河北中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科

郜晨靜 侯小雙 馬 琳 井亞敏 侯冬杰 王可心△ 羅亞萍(石家莊 050051)

提要 目的：研究生腺布液湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療干燥綜合征(SS)的臨床療效。方法：將60例SS患者采用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各30例。對照組給予硫酸羥氯喹片口服，治療組用生腺布液湯聯(lián)用硫酸羥氯喹片口服，分別在治療前、治療4 w、12 w觀察2組臨床有效率，中醫(yī)癥狀評分，淚液分泌量、唾液流率，血細胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)水平，SS疾病活動度(ESSDAI)、SS患者報告指數(shù)(ESSPRI)評分。結(jié)果：治療4 w，治療組各項中醫(yī)癥狀評分降低，對照組部分降低；治療組淚液、唾液分泌量增多，對照組無明顯變化；2組ESR、IgG、CRP水平均無變化；治療組ESSDAI、ESSPRI評分降低，對照組個別降低(均P<0.05)。治療12 w，2組較治療前中醫(yī)癥狀評分降低，淚液、唾液分泌量均增多，治療組ESR、IgG水平、ESSDAI、ESSPRI評分降低(均P<0.05)。結(jié)論：生腺布液湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片能改善SS患者臨床癥狀，增加淚液、唾液分泌量，降低ESR、IgG水平、中醫(yī)癥狀評分、ESSDAI、ESSPRI評分。較單純使用硫酸羥氯喹片療效更佳，起效更快。

干燥綜合征(SS)是一種外分泌腺受損為主的自身免疫性疾病[1]。目前SS發(fā)病機制和病因不明，西醫(yī)治療無錨定藥物，主要是對癥和針對系統(tǒng)損害的治療[2]，起效慢，存在許多副作用。多項研究證實[3-4]，中醫(yī)在改善SS患者臨床癥狀、增強腺體分泌功能方面均優(yōu)于西醫(yī)替代療法和對癥治療。羅亞萍教授跟隨河北省名老中醫(yī)董燕平教授多年臨床學習發(fā)現(xiàn)，SS常見腮腺腫大、肺部結(jié)節(jié)或間質(zhì)纖維化、紫癜樣皮疹、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，唇腺活檢病理表現(xiàn)為淋巴細胞聚集，以上各種表現(xiàn)與中醫(yī)熱毒內(nèi)結(jié)病機相似，故認為SS患者主要以熱毒內(nèi)結(jié)為中醫(yī)發(fā)病機制，治療應(yīng)以解毒散結(jié)為大法，熱解毒散則腺體功能恢復(fù)，津液得以輸布。據(jù)此，臨床常以解毒散結(jié)為大法的生腺布液湯治療熱毒內(nèi)結(jié)型SS，經(jīng)多年臨床應(yīng)用療效確切，本研究運用生腺布液湯對30例熱毒內(nèi)結(jié)型SS患者進行干預(yù)，療效確切。

1 材料與方法

1.1 研究對象 按照非隨機同期對照原則將2019年10月至2021年10月在河北省中醫(yī)院風濕病科門診或病房就診的60例SS患者采用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各30例。治療組中男性4人，女性26人；年齡42～65歲，平均(55.0±8.9)歲；病程3～33個月，平均(13.1±6.9)個月。對照組中男性3人，女性27人；年齡36～65歲，平均(55.5±10.1)歲；病程5～30個月，平均(13.5±7.9)個月。2組一般資料比較及治療前各項指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準：符合 2012 年原發(fā)性干燥綜合征分類標準[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準：符合《實用中醫(yī)風濕病學》中燥痹的診斷標準[6]和《燥痹(干燥綜合征)中醫(yī)診療方案》(2017年國家中醫(yī)藥管理局制訂)[7]及熱毒內(nèi)結(jié)的病機特點而自行擬定如下：(1)主癥：①雙目干澀；②口咽干燥。(2)次癥：①皮膚干燥；②關(guān)節(jié)腫痛；③癭瘤瘰疬；④乏力；⑤汗出；⑥大便燥結(jié)或溏泄；⑦舌偏紅、質(zhì)干，苔薄或少苔，舌體可有瘀斑；⑧脈澀或脈數(shù)。至少滿足1項主癥和3項次癥。

1.3 納入標準 (1)符合上述診斷標準；(2)年齡 18～65 歲之間；(3)既往1個月內(nèi)未使用與本病治療相關(guān)的中藥；(4)未使用激素和免疫抑制劑；(5)參與者充分知情并同意。

1.4 排除標準 (1)重疊其他風濕病者；(2)心、腦、 肝、肺等器官有嚴重疾病者；(3)病情嚴重，且使用激素、免疫抑制劑以及生物制劑者；(4)患有眼底病變等嚴重眼疾者；(5)對本研究涉及中藥制劑過敏者；(6)妊娠期、哺乳期婦女。

1.5 研究的終止標準 (1)出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，無法繼續(xù)觀察者；(2)因各種原因中斷治療或不按規(guī)定用藥者；(3)資料不全，或患者不配合，影響結(jié)果記錄，無法判斷療效者。

1.6 治療方法

1.6.1 治療組：予生腺布液湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療。生腺布液湯(藥物組成：夏枯草20 g，金銀花15 g，浙貝母、炙鱉甲各10 g，連翹、雞內(nèi)金各15 g，炙甘草、赤芍、牡丹皮各10 g，石斛30 g，淫羊藿15 g，黃芪30 g，秦艽10 g，穿山龍、土鱉蟲、山藥、密蒙花、葛根各15 g。藥品統(tǒng)一為同一廠家采購并配制成顆粒劑)，每日1劑，分早晚2次飯后溫服。硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司，紛樂，國藥準字H19990263，0.1 g×14片)每次0.2 g，每日2次，口服。共治療12 w。

1.6.2 對照組：使用與治療組相同廠家、規(guī)格和用法、療程的硫酸羥氯喹片干預(yù)。

1.7 觀察指標 分別檢測并記錄治療組和對照組在服藥前、服藥4 w、服藥12 w時療效指標；總有效率、中醫(yī)癥狀評分、淚液分泌量、唾液流率、血細胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)水平，SS疾病活動度(ESSDAI)評分，SS患者報告指數(shù)(ESSPRI)評分；安全性指標：血常規(guī)、眼底檢查、肝腎功能。

1.8 療效評判標準 療效評定參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》，計算方法采用尼莫地平法：改善率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床治愈：癥狀明顯好轉(zhuǎn)甚至消失，積分降低≥95%；顯效：癥狀較前緩解，積分降低 70%～94%；有效：患者癥狀未持續(xù)惡化，身體不適感減輕，積分降低 30%～69%；無效：癥狀持續(xù)惡化或未能得到控制，積分降低<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效評定情況 治療4 w、12 w，治療組有效率分別為76.7%、90.0%，對照組為50.0%、76.7%，2組同時間段比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分情況比較 治療前2組中醫(yī)療效指標評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療4 w，治療組皮膚干燥評分與對照組評分相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療12 w，治療組與對照組相比，皮膚干燥、腮腺腫大、乏力評分降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 治療前后中醫(yī)證候評分比較

2.3 2組治療前后淚液、唾液分泌量情況比較 治療前，治療組和對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療4 w，治療組淚液、唾液水平均升高，對照組無變化；治療12 w，2組淚液、唾液分泌量均增多，治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組治療前后淚液分泌量、唾液流率情況比較

2.4 2組治療前后 ESR、IgG、CRP水平情況比較 與治療前相比，治療4 w，2組ESR、IgG、CRP水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12 w，2組ESR水平均降低(P<0.05)，2組比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組IgG水平降低(P<0.05)，對照組無變化(P>0.05)，2組相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組CRP水平均無明顯變化(P>0.05)。詳見表4。

表4 2組治療前后 ESR、 CRP、IgG水平比較

2.5 2組治療前后ESSDAI評分情況 與治療前相比，治療4 w，治療組ESSDAI評分降低(P<0.05)，對照組無改變(P>0.05)，2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療12 w，2組ESSDA評分均降低(P<0.05)，2組相比有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 2組治療前后 ESSDAI 評分情況比較

2.6 2組治療前后ESSPRI評分情況 與治療前相比，治療4 w，治療組ESSPRI各項評分均降低(P<0.05)，對照組干燥癥狀、疲乏評分降低(P<0.05)，肢體疼痛無改變(P>0.05)，2組肢體疼痛評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療12 w，2組ESSPRI各項評分均降低(P<0.05)，組間相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 2組治療前后 ESSPRI 各項評分情況比較

2.7 安全性評價 治療前后2組不良反應(yīng)發(fā)生率均為6.67%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

SS中醫(yī)稱為“燥痹”[8]，起病較為隱匿，容易漏診、誤診，隨著SS被更多的醫(yī)生認識及關(guān)注，其每年的診斷率都在增長，疾病的早發(fā)現(xiàn)和早治療也引起了醫(yī)療界的重視[9]。目前西醫(yī)治療SS無錨定藥物，主要是對癥和針對系統(tǒng)損害的治療，常用的替代療法可暫時緩解SS患者眼干、口干癥狀，療效時間短，無法延緩疾病進展、減少系統(tǒng)受累。系統(tǒng)治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗瘧藥、生物制劑等副作用多，臨床療效不佳，價格昂貴等因素[10]，許多患者尋求中醫(yī)治療。中醫(yī)在辨證論治的基礎(chǔ)上，治療SS已取得一定療效。歷代醫(yī)家對SS的病因病機存在不同論述。沈丕安[11]從補肝腎、存津液理論論燥，認為肝腎足，津液充足，則氣血津液方可上下濡養(yǎng)，主張養(yǎng)陰生津的同時滋補肝腎會到達事半功倍的效果[12]。張華東教授從臟腑功能論燥，認為SS的病因是臟腑功能失調(diào)，許多患者有肝腎虧虛、脾胃失司等癥狀[13]，治療時應(yīng)緩解癥狀的同時補益臟器。馬武開教授主認“瘀血燥毒”是燥痹發(fā)病的主要因素，瘀血入里瘀阻血脈，氣血精液無法運行，日久則津液虧虛，臟腑失調(diào)，治療應(yīng)祛瘀潤燥、生津通絡(luò)[14]。朱躍蘭教授也認為瘀毒為SS的致病因素之一，瘀熱燥毒，氣血陰陽失衡[15]。楊倉良以“攻毒”治燥，認為SS的發(fā)病主要與毒痹有關(guān)[16]。路志正教授認為燥痹病機主要為內(nèi)外二邪侵襲肌體所致氣陰兩虛，臟腑筋脈失調(diào)，同時倡導治療時應(yīng)“顧護中焦”，調(diào)理脾胃氣血生化之源到達治病求本的目的[17]。

SS現(xiàn)代病理學表現(xiàn)為淋巴細胞聚集，臨床表現(xiàn)常見腮腺腫大、關(guān)節(jié)腫痛、口腔潰瘍、低熱、肺間質(zhì)纖維化等癥狀，皆與中醫(yī)熱毒內(nèi)結(jié)證型表現(xiàn)相符。本研究認為SS主要與內(nèi)生熱毒有關(guān)，SS發(fā)病年齡主要為絕經(jīng)期前后婦女，此時肌體處于七七前后天癸竭，肝腎陰虛火旺之時。肝腎陰虛則津液生成不足，陰虛生熱，灼燒氣血津液。臨床研究發(fā)現(xiàn)SS患者常伴焦慮、抑郁及易怒癥狀[18]，肝氣不舒，經(jīng)脈受阻，氣血津液運行不暢，日久肝郁化火，火為陽邪，灼燒津液，津液滯澀輸布不利阻滯經(jīng)脈，滯澀凝集成毒相互搏結(jié)。脾胃為后天生化之源，若生活不規(guī)律或暴飲暴食、飲食不節(jié)導致脾胃失司，痰濕內(nèi)盛，與氣血互結(jié)日久化熱成毒阻礙津液輸布?！堆C論·瘀血》曰：“瘀在里，則口渴。”內(nèi)有瘀血，不能載水液上升，產(chǎn)生口渴現(xiàn)象。熱、痰、瘀相互搏結(jié)，日久成毒侵害臟腑器官，津液生成和輸布受損，無法上升至清竅則致眼干、口干，滯留關(guān)節(jié)則關(guān)節(jié)腫痛，流注肌膚則發(fā)癭瘤瘰疬、紫斑紫癜，無法濡養(yǎng)臟腑或毒結(jié)停于肺臟則肺痿，即現(xiàn)代醫(yī)學肺間質(zhì)纖維化、肺結(jié)節(jié)等，結(jié)于肋間可致脅痛，即現(xiàn)代醫(yī)學SS合并自免肝等疾病。中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學結(jié)論不謀而合，若能運用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療SS，可達到更好的療效。

據(jù)此，我們在治療SS時，始終以解毒散結(jié)為大法，佐以滋陰清熱、活血祛瘀、理氣化痰等方法，使津液正常輸布，濡養(yǎng)全身臟腑，肌體功能恢復(fù)正常。臨床應(yīng)用以解毒散結(jié)為大法的生腺布液湯取得較好療效。生腺布液湯方中夏枯草、金銀花、連翹三者共為君藥，行清熱解毒散結(jié)之效，夏枯草辛、苦、寒，有清肝瀉火、明目、散結(jié)消腫的功效，《張氏醫(yī)通》記載其可治療肝陰不足，目珠疼痛之癥，《外科正宗》夏枯草湯用治癭瘤瘰疬，本研究認為其對SS患者目干目澀、腮腺腫大等有很好治療效果；《本草綱目》記載金銀花性甘、寒，可清熱解毒、消炎退腫，對化膿生瘡疾病都有效；連翹性苦、涼，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“主寒熱……瘰疬……癭瘤，結(jié)熱。”三者合用，清熱解毒、消腫散結(jié)之效更強。臣藥由散結(jié)之浙貝母、雞內(nèi)金、炙鱉甲，通絡(luò)活血之甲珠、赤芍、牡丹皮組成，浙貝母化痰散結(jié)，雞內(nèi)金消腫散結(jié)，炙鱉甲軟堅散結(jié)，三者合用，諸結(jié)可散。SS病程久，易瘀血內(nèi)結(jié)阻礙經(jīng)絡(luò)，《本草綱目》曰穿山甲“竄經(jīng)絡(luò)達于病所故也”，赤芍、牡丹皮清熱涼血滋陰達“去宛陳莝”之功。SS疾病日久損害臟腑，各臟腑虧虛無法化生津液濡養(yǎng)清竅，干燥癥狀日益加重，對病程較長和伴系統(tǒng)損害的患者，加用黃芪“補益一身之氣”，山藥平補肺脾腎，淫羊藿補陽以滋陰；SS患者常伴有關(guān)節(jié)疼痛，以秦艽祛風濕止痛，穿山龍祛風通絡(luò)，葛根通絡(luò)升陽，助氣血運行至周身各臟腑以龐灌四肢清竅；石斛、密蒙花有較好滋陰明目之效，對SS患者眼干燥癥狀有效緩解共為佐藥。炙甘草調(diào)和諸藥為使藥。全方清熱、解毒、散結(jié)為主，佐以滋陰、補益臟腑、通絡(luò)，起到攻補兼施，標本同治之效。

SS常見許多臨床癥狀，本研究結(jié)果對比雙目干澀、口咽干燥、皮膚干燥、關(guān)節(jié)疼痛、腮腺腫大、乏力等6項中醫(yī)證候評分可以看出，在改善皮膚干燥、腮腺腫大、乏力等方面，生腺布液湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片較單用硫酸羥氯喹片效果更顯著。SS主要侵犯淚液腺和唾液腺，治療結(jié)束后，2組患者淚液分泌量、唾液流率與治療前相比均增多，但治療組比對照組分泌量增加更顯著，說明生腺布液湯聯(lián)合硫酸羥氯喹與單用硫酸羥氯喹片均可促進淚液腺和唾液腺的分泌功能，但聯(lián)合使用淚液和唾液分泌更多。SS的發(fā)生與B、T淋巴細胞異常激活、炎性因子分泌增加有關(guān)[19]。本試驗入組人員ESR、IgG水平大多升高，較少發(fā)生嚴重臟器損害，故選用ESR、CRP、IgG等實驗室指標判斷SS疾病活動性。治療4 w，2組ESR、CRP水平變化均不明顯，但從均值來看，2組ESR水平均比治療前下降，且治療組下降更快，說明聯(lián)合生腺布液湯后，藥物見效更快。ESSDAI評分從全身癥狀、淋巴結(jié)、腎、肺等12方面客觀評價SS疾病活動度，ESSPRI評分為患者對SS疾病干燥癥狀、肢體疼痛、疲乏等3方面主觀評價，主觀和客觀結(jié)合觀察可更真實準確的反映SS疾病的變化。治療4 w，ESSDAI評分2組間有差異，證明治療組起效更迅速。治療12 w，2組ESSDAI評分、ESSPRI各項評分較治療前均降低，但治療組降低更顯著。說明治療組聯(lián)合生腺布液湯，在改善疾病活動度和肢體疼痛、疲乏、干燥癥狀等方面比單用硫酸羥氯喹片療效更好。

本課題應(yīng)用以解毒散結(jié)為大法的生腺布液湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片與單純使用硫酸羥氯喹片治療SS對比，解毒散結(jié)法能更好的促進淚液和唾液的分泌，降低ESR、IgG水平及SS疾病活動度，有效減輕患者干燥癥狀、軀體疼痛、身體疲勞、腮腺腫大的結(jié)論，證明生腺布液湯治療SS療效肯定，與硫酸羥氯喹片聯(lián)合使用見效更快，效果更佳。