免疫性肌炎是與ILD相關(guān)的最常見(jiàn)CTD。本研究結(jié)果顯示32例CTD-ILD合并肺炎患者中,病因構(gòu)成主要以系統(tǒng)性硬化(21.9%)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(18.8%)和多發(fā)性肌炎/皮肌炎(21.9%)較為常見(jiàn)。張小飛等[13]的研究顯示多發(fā)性肌炎/皮肌炎及系統(tǒng)性硬化引起的ILD合并肺炎的發(fā)生率較高,本研究結(jié)果與其相近。分析原因可能主要與系統(tǒng)性硬化與肌炎引起肌力受損從而容易發(fā)生誤吸、呼吸道清除異物能力下降以及肌無(wú)力長(zhǎng)期臥床導(dǎo)致墜積性肺炎有關(guān)。

由于ILD病因不同,患者的臨床表現(xiàn)也各不相同。早期常無(wú)明顯異常,隨疾病進(jìn)展可逐漸出現(xiàn)咳嗽、咳痰,甚至進(jìn)行性呼吸困難等表現(xiàn),肺部聽(tīng)診可聞及干濕啰音。本研究顯示,與單純ILD組相比,合并肺炎組患者更容易出現(xiàn)發(fā)熱、氣短、咳嗽、咳痰及肺部干濕啰音等臨床表現(xiàn)(P<0.01)。因此臨床上當(dāng)ILD患者出現(xiàn)以上癥狀時(shí),要及時(shí)進(jìn)行相關(guān)感染指標(biāo)的檢測(cè),以早期識(shí)別是否合并了肺炎。

ILD合并肺炎是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要因素,因此如何識(shí)別是疾病本身進(jìn)展還是合并了肺炎成為亟需關(guān)注的問(wèn)題。PCT是一種降鈣素前體肽,在炎癥和感染期間升高,用作早期感染的診斷,正常人群僅能檢出少量PCT[14]。有研究表明,與SLE病情加劇患者相比,合并細(xì)菌感染的SLE患者的血清PCT顯著升高,PCT可作為SLE患者合并感染的生物學(xué)標(biāo)志物[15]。

BNP是一種由32個(gè)氨基酸殘基組成的多肽,主要由心室肌細(xì)胞合成,不僅具有調(diào)節(jié)血壓、擴(kuò)張血管、排鈉、利尿、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用,還能夠延緩肺血管重構(gòu)、擴(kuò)張肺血管、降低肺動(dòng)脈壓[16]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)BNP在感染時(shí)可明顯升高,且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān),在細(xì)菌感染的診斷中具有較高的價(jià)值[17]。有文獻(xiàn)闡明,發(fā)生肺炎時(shí),機(jī)體會(huì)釋放大量的炎癥因子,使心室壁張力增高,循環(huán)阻力增加,從而刺激心肌細(xì)胞合成分泌BNP增多[18]。

CRP是一種可以結(jié)合肺炎鏈球菌C-多糖的蛋白質(zhì),作為一種非特異性蛋白,在正常人群中的水平很低,但當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)創(chuàng)傷、感染、腫瘤以及自身免疫疾病時(shí),巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放白介素刺激肝臟合成CRP,促使CRP水平成倍增長(zhǎng)[19],40～50 h后達(dá)到高峰,可超過(guò)正常水平數(shù)百到數(shù)千倍[20],而且可以避免因應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等造成的干擾,對(duì)于感染性疾病具有一定的診斷意義[21]。由于ILD 在急性活動(dòng)期時(shí)通常存在一定程度的全身炎癥反應(yīng),且有研究顯示[22],肺纖維化急性加重時(shí)CRP水平升高,故CRP是一種敏感度較高但特異性較低的反應(yīng)全身性炎癥、組織損傷及感染的標(biāo)志物[23]。

本研究顯示合并肺炎組患者的血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、腦鈉肽較單純間質(zhì)性肺疾病組明顯升高。本研究還顯示白細(xì)胞、降鈣素原與腦鈉肽升高是ILD合并肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳太碧等[24]對(duì)于膿毒癥患者的研究發(fā)現(xiàn),其血中BNP水平和PCT水平呈現(xiàn)良好的相關(guān)性,提示了BNP和PCT聯(lián)合檢測(cè)可用于評(píng)估膿毒癥嚴(yán)重程度和患者預(yù)后生存情況。

另外本研究顯示ILD合并肺炎者病原菌以革蘭陰性菌(65.5%)和真菌(29.3%)為主,革蘭陽(yáng)性菌較為少見(jiàn)(5.2%);革蘭陰性菌中以肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌多見(jiàn),革蘭陽(yáng)性菌以金黃色葡萄球菌多見(jiàn),真菌感染中以白色念珠菌多見(jiàn)。張小飛等[13]對(duì)110例間質(zhì)肺患者行痰培養(yǎng),檢出的病原菌中,革蘭陰性菌占58.3%,主要為銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌;革蘭陽(yáng)性菌占8.3%,主要為黃色葡萄球菌;真菌感染主要為白色念珠菌。本研究中真菌陽(yáng)性率較高,分析原因可能與ILD患者的基礎(chǔ)狀態(tài)有關(guān),再加上免疫抑制劑等藥物的治療,使得患者抵抗力下降,增加了真菌的機(jī)會(huì)性感染。

綜上所述,臨床上若ILD患者出現(xiàn)難以用原發(fā)病解釋的發(fā)熱、氣短、咳嗽、咳痰等癥狀,實(shí)驗(yàn)室檢查提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、腦鈉肽升高,尤其是白細(xì)胞、降鈣素原與腦鈉肽同時(shí)升高時(shí),需要高度懷疑是否合并了肺炎,及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)檢查。而對(duì)于上述指標(biāo)相對(duì)正常、臨床癥狀不明顯的ILD患者,需要綜合患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查進(jìn)行分析,避免抗生素的過(guò)度使用。

本研究中還存在一些不足:首先樣本量較少,本次研究?jī)H收集了122例ILD患者的臨床資料,不能代表多中心、大數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析。另外本研究的感染診斷依據(jù)主要根據(jù)病原微生物培養(yǎng)及NGS,實(shí)際可能存在合并了肺炎但未能檢出病原菌的假陰性患者,可能造成標(biāo)本納入存在偏差。因此,本研究的可信度還需進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本的前瞻性研究加以佐證。