唐山市人民醫(yī)院

王 健 楊志慧△ 王 萌△△ 劉匡飛△△△(唐山 063000)

提要 目的：觀察理氣活血法中西醫(yī)結合治療急性重癥顱腦損傷(氣滯血瘀型)的臨床效果，探究其腦保護和治療作用，并分析作用機制。方法：選取我院收治并符合納入標準的170例急性重癥顱腦損傷患者作為研究對象，研究分組采取隨機數(shù)字表法，分為對照組和治療組，每組各85例。對照組行西醫(yī)常規(guī)治療，治療組用理氣活血法治療(在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上予自擬理氣活血加減方和穴位按摩治療)。觀察記錄2組患者治療前后中醫(yī)證候積分、臨床療效，患者入院當天、入院后第3、7和14 d格拉斯哥昏迷(GCS)評分，入院當天和入院后1個月格拉斯哥預后(GOS)評分，2組患者入院當天、入院后第3、7、14 d丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，以及治療前后2組患者神經(jīng)受損因子星形膠質源性蛋白(S100β)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)，神經(jīng)功能重建指標腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)水平的變化。對比2組患者各項指標間的差異。結果：治療前2組患者中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05 )；治療后，2組中醫(yī)證候積分較治療前下降，治療組中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05)；治療組有效率90.59%高于對照組的72.94%(P<0.05)，有統(tǒng)計學意義。經(jīng)治療，2組患者GCS評分變化均呈升高趨勢，且治療組患者3個時間點的評分均高于對照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計學意義；GOS評分方面，治療1個月后進行測評，較治療前有所提高，治療組評分高于對照組(P<0.05)。患者的氧化應激指標MDA、SOD比較，治療后，2組患者指標水平均有改善，且治療組改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)；患者炎癥指標比較，治療后，2組患者TNF-α和hs-CRP水平均先升后降，于治療第3 d達到峰值，第7、14 d逐漸下降，治療組2項指標均低于對照組(P<0.05)；神經(jīng)功能損傷程度相關指標S100β、GFAP水平均下降(P<0.05)，神經(jīng)功能重建指標BDNF、NGF水平均提升(P<0.05)。結論：理氣活血法中西醫(yī)結合治療急性重度顱腦損傷能改善患者中醫(yī)證候，拮抗氧化應激反應，降低炎癥反應，減輕腦組織腫脹，緩解繼發(fā)性腦損傷，降低病死率、致殘率，改善預后，安全性好。

顱腦損傷是神經(jīng)外科常見病之一，多因墜落、撞擊等外部暴力破壞顱骨、腦組織，導致腦部功能受損[1]。其中，重癥顱腦損傷是致殘、致死率最高的分型，超過30%的患者會發(fā)生死亡，存活患者也大多會有繼發(fā)性腦損傷，造成永久性的功能喪失，給患者和家庭帶來巨大的經(jīng)濟壓力與負擔[2]。顱腦損傷發(fā)生后，常出現(xiàn)氧化應激損傷，破壞神經(jīng)細胞及組織，出現(xiàn)炎癥反應，腦水腫、顱高壓，造成繼發(fā)性腦損傷，加重患者病情而增加病死率和殘障率[3-4]。因此，要控制重癥顱腦損傷病情進展、改善患者預后、降低死亡率、減少致殘率，減少氧化應激和炎癥反應所致的繼發(fā)性腦損傷是重點研究方向[5]。臨床實踐證明，單純西醫(yī)治療往往難以有效控制繼發(fā)性腦損傷，特別是創(chuàng)傷性腦水腫及由此引發(fā)的腦灌注不足、腦血流量下降和失控性炎癥反應等[6]。近年來，中西醫(yī)結合治療在急性重癥顱腦損傷治療中取得實質性進展。據(jù)研究，重癥顱腦損傷急性期中醫(yī)證型以氣滯血瘀型多見，氣血瘀阻，血菀于腦，氣滯血瘀為基本病機，并貫穿于重癥顱腦損傷急性期的整個過程。本研究根據(jù)中醫(yī)理論，針對重癥顱腦損傷急性期氣滯血瘀病機，總結多年臨床診治經(jīng)驗，采用理氣活血法中西醫(yī)結合治療，觀察總結該方案的臨床療效，分析作用機制，以期為重癥顱腦損傷的治療提供臨床依據(jù)，并為今后的進一步研究奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院于2019年1月至2022年11月收治，并符合研究納入標準的170例急性重癥顱腦損傷(氣滯血瘀型)患者作為研究對象，采取隨機數(shù)字表法分為單純西醫(yī)治療的對照組和理氣活血法中西醫(yī)結合治療的治療組，每組各85例患者。其中對照組中，男性42例，女性43例；平均年齡(46.29±2.26)歲；患者格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分為(6.21±0.89)分；患者急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分(15.69±2.89)分；在損傷類型方面，彌漫性腦損傷共20例，廣泛性的腦挫傷27例，發(fā)生顱內血腫者28例，有腦干損傷10例。治療組中，男性44例，女性41例；平均年齡(46.31±2.69)歲；GCS評分為(6.27±0.87)分；APACHE Ⅱ評分(15.66±2.60)分；在損傷類型方面，彌漫性腦損傷者19例，廣泛性的腦挫傷29例，有顱內血腫者26例，腦干損傷11例。2組患者在性別、年齡、GCS評分、APACHE Ⅱ評分以及損傷類型等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準：符合《外科學》中急性重癥顱腦損傷相關診斷標準，有明確的顱腦外傷史，傷后持續(xù)昏迷6 h以上，或在傷后24 h內意識惡化，清醒后再次昏迷。GCS評分 6～8 分，且經(jīng)顱腦CT影像學檢查表現(xiàn)為頭皮血腫、顱骨骨折征象，以及局限性腦挫裂傷、少量蛛網(wǎng)膜下腔出血征象。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準：參照《中西醫(yī)臨床腦傷科學》[7]和《中醫(yī)病癥診療全書》[8]中相關診斷標準，辨證為氣滯血瘀型。傷后神志昏憒，或神清頭暈頭痛，頭面部瘀紫青腫，局部壓痛，或見頭皮挫裂傷，舌質淡或紫黯、苔薄白，脈弦澀。

1.3 納入標準 (1)符合上述診斷標準與辨證標準，確診為顱腦損傷；(2)年齡18～60歲；(3)創(chuàng)傷發(fā)生后12 h內；(4)GCS評分在6～8分之間；(5)APACHE Ⅱ評分高于11分；(6)經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會同意，患者家屬對本研究完全知情，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)合并嚴重臟器損傷；(2)合并感染或炎性疾??；(3)入院前6個月內有手術經(jīng)歷；(4)孕婦、伴有精神疾病或嚴重高血壓、糖尿病等慢性病；(5)免疫、凝血功能障礙；(6)預計生存時間過短。

1.5 方法

1.5.1 對照組：給予西醫(yī)常規(guī)治療。(1)嚴密監(jiān)測生命體征變化，維持呼吸道通暢，予吸氧、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，必要時行氣管插管；(2)及時予對癥治療，包括有效的止血、脫水、利尿，降顱內壓，保證腦灌注，維持水、電解質和酸堿平衡，預防高血糖、亞低溫治療等；(3)手術治療，根據(jù)患者病情需要，按照手術指征及時進行手術；(4)予抑酸、護胃，防治上消化道出血；(5)圍手術期預防感染，術后預防顱內壓增高、凝血功能障礙、代謝紊亂等并發(fā)癥；(6)給予神經(jīng)外科西醫(yī)常規(guī)護理，做好生命體征監(jiān)測、吸氧、各種管道護理、術后的傷口護理、口腔護理、健康教育、褥瘡護理等，保持病房內環(huán)境清潔，定時開窗通風換氣，指導患者正確的咳嗽方法，必要時吸痰。

1.5.2 治療組：用理氣活血法中西醫(yī)結合治療。在對照組治療基礎上，留置胃管，根據(jù)患者病情予胃管內飼入理氣活血中藥，同時輔以中醫(yī)手法按摩。(1)自擬理氣活血加減方：丹參、當歸、赤芍各15 g，桃仁、紅花各10 g，川芎15 g，地龍10 g，枳殼、桔梗各9 g，柴胡6 g，甘草3 g。臨證時，根據(jù)患者整體辨證，予以酌情增減。血虛甚則增加當歸量至20 g，血瘀甚則酌加赤芍量至20 g，桃仁量至12 g。所有藥物均由我院中藥房提供，由我院煎藥室負責煎煮。每日1劑，水煎2次兌勻，共250 mL，于入院后或手術后能聽見胃腸蠕動音(一般為24 h或48 h)分4次胃管內飼入，連服4 w。(2)穴位按摩：給予穴位按摩有助于經(jīng)絡疏通。選擇內關穴、指間穴、太沖穴，用大拇指指腹進行重力點按，避免指尖掐按，以免造成皮膚損傷，每次按摩20～30 min，每個穴位的按摩時間不低于3 min。2組治療均以14 d為 1療程，連續(xù)治療2個療程。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]中相關規(guī)定，根據(jù)患者的中醫(yī)證候，如神志昏憒、或神清頭暈頭痛、頭面部瘀紫青腫、或頭皮挫裂傷，舌質淡或紫黯、舌苔薄白，脈弦澀等，分為無、輕、中、重4個等級，分別對應分值為0、2、4、6分。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。

1.6.2 療效判定：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]，根據(jù)患者臨床癥狀、體征及中醫(yī)證候積分變化判定療效。顯效：患者的臨床癥狀和體征消失，中醫(yī)證候積分減少率≥85%；有效：患者的臨床癥狀和體征均明顯減輕，中醫(yī)證候積分減少率50%～84%；進步：患者的臨床癥狀和體征均有所減輕，中醫(yī)證候積分減少率20%～49%；無效：患者的臨床癥狀和體征均無改變或加重，中醫(yī)證候積分減少率<20%?？傆行?(臨床顯效+有效+進步)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.3 GCS評分、格拉斯哥預后(GOS)評分：以GCS評分評估患者昏迷程度，量表內容分為睜眼、語言、運動反應3部分，每部分單獨計分，總分即各部分分數(shù)加總所得，范圍為3～15分。根據(jù)得分，可將患者分為正常、輕度昏迷、中度昏迷和重度昏迷4個等級，分別對應14分以上、13～14分、9～12分和3～8分。選擇患者入院當天、入院后第3 d、入院后第7 d及入院后第14 d 4個時間節(jié)點進行評分。以GOS評分評估患者預后，共分為5個等級。1級：患者死亡；2級：患者處于植物生存狀態(tài)，僅有局部、輕微反應；3級：患者為重度殘疾狀態(tài)，意識清醒，但存在可致生活無法自理的嚴重殘疾；4級：患者為輕度殘疾狀態(tài)，在認知、言語、運動方面有輕度障礙，但不影響患者獨立生活；5級：患者恢復良好，可恢復正常生活。選擇患者入院當天和入院后1個月2個時間節(jié)點進行評分。

1.6.4 氧化應激指標：選擇丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)作為氧化應激檢測的指標，取患者清晨空腹狀態(tài)外周血5 mL，經(jīng)過離心后得到血清，以MDA和SOD定量檢測試劑盒進行檢測，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，檢測時間點選擇2組患者入院當天、入院后第3 d、入院后第7 d和入院后第14 d同一時間段。

1.6.5 炎癥指標：選擇腫瘤壞死因子α(TNF-α)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)作為炎癥反應檢測的指標，取患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)過離心后得到血清，用TNF-α與hs-CRP定量檢測試劑盒進行檢測，檢測方法為ELISA，檢測時間點選擇2組患者入院當天、入院后第3 d、入院后第7 d和入院后第14 d同一時間段。

1.6.6 神經(jīng)功能損傷、神經(jīng)功能重建指標：分別于治療前后，采集2組患者同一時間段內(清晨空腹狀態(tài))外周血5 mL，經(jīng)過離心后得到血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定神經(jīng)受損因子星形膠質源性蛋白(S100β)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)，神經(jīng)功能重建指標腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及神經(jīng)生長因子(NGF)水平。

1.6.7 安全性指標：血、尿、便三大常規(guī)、肝腎功能監(jiān)測。

2 結果

經(jīng)治療，170例患者未出現(xiàn)死亡、脫落和剔除病例。

2.1 治療前后2組患者中醫(yī)證候積分情況比較 治療前2組患者中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05 )；治療后，2組中醫(yī)證候積分較治療前下降，治療組中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分情況 分)

2.2 2組臨床療效情況 治療后，治療組有效率90.59%，高于對照組的72.94%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組臨床療效情況比較 (例)

2.3 2組GCS評分與GOS評分情況比較 GCS評分方面，2組患者入院當天測得數(shù)值，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療第3、7、14 d GCS評分均逐漸上升，且顯著高于住院當天(P<0.05)；組間比較，治療組患者在治療第3、7、14 d 3個時間點GCS評分均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。GOS評分方面，2組患者入院當天測得數(shù)值，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療1個月后均有所升高，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組患者GCS與GOS評分情況比較 (n=85，分，

2.4 2組氧化應激指標情況 對照組和治療組在入院當天MDA和SOD水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療第3 d，2組患者MDA水平均高于入院當天；治療第7、14 d，2組患者MDA水平逐漸降低，均低于入院當天，且治療組低于對照組(P<0.05)。2組患者SOD水平呈先降后升的趨勢，治療第3 d降到最低，隨后逐漸升高。治療第3、7 d和14 d 3個時間點SOD水平與入院當天比較均有差異，且治療組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組患者氧化應激指標情況比較

2.5 2組炎癥指標情況 比較2組患者血清炎癥因子，入院當天TNF-α和hs-CRP水平均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療第3 d 2項指標均達到最高，在第7、14 d逐漸降低，相比入院當天差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組3個時間點2項指標水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 2組患者血清炎癥因子比較

2.6 2組神經(jīng)功能損傷指標情況 治療前，神經(jīng)功能損傷程度2組間各項指標比較無差異(P>0.05)。治療后，2組患者S100β、GFAP水平均下降，且治療組下降更明顯，2組比較差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05) 。詳見表6。

表6 2組患者神經(jīng)功能損傷指標情況比較

2.7 2組神經(jīng)功能重建相關指標情況 治療前2組患者神經(jīng)功能重建相關指標 BDNF、NGF 比較無差異(P>0.05)。治療后2組患者BDNF、NGF水平均提升，且治療組上升更明顯，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表7。

表7 2組神經(jīng)功能重建相關指標情況比較

2.8 安全性情況 血、尿、便三大常規(guī)及肝腎功能監(jiān)測中，2組患者白細胞(WBC)計數(shù)均于傷后3 h開始升高，24 h 達到高峰，第7 d時漸回落，第14 d時恢復正常，詳見表8。2組患者肝腎功能等指標均有不同程度增高，但與治療前相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。無理由認為應用中醫(yī)治療而出現(xiàn)的異常增高，詳見表9。

表8 2組患者白細胞計數(shù)變化情況比較

表9 2組肝腎功能相關指標情況比較

3 討論

顱腦損傷常見于工傷及意外交通事故，患者顱腦損傷后腦組織缺血缺氧致腦代謝失衡，引發(fā)腦水腫甚至腦組織大面積梗死，嚴重影響患者預后。其嚴重后果不僅是原發(fā)性腦損傷，更在于繼發(fā)性腦損傷給患者大腦細胞、神經(jīng)功能以及生命安全帶來的嚴重威脅[10]。有研究顯示，重癥顱腦損傷急性期氧化應激和失控的炎性反應是造成繼發(fā)性腦損傷的兩大重要原因。顱腦損傷發(fā)生后，氧化應激使肌體產生大量氧自由基，造成細胞的直接損傷，并導致中性粒細胞浸潤，通過炎癥反應導致細胞凋亡，引起神經(jīng)功能障礙[11]。MDA和SOD是臨床上用來反映氧化應激水平常用的指標[12]。MDA是增多的氧自由基作用于生物膜中多價不飽和脂肪酸的產物。動物實驗證實，重癥顱腦損傷發(fā)生后，短時間即出現(xiàn)氧化應激反應，MDA水平上升。MDA通過降低細胞膜通透性，影響線粒體呼吸鏈復合物和線粒體內關鍵酶活性，迅速損傷細胞膜，造成細胞破裂死亡。SOD是肌體抗氧化酶的重要組成部分，通過催化超氧陰離子自由基歧化生成氧和過氧化氫，維持肌體氧化與抗氧化平衡，拮抗氧化應激反應，SOD水平的變化反映肌體對氧化應激的清除能力。本研究證實理氣活血法治療可降低顱腦損傷患者MDA水平、激發(fā)SOD活力，有效控制氧化應激。炎癥反應是重度顱腦損傷繼發(fā)性腦損傷的另一重要機制。顱腦損傷發(fā)生后，肌體釋放大量TNF-α和hs-CRP等促炎因子，在直接損害神經(jīng)細胞的同時，通過提高血管通透性，加劇腦水腫及神經(jīng)細胞損傷[13]。因此TNF-α水平和hs-CRP水平可以用來判定肌體炎癥程度。本研究表明理氣活血法治療可下調顱腦損傷患者炎癥水平，抑制炎癥反應，減輕腦組織腫脹，促進顱內神經(jīng)組織的修復和再生。S100β、GFAP是神經(jīng)功能受損指標，S100β生理狀態(tài)下是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，影響神經(jīng)膠質細胞的生長、增殖、分化，維持鈣穩(wěn)態(tài)，腦外傷時從胞液中滲出進入腦脊液，再經(jīng)受損的血腦屏障進入血液，從而導致血液中S100-β蛋白的濃度升高。GFAP在正常情況下外周血液或者腦脊液中的含量極少，顱腦損傷發(fā)生后，隨著受損的血腦屏障進入到外周血液循環(huán)或者腦脊液中。因而S100β、GFAP蛋白可作為評估顱腦損傷嚴重程度的可靠指標。本研究通過理氣活血法治療，患者血清中S100β、GFAP含量均明顯降低，說明有效減輕了患者神經(jīng)組織的損傷。BNDF、NGF是神經(jīng)功能重建指標，是對神經(jīng)元的發(fā)育、存活和凋亡起重要作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子。在腦缺血神經(jīng)組織中呈現(xiàn)高表達，腦外傷時進入血液，致血液中濃度升高，血液中水平隨著疾病嚴重程度的加重而逐漸升高，因此可作為評估顱腦損傷嚴重程度及預后狀態(tài)的重要指標。本研究顯示治療組患者治療后BDNF及NGF含量均高于對照組，說明理氣活血法治療可增加神經(jīng)相關細胞因子含量，對重型顱腦損傷病人神經(jīng)功能的重建有幫助作用。

中醫(yī)學認為，急性顱腦損傷時驟然的外力作用，使患者腦髓損傷，腦氣逆亂，腦絡受損，血溢脈外，氣機不暢而滯，血行不暢而瘀。氣滯血瘀為重癥顱腦損傷急性期基本病機，故理氣活血為基本治則。本研究采用的理氣活血方中丹參、桃仁、川芎、紅花、赤芍具有活血化瘀功效，共為君藥；枳殼、桔梗、柴胡則能升降氣機，實現(xiàn)氣行則血行目的，共為臣藥；地龍通經(jīng)活絡而具有活血逐瘀功能，當歸不但可發(fā)揮祛瘀、養(yǎng)陰潤燥作用，且不會傷陰，共為佐藥；甘草調和諸藥為使藥。全方理氣活血，促進腦水腫消除和顱內血腫吸收，促進神經(jīng)功能恢復。根據(jù)現(xiàn)代藥理學研究，丹參有活血化瘀作用，可有效抑制內皮素的產生和釋放，降低血漿內皮素的水平，改善微循環(huán)的高黏滯狀態(tài)，減輕顱腦損傷后的腦水腫，從而降低顱內壓，改善腦組織微循環(huán)[14]。桃仁、川芎、紅花、赤芍等活血化瘀藥物通過改善患者微循環(huán)障礙，使毛細血管通透性降低，促進纖維蛋白溶解，加速顱內水腫消散和顱內血腫吸收。理氣活血方中君臣相佐，利于損傷腦組織缺血的改善，增加局部吞噬細胞數(shù)量，強化損傷腦組織周圍吞噬細胞功能。一方面清除異常增多的自由基，降低患者MDA水平、激發(fā)SOD活性，拮抗氧化應激。同時下調TNF-α和hs-CRP表達，改善炎癥微環(huán)境，抑制炎癥反應，減輕腦組織腫脹，保護神經(jīng)細胞，促進顱內神經(jīng)組織的修復和再生[15]。

針對脈絡受阻采用的穴位按摩，可疏經(jīng)通絡、調和氣血、活血化瘀。所選內關穴為手厥陰心包經(jīng)絡穴，具有養(yǎng)心安神、疏通氣血的作用，按摩此穴可以增加腦部血循環(huán)，促進蘇醒；按摩內關穴可同時刺激周圍神經(jīng)尤其是正中神經(jīng)，減少患者體內β-內啡腦釋放，抑制顱內壓升高。指間穴可祛風通絡、清熱解毒。太沖穴為足厥陰肝經(jīng)的腧穴，按摩此穴可清利頭目、醒腦開竅、理氣活血、調暢氣機、平肝熄風止痛。諸穴選取以“瀉”為主，相互配伍，共同達到開閉啟竅、健腦醒神，促進腦水腫消散和腦神經(jīng)功能恢復的作用。

綜上所述，理氣活血法中西醫(yī)結合治療可改善急性重癥顱腦損傷患者中醫(yī)證候，減輕繼發(fā)性顱腦損傷，促進神經(jīng)功能恢復，減少并發(fā)癥，降低患者病死率和致殘率，改善預后。治療方案安全性好。