高遷移率族蛋白B1與自身免疫疾病的研究進(jìn)展

張春澤　蘇娟

【摘 要】 高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種真核細(xì)胞中高度表達(dá)的非組蛋白核蛋白。細(xì)胞核中HMGB1具有調(diào)控DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄、核小體組裝、基因穩(wěn)定性及細(xì)胞分化成熟的作用。而細(xì)胞外HMGB1可與不同受體結(jié)合激活各級信號通路，促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟、活化以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生進(jìn)而參與多種免疫反應(yīng)。HMGB1作為一種多功能蛋白，在不同的刺激下發(fā)揮不同的生物學(xué)作用，與許多疾病的發(fā)生有關(guān)，尤其在免疫與炎癥疾病發(fā)展過程中表現(xiàn)尤為突出。目前，HMGB1作為炎癥因子備受關(guān)注，但其發(fā)病機制尚未明確。就HMGB1的結(jié)構(gòu)與功能、信號通路及其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、肌炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等自身免疫疾病中相關(guān)研究進(jìn)展做簡要綜述，希望能為將來治療自身免疫疾病提供新的干預(yù)靶標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 高遷移率族蛋白B1；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；狼瘡性腎炎；肌炎；骨關(guān)節(jié)炎；多發(fā)性硬化；研究進(jìn)展；綜述

高遷移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）廣泛存在于真核細(xì)胞中，于1973年首次在牛胸腺中被提取出來，因其在聚乙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移率而得名。HMG可分為HMGA、HMGB、HMGN 3個家族，而HMGB家族由3個成員組成，分別為HMGB1、HMGB2及HMGB3，其中HMGB1是含量最為豐富的HMG。HMGB1作為一種存在于真核細(xì)胞中的多功能蛋白，能受體內(nèi)及外界的刺激釋放至胞外，胞外HMGB1能夠與多種細(xì)胞表面受體相結(jié)合激活下游信號通路介導(dǎo)的免疫與炎癥反應(yīng)。目前許多研究表明，HMGB1與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）、肌炎、骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等自身免疫疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)。

1 HMGB1概述

1.1 HMGB1結(jié)構(gòu)與功能 HMGB1是一種真核細(xì)胞中高度表達(dá)的非組蛋白核蛋白，被認(rèn)為是誘導(dǎo)組織損傷的炎癥介質(zhì)。在HMGB家族中HMGB1被認(rèn)為是唯一可以釋放至細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)蛋白，能夠參與先天性免疫［1］。HMGB1存在于細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中，主要由215個氨基酸殘基構(gòu)成，編碼基因位于染色體13q12上，由2個DNA結(jié)合位點（A-box及B-box）以及1個具有負(fù)電荷的C-tail（又稱酸性尾端，acidic tail）構(gòu)成。A-box與B-box相似，大約都由80個氨基酸構(gòu)成，兩者都能夠與DNA結(jié)合形成HMGB1-DNA復(fù)合物，不過B-box是HMGB1中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要部分，而A-box具有潛在拮抗B-box的功能，能夠降低HMGB1誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放的炎癥因子水平［2］。此外，C-tail由30個天冬氨酸和谷氨酸殘基高度重復(fù)序列組成，其可調(diào)節(jié)A-box和B-box與DNA的結(jié)合力［3］，從而增強或減弱HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。在細(xì)胞核中，HMGB1作為一種DNA結(jié)合蛋白，具有調(diào)控DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄、核小體組裝、基因穩(wěn)定性及細(xì)胞分化成熟的作用；而在細(xì)胞外，HMGB1作為一種炎癥因子能夠與多種受體結(jié)合從而激活各級信號通路，執(zhí)行多種生物學(xué)功能［4］。

HMGB1作為一種損傷相關(guān)分子模式，主要通過細(xì)胞主動分泌或壞死細(xì)胞被動釋放參與機體的免疫炎癥與損傷。鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種以鐵過載和脂質(zhì)過氧化為特征并依賴自噬作用的細(xì)胞壞死形式。自噬通過介導(dǎo)組蛋白去乙酰化酶的抑制促進(jìn)HMGB1乙?；?，導(dǎo)致HMGB1在鐵死亡中大量釋放，同時HMGB1也能作為正調(diào)節(jié)因子促進(jìn)鐵死亡［5-6］。HMGB1的中和抗體以及晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）減弱了鐵死亡誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)，表明靶向HMGB1的釋放可以限制鐵死亡期間的炎癥［5］。綜上，HMGB1的抑制可能對機體免疫炎癥損傷以及鐵死亡相關(guān)疾病具有一些潛在的治療作用。

1.2 HMGB1的細(xì)胞外受體及其信號通路 現(xiàn)廣泛研究的HMGB1細(xì)胞外受體主要為兩種，即RAGE和Toll樣受體（TLRs）［7］。

RAGE是免疫球蛋白家族中的一員，本質(zhì)上是一種Ⅰ型跨膜蛋白，能夠與多種配體相結(jié)合從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定［8］。單核細(xì)胞、神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表面均有RAGE的表達(dá)［9］。細(xì)胞外HMGB1與RAGE結(jié)合后主要激活兩種途徑，一種為激活細(xì)胞分裂周期因子42/Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（CDC42/Rac1）通路，另一種為激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，兩者最終都能夠?qū)е潞宿D(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）轉(zhuǎn)錄活性增強，進(jìn)而誘導(dǎo)下游多種細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)［10］。

TLRs是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，主要由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)3個部分構(gòu)成，其中TLRs的核心是胞漿區(qū)，與下游炎癥級聯(lián)信號相關(guān)［11］。TLRs在各種免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，以及非免疫細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞等表達(dá)［12］。細(xì)胞外HMGB1與TLR2、TLR4相互作用可通過激活髓樣分化蛋白88（MyD88）、白細(xì)胞介素受體相關(guān)激酶、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子、CDC42/Rac1、磷脂酰肌醇3-激酶、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、p38MAPK等活化NF-κB信號通路，進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子并招募中性粒細(xì)胞的聚集［13］。

HMGB1與細(xì)胞外受體結(jié)合除了能夠介導(dǎo)機體免疫炎癥反應(yīng)外，還能誘導(dǎo)滑膜血管的生成及骨質(zhì)破壞、加重心肌纖維化以及腎損傷、介導(dǎo)骨骼肌的炎癥、促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分解和凋亡，以及引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥與損傷等過程。

2 HMGB1與自身免疫疾病

2.1 HMGB1與RA RA是一種全身性炎性疾病，其主要病理特征包括滑膜炎、病理性血管生成和骨質(zhì)破壞。RA患者外周血、滑膜以及滑液中存在高表達(dá)的HMGB1，其可能與RA發(fā)病相關(guān)［14-15］。有研究表明，HMGB1可能通過下調(diào)成纖維樣滑膜細(xì)胞中酸性β-葡萄糖苷酶1的表達(dá)參與RA發(fā)病，甲氨蝶呤可抑制RA滑膜組織中HMGB1的表達(dá)進(jìn)而阻止RA進(jìn)展［16-17］。還有研究者認(rèn)為，HMGB1也能夠通過TLR4/NF-κB信號通路誘導(dǎo)成纖維樣滑膜細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)及刺激血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生成，最終導(dǎo)致RA滑膜血管的生成；而西洛他唑能夠抑制HMGB1激活NF-κB通路使HIF-1α和VEGF的表達(dá)降低，以及提高SIRT1的活性增加HIF-1α的去乙酰化并阻斷VEGF的表達(dá)，進(jìn)而抑制滑膜血管生成［18-19］。RA骨質(zhì)破壞與破骨細(xì)胞的過度形成和再吸收有關(guān)。NISHIOKU等［20］發(fā)現(xiàn)，富馬酸二甲酯能降低破骨細(xì)胞中活化T細(xì)胞核因子1的表達(dá)、抑制ERK和p38 MAPK的磷酸化以及HMGB1的細(xì)胞外釋放，進(jìn)而減少破骨細(xì)胞的生成和分化，這間接說明HMGB1是RA繼發(fā)骨質(zhì)破壞的影響因素之一。此外，一項動物實驗研究表明，天然生物活性化合物雷公藤紅素可通過抑制HMGB1-TLR2信號通路減少腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1β等炎癥細(xì)胞因子的釋放及膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ的表達(dá)，進(jìn)而減弱心肌細(xì)胞凋亡與纖維化［21］，這表明下調(diào)HMGB1的表達(dá)可能在RA中發(fā)揮保護(hù)心臟作用。

2.2 HMGB1與LN 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是以多系統(tǒng)受累為主要特點的自身免疫性結(jié)締組織病，其中近50%的患者合并腎臟受損，經(jīng)過復(fù)雜病理過程后最終發(fā)展成為硬化性腎小球腎炎和腎功能衰竭，這是LN患者死亡的主要原因。大量研究證實，LN患者的血清、尿液及腎組織均有HMGB1的高表達(dá)，其中尿液中HMGB1+微粒是LN的標(biāo)志［22-23］。

LN患者中性粒細(xì)胞中存在高水平的HMGB1，這可能與疾病活動性有一定的關(guān)聯(lián)［24］。YU等［25］提出，細(xì)胞外HMGB1通過激活LN中的TLR4/MyD88/NF-κB/p65通路上調(diào)血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)和增加一氧化氮水平，加重腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外HMGB1還能夠通過TLR2或TLR4介導(dǎo)的內(nèi)吞作用途徑顯著增加活化淋巴細(xì)胞來源DNA的累積，并誘導(dǎo)LN巨噬細(xì)胞活化和釋放促炎因子［26］。在MRL/lpr小鼠中，F(xiàn)ENG等［27］發(fā)現(xiàn)，腎小球中TLR2的表達(dá)上調(diào)，HMGB1與TLR2結(jié)合激活MyD88/NF-κB通路促進(jìn)腎小球系膜基質(zhì)沉積，促進(jìn)腎小球硬化。還有一些研究表明，在LN中HMGB1通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路可以促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞的增殖，而TLR2抗體能夠阻斷HMGB1依賴性叉頭框蛋白O1通路的激活，進(jìn)而抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，從而延緩LN的發(fā)展［28-29］。鑒于以上學(xué)者的研究，提示HMGB1與LN有密切的聯(lián)系，可能在腎臟的多種方面致病。此外，JI等［30］研究表明，丙酮酸乙酯靶向HMGB1可改善LN的臨床癥狀，并延長MRL/lpr小鼠的生存期，同時逆轉(zhuǎn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老表型，從而推測HMGB1可能是本病治療的靶點。

2.3 HMGB1與肌炎 肌炎是一組以骨骼肌受累為主要特征的獲得性自身免疫性疾病。早期肌炎患者中，肌纖維、浸潤的單核細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞中已經(jīng)明確證實HMGB1的過度表達(dá)，說明HMGB1可能參與了本病的發(fā)生［31］。HMGB1可能與TLRs相互作用引起患者骨骼肌的炎癥，同時這種蛋白質(zhì)可能與肌肉組織中T淋巴細(xì)胞的存活有關(guān)［32］。

實驗性自身免疫性肌炎（experimental autoimmune myositis，EAM）小鼠肌肉組織中HMGB1、TLR4、主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（MHC-Ⅰ）的表達(dá)明顯高于對照組，而抗TLR4抗體、抗HMGB1抗體可顯著下調(diào)MHC-Ⅰ、TNF-α和IL-6的表達(dá)，間接說明HMGB1-TLR4信號通路可能通過調(diào)節(jié)MHC-Ⅰ等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)影響肌肉炎癥［33］。包涵體肌炎患者肌肉活檢中HMGB1和RAGE的表達(dá)上調(diào)，通過免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)它們與β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)絲/tau蛋白共同定位并大量積聚在肌纖維內(nèi)，HMGB1阻斷劑A-box能夠減少肌細(xì)胞中β-淀粉樣蛋白的積累與細(xì)胞死亡［34］。此外，還有研究者用miRNA-381模擬物轉(zhuǎn)染EAM小鼠可發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的遷移與浸潤減少，此影響可能與HMGB1的下調(diào)密切相關(guān)［35］，推測miRNA-381能夠下調(diào)HMGB1的表達(dá)減少炎癥浸潤。鑒于以上，可以看出HMGB1可能與肌炎的發(fā)病密不可分。此外，肌炎易合并間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）。SHU等［36］研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1的表達(dá)是肌炎合并ILD生存的預(yù)后指標(biāo)，并且與其不良的臨床結(jié)果相關(guān)。

2.4 HMGB1與OA OA是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性、骨贅形成以及軟骨成骨為特征的增生性關(guān)節(jié)疾病。早期研究表明，HMGB1在OA的軟骨中表達(dá)，其可能參與了OA軟骨破壞的發(fā)病機制［37］。HMGB1可能通過調(diào)節(jié)雌激素磺基轉(zhuǎn)移酶和Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2使得軟骨細(xì)胞功能障礙，以及激活糖原合酶激酶-3β/β-連環(huán)蛋白促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡和基質(zhì)降解基因的表達(dá)，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)OA的軟骨破壞與變性［38］。NLRP1和NLRP3炎癥小體還能夠介導(dǎo)膝關(guān)節(jié)OA成纖維樣滑膜細(xì)胞的焦亡并促進(jìn)HMGB1的分泌，加重OA周圍炎癥反應(yīng)［39］。綜上，HMGB1可能與OA發(fā)病相關(guān)。WANG等［40］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-140-5p能夠通過調(diào)節(jié)HMGB1抑制IL-1β的表達(dá)減少OA軟骨細(xì)胞的增殖、凋亡和炎癥，進(jìn)而達(dá)到緩解OA癥狀的目的。還有其他學(xué)者表明，高壓氧治療可以通過上調(diào)OA軟骨細(xì)胞中miRNA-107的表達(dá)抑制HMGB1-RAGE信號通路的激活，使得HMGB1表達(dá)水平降低從而減輕炎癥［41］。此外，一項新的研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1還能通過激活ERK和應(yīng)激活化蛋白激酶上調(diào)VEGF和HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)滑膜新生血管的形成促進(jìn)顳下頜關(guān)節(jié)OA［42］。

2.5 HMGB1與MS MS是一種獲得性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，HMGB1已被證明在MS發(fā)病機制中產(chǎn)生重要的影響。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是目前公認(rèn)研究MS的動物模型。研究人員發(fā)現(xiàn)，EAE小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)HMGB1，它通過TLR4或RAGE增加腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1以及促進(jìn)致病性T細(xì)胞的浸潤，可能在MS的發(fā)病中起重要作用［43］。UZAWA等［44］研究表明，重組血栓調(diào)節(jié)蛋白能夠下調(diào)外周循環(huán)中的炎癥介質(zhì)并阻止HMGB1從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞核中釋放，從而抑制EAE小鼠的相關(guān)炎癥，這也間接說明HMGB1與MS的發(fā)病相關(guān)。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能夠減輕EAE小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘和抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的活化，并且這些作用的潛在機制可能與苦參堿對巨噬細(xì)胞中HMGB1/TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的直接抑制作用有關(guān)［45］。相反，XIAO等［46］通過EAE小鼠研究表明，HMGB1-RAGE能夠促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放Sonic Hedgehog，促進(jìn)血腦屏障的完整性以及髓鞘再生，因此，HMGB1可能也在MS過程中起到保護(hù)作用。HMGB1未來可能作為MS治療的新靶點，但目前對于HMGB1在MS的作用機制尚未完全明確，仍需要更多實驗研究支持。

3 小結(jié)與展望

HMGB1作為一種多功能炎性蛋白，在介導(dǎo)自身免疫炎癥與損傷過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。目前，包括抗體和抑制劑在內(nèi)的HMGB1靶向藥物仍處于等待臨床開發(fā)的階段。因自身免疫疾病的發(fā)病機制較復(fù)雜，且尚未完全明確，未來應(yīng)進(jìn)一步深入研究HMGB1的結(jié)構(gòu)與免疫功能，并希望能夠制定一系列新的阻斷其活性的方法及策略，為將來治療自身免疫疾病提供新的干預(yù)靶標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

［1］ YANG H，WANG H，ANDERSSON U.Targeting inflammation driven by HMGB1［J］.Front Immunol，2020，11（1）：484-492.

［2］ CHEN R，KANG R，TANG D.The mechanism of HMGB1 secretion and release［J］.Exp Mol Med，2022，54（2）：91-102.

［3］ XUE J，SUAREZ JS，MINAAI M，et al.HMGB1 as a therapeutic target in disease［J］.J Cell Physiol，2021，236（5）：3406-3419.

［4］ DONG Y，MING B，DONG L.The role of HMGB1 in rheumatic diseases［J］.Front Immunol，2022，13（1）：815257-815268.

［5］ WEN Q，LIU J，KANG R，et al.The release and activity of HMGB1 in ferroptosis［J］.Biochem Biophys Res Commun，2019，510（2）：278-283.

［6］ YE F，CHAI W，XIE M，et al.HMGB1 regulates erastin-induced ferroptosis via RAS-JNK/p38 signaling in HL-60/NRASQ61L cells［J］.Am J Cancer Res，2019，9（4）：730-739.

［7］ WANG J，LI R，PENG Z，et al.HMGB1 participates in LPS?induced acute lung injury by activating the AIM2 inflammasome in macrophages and inducing polarization of M1 macrophages via TLR2，TLR4，and RAGE/NF?κB signaling pathways［J］.Int J Mol Med，2020，45（1）：61-80.

［8］ NGUYEN AH，DETTY SQ，AGRAWAL DK.Clinical implications of High-mobility Group Box-1（HMGB1） and the Receptor for Advanced Glycation End-products （RAGE）in cutaneous malignancy：a systematic review［J］.Anticancer Res，2017，37（1）：1-7.

［9］ HUDSON BI，LIPPMAN ME.Targeting RAGE signaling in inflammatory disease［J］.Annu Rev Med，2018，69（1）：349-364.

［10］ VAN BEIJNUM JR，BUURMAN WA，GRIFFIOEN AW.Convergence and amplification of toll-like receptor （TLR）and receptor for advanced glycation end products（RAGE）signaling pathways via high mobility group B1（HMGB1）［J］.Angiogenesis，2008，11（1）：91-99.

［11］ BALKA KR，DE NARDO D.Understanding early TLR signaling through the Myddosome［J］.J Leukoc Biol，2019，105（2）：339-351.

［12］ FITZGERALD KA，KAGAN JC.Toll-like receptors and the control of immunity［J］.Cell，2020，180（6）：1044-1066.

［13］ BALKA KR，DE NARDO D.Understanding early TLR signaling through the Myddosome［J］.J Leukoc Biol，2019，105（2）：339-351.

［14］ ZHU B，ZHU Q，LI N，et al.Association of serum/plasma high mobility group box 1 with autoimmune diseases：a systematic review and Meta-analysis［J］.Medicine （Baltimore），2018，97（29）：e11531-e11539.

［15］ WANG WJ，YIN SJ，RONG RQ.PKR and HMGB1 expression and function in rheumatoid arthritis［J］.Genet Mol Res，2015，14（4）：17864-17870.

［16］ ZHANG B，WANG H，WANG Y，et al.High mobility group box protein 1 downregulates acid β-glucosidase 1 in synovial fibroblasts from patients with rheumatoid arthritis［J］.Int J Clin Exp Pathol，2018，11（7）：3575-3582.

［17］ LI YB，XU P，XU K，et al.Methotrexate affects HMGB1 expression in rheumatoid arthritis，and the downregulation of HMGB1 prevents rheumatoid arthritis progression［J］.Mol Cell Biochem，2016，420（1/2）：161-170.

［18］ PARK SY，LEE SW，KIM HY，et al.HMGB1 induces angiogenesis in rheumatoid arthritis via HIF-1α activ-

ation［J］.Eur J Immunol，2015，45（4）：1216-1227.

［19］ KIM HY，PARK SY，LEE SW，et al.Retraction：Inhibition of HMGB1-induced angiogenesis by cilostazol via SIRT1 activation in synovial fibroblasts from rheumatoid arthritis［J］.PLoS One，2020，15（3）：e0230889.

［20］ NISHIOKU T，KAWAMOTO M，OKIZONO R，et al.

Dimethyl fumarate prevents osteoclastogenesis by decreasing NFATc1 expression，inhibiting of erk and p38 MAPK phosphorylation，and suppressing of HMGB1 release［J］.Biochem Biophys Res Commun，2020，530（2）：455-461.

［21］ LU X，GONG S，WANG X，et al.Celastrol exerts cardioprotective effect in rheumatoid arthritis by inhibiting TLR2/HMGB1 signaling pathway-mediated autophagy［J］.Int Arch Allergy Immunol，2021，182（12）：1245-1254.

［22］ ABDULAHAD DA，WESTRA J，BIJZET J，et al.High mobility group box 1（HMGB1） and anti-HMGB1 antibodies and their relation to disease characteristics in systemic lupus erythematosus［J］.Arthritis Res Ther，2011，13（3）：R71-R79.

［23］ BURBANO C，GóMEZ-PUERTA JA，MU?OZ-VAHOS C，et al.HMGB1+microparticles present in urine are hallmarks of nephritis in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Eur J Immunol，2019，49（2）：323-335.

［24］ WHITTALL-GARCíA LP，TORRES-RUIZ J，ZENTELLA-DEHESA A，et al.Neutrophil extracellular traps are a source of extracellular HMGB1 in lupus nephritis：associations with clinical and histopathological features［J］.Lupus，2019，28（13）：1549-1557.

［25］ YU T，XIAOJUAN F，JINXI L，et al.Extracellular HMGB1 induced glomerular endothelial cell injury via TLR4/MyD88 signaling pathway in lupus nephritis［J］.Mediators Inflamm，2021，21（1）：1-15.

［26］ LU J，YUE Y，XIONG S.Extracellular HMGB1 augments macrophage inflammation by facilitating the endosomal accumulation of ALD-DNA via TLR2/4-mediated endocytosis［J］.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2021，1867（10）：166184-166192.

［27］ FENG X，YANG R，TIAN Y，et al.HMGB1 protein promotes glomerular mesangial matrix deposition via TLR2 in lupus nephritis［J］.J Cell Physiol，2020，235（6）：5111-5119.

［28］ FENG X，WU C，YANG M，et al.Role of PI3K/AKT signal pathway on proliferation of mesangial cell induced by HMGB1［J］.Tissue Cell，2016，48（2）：121-125.

［29］ FENG XJ，WU C，YAN GF，et al.TLR2 plays a critical role in HMGB1-induced glomeruli cell proliferation through the FoxO1 signaling pathway in lupus nep-hritis［J］.J Interferon Cytokine Res，2016，36（4）：258-266.

［30］ JI J，F(xiàn)U T，DONG C，et al.Targeting HMGB1 by ethyl pyruvate ameliorates systemic lupus erythematosus and reverses the senescent phenotype of bone marrow-mesenchymal stem cells［J］.Aging（Albany NY），2019，11（13）：4338-4353.

［31］ ULFGREN AK，GRUNDTMAN C，BORG K，et al.Down-regulation of the aberrant expression of the inflammation mediator high mobility group box chromosomal protein 1 in muscle tissue of patients with polymyositis and dermatomyositis treated with corticosteroids［J］.Arthritis Rheum，2004，50（5）：1586-1594.

［32］ LAHOUTI AH，CHRISTOPHER-STINE L.Polymyositis and dermatomyositis：novel insights into the pathogenesis and potential therapeutic targets［J］.Discov Med，2015，19（107）：463-470.

［33］ WAN Z，ZHANG X，PENG A，et al.TLR4-HMGB1 signaling pathway affects the inflammatory reaction of autoimmune myositis by regulating MHC-I［J］.Int Immunopharmacol，2016，41（1）：74-81.

［34］ MUTH IE，ZSCHüNTZSCH J，KLEINSCHNITZ K，et al.

HMGB1 and RAGE in skeletal muscle inflammation：implications for protein accumulation in inclusion body myositis［J］.Exp Neurol，2015，271（1）：189-197.

［35］ LIU Y，GAO Y，YANG J，et al.MicroRNA-381 reduces inflammation and infiltration of macrophages in polymyositis via downregulating HMGB1［J］.Int J Oncol，2018，53（3）：1332-1342.

［36］ SHU X，PENG Q，LU X，et al.HMGB1 may be a biomarker for predicting the outcome in patients with polymyositis/dermatomyositis with interstitial lung?disease［J］.PLoS One，2016，11（8）：e0161436-e0161445.

［37］ TERADA C，YOSHIDA A，NASU Y，et al.Gene ex-pression and localization of high-mobility group box chromosomal protein-1（HMGB-1）in human osteoarthritic cartilage［J］.Acta Med Okayama，2011，65（6）：369-377.

［38］ SHU Z，MIAO X，TANG T，et al.The GSK 3β/β catenin signaling pathway is involved in HMGB1 induced chondrocyte apoptosis and cartilage matrix degrad-ation［J］.Int J Mol Med，2020，45（3）：769-778.

［39］ XIAO Y，DING L，YIN S，et al.Relationship between the pyroptosis of fibroblast like synoviocytes and HMGB1 secretion in knee osteoarthritis［J］.Mol Med Rep，2021，23（2）：97-107.

［40］ WANG Y，SHEN S，LI Z，et al.Mir-140-5p affects chondrocyte proliferation，apoptosis，and inflammation by targeting HMGB1 in osteoarthritis［J］.Inflamm Res，2020，69（1）：63-73.

［41］ LIN SS，YUAN LJ，NIU CC，et al.Hyperbaric oxygen inhibits the HMGB1/RAGE signaling pathway by upregulating Mir-107 expression in human osteoarthritic chondrocytes［J］.Osteoarthritis Cartilage，2019，27（9）：1372-1381.

［42］ FENG Y，HU S，LIU L，et al.HMGB1 contributes to osteoarthritis of temporomandibular joint by inducing synovial angiogenesis［J］.J Oral Rehabil，2021，48（5）：551-559.

［43］ SHI J，XIAO Y，ZHANG N，et al.HMGB1 from astrocytes promotes EAE by influencing the immune cell infiltration-associated functions of BMECs in mice［J］.Neurosci Bull，2022，38（11）：1303-1314.

［44］ UZAWA A，MORI M，MASUDA H，et al.Recombinant thrombomodulin ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by suppressing high mobility group box 1 and inflammatory cytokines［J］.Clin Exp Immunol，2018，193（1）：47-54.

［45］ CHU Y，JING Y，ZHAO X，et al.Modulation of the HMGB1/TLR4/NF-κB signaling pathway in the CNS by matrine in experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Neuroimmunol，2021，352（1）：577480-577486.

［46］ XIAO Y，SUN Y，LIU W，et al.HMGB1 promotes the release of sonic hedgehog from astrocytes［J］.Front Immunol，2021，12（1）：584097-584107.

收稿日期：2023-04-15；修回日期：2023-05-20

作者單位：1.青海大學(xué)，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001

通信作者：蘇娟 青海省西寧市城西區(qū)同仁路29號，sujuanqh2022@163.com