紫杉醇涂層球囊物理性能的測(cè)試方案

崔紅 胡志偉 焦永哲 李沅 天津市醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心 （天津 300384）

內(nèi)容提要： 目的：確定藥物涂層球囊的物理檢測(cè)范圍，確定紫杉醇帶藥球囊的物理性能，建立測(cè)試方法。方法：依據(jù)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0285.4-2017《血管內(nèi)導(dǎo)管 一次性使用無(wú)菌導(dǎo)管 第4部分：球囊擴(kuò)張導(dǎo)管》，結(jié)合藥物球囊的特性對(duì)球囊額定爆破壓、球囊疲勞、球囊充盈及泄壓時(shí)間、球囊與壓力關(guān)系等測(cè)試方向進(jìn)行分析考察并明確性能判定。結(jié)果：提出藥物涂層球囊產(chǎn)品的物理性能測(cè)試方案，為同類產(chǎn)品的球囊力學(xué)檢測(cè)提供技術(shù)支持。結(jié)論：藥物涂層球囊的力學(xué)檢測(cè)要結(jié)合常規(guī)球囊的方法綜合考慮分析其臨床應(yīng)用，以符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求及判定。

近年來，藥物涂層球囊（Drug-Coated Balloon，DCB）在治療血管狹窄等臨床應(yīng)用上體現(xiàn)出了較突出的優(yōu)勢(shì)。DCB由兩部分組成：一部分是符合上市標(biāo)準(zhǔn)的球囊導(dǎo)管，以此提供球囊的輸送，到達(dá)靶向病變位置進(jìn)行擴(kuò)張；另一部分是藥物涂層部分，依靠藥物涂層在病變血管的內(nèi)壁進(jìn)行釋放，發(fā)揮藥用效果以抑制細(xì)胞再生[1]。DCB實(shí)現(xiàn)了介入無(wú)植入，并在治療冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄時(shí)顯現(xiàn)出很好的安全性和有效性。目前國(guó)內(nèi)已有諸多醫(yī)療器械生產(chǎn)商的DCB獲批上市，隨著該產(chǎn)品涂覆制備工藝的不斷進(jìn)步、球囊表面設(shè)計(jì)的逐漸更迭，DCB仍需通過對(duì)產(chǎn)品性能測(cè)試來驗(yàn)證其安全性[2]。由于其屬于藥械混合的特殊性，藥物涂層最終在手術(shù)進(jìn)行時(shí)能否發(fā)揮臨床效果，球囊的物理力學(xué)相關(guān)性能起到了重要作用。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局曾就紫杉醇DCB用于股腘動(dòng)脈時(shí)會(huì)增加患者晚期死亡的風(fēng)險(xiǎn)相繼發(fā)布了三次警示，而各類心血管介入國(guó)際會(huì)議也對(duì)此類現(xiàn)象進(jìn)行了多次報(bào)告[3]。目前，對(duì)紫杉醇DCB是否會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)期病死率增高以及發(fā)生的原因均尚未形成共識(shí)，這也提示著國(guó)家監(jiān)督檢測(cè)機(jī)構(gòu)應(yīng)提高警惕積極應(yīng)對(duì)，在產(chǎn)品上市前進(jìn)行完整、科學(xué)的測(cè)試及判定。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)普通球囊擴(kuò)張導(dǎo)管建立了測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)YY 0285.4-2017，本文綜合考慮紫杉醇DCB的球囊物理檢測(cè)需要，圍繞實(shí)際臨床用途進(jìn)行分析，為此類產(chǎn)品的球囊力學(xué)性能測(cè)試提供參考依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

本研究起止時(shí)間：2021年4月～2022年3月。

該測(cè)試選用國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的未獲批上市產(chǎn)品作為考察對(duì)象—紫杉醇涂層球囊，由于生產(chǎn)公企業(yè)對(duì)于產(chǎn)品制備工藝的詳細(xì)過程具有特殊性、保密性，現(xiàn)簡(jiǎn)單概括如下：球囊由尼龍-12原料管經(jīng)拉伸、吹塑成型，經(jīng)鍛打、焊接等工藝定型制成，后將制成的普通球囊裝置于紫杉醇藥物的涂層機(jī)中，將其浸沒至膠黏劑溶液中經(jīng)2次風(fēng)干，而后再次浸入含有紫杉醇的溶液中反復(fù)浸潤(rùn)10次，涂覆完成后風(fēng)干完成[4]。終產(chǎn)品如圖1所示。

圖1.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)展示（注：1-尖端；2-球囊；3-標(biāo)識(shí)環(huán)；4-遠(yuǎn)端外管；5-遠(yuǎn)端內(nèi)管；6-連接管；7-側(cè)孔；8-海波管；9-標(biāo)識(shí)帶；10-導(dǎo)管座；11-導(dǎo)管有效長(zhǎng)度）

儀器準(zhǔn)備：電熱恒溫水浴裝置（型號(hào)WPE45+L0），德國(guó)memmert生產(chǎn)；球囊疲勞耐壓試驗(yàn)機(jī)（型號(hào)PT-1000），Interface Assoiates生產(chǎn)；球囊擴(kuò)張壓力泵（40atm），廈門大博穎精醫(yī)療器械有限公司產(chǎn)品；電子秒表（型號(hào)TF807），深圳市惠波工貿(mào)有限公司生產(chǎn)。

1.2 方法

1.2.1 球囊額定爆破壓測(cè)試

試驗(yàn)按照框架模式，選取規(guī)格型號(hào)列表中的極限參考值進(jìn)行排布，最終考察四個(gè)極限型號(hào)進(jìn)行該測(cè)試， 即：2mm×50mm、2mm×160mm、4mm×50mm、4mm×160mm，每個(gè)型號(hào)3件進(jìn)行測(cè)試。試驗(yàn)設(shè)備為球囊疲勞耐壓機(jī)的球囊加壓測(cè)試工作臺(tái)。依照本項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行程序設(shè)定：循環(huán)周期為35，測(cè)試類型選擇爆破類型，加壓時(shí)間為5s，保持時(shí)間2.1s，初始?jí)毫υO(shè)置為6atm，每次壓力增量為1atm。試驗(yàn)步驟如下：①將帶藥球囊安裝到球囊疲勞耐壓試驗(yàn)臺(tái)上，全部浸入水浴裝置中進(jìn)行恒溫加熱至37°C。②溫度達(dá)到平衡后開始進(jìn)行加壓，觀察球囊逐漸充壓直到爆破。③記錄球囊爆破時(shí)的壓力表數(shù)值，即球囊爆破壓力，通過結(jié)果觀察球囊爆破壓與額定爆破壓之間的關(guān)系。

1.2.2 球囊疲勞測(cè)試

本測(cè)試樣品要在模擬臨床使用的前提下反復(fù)10次充壓的考驗(yàn)，觀察球囊在反復(fù)擴(kuò)張收縮的過程中是否會(huì)發(fā)生破裂、泄漏等不良現(xiàn)象。試驗(yàn)依然遵循極限框架原則，選擇與上述試驗(yàn)相同的規(guī)格各3件進(jìn)行考察。在試驗(yàn)開始之前針對(duì)大直徑和小直徑球囊，分別對(duì)球囊疲勞耐壓試驗(yàn)機(jī)程序進(jìn)行設(shè)定：測(cè)試類型為循環(huán)模式，釋放時(shí)間、加壓時(shí)間、保持時(shí)間分別為3s和6s、15s和22s、30s，測(cè)試壓力、初始?jí)毫Ψ謩e為16atm和14atm、11atm和9atm，壓力增量均為0。

試驗(yàn)步驟如下：①球囊取下后與疲勞耐壓試驗(yàn)機(jī)相連接，隨后將其全部浸沒在水浴中加熱，以人體37°C為宜。②溫度達(dá)平衡后開始加壓，每次充壓至額定爆破壓，并保持該狀態(tài)30s，持續(xù)循環(huán)10次充壓。③待球囊充壓完畢后將其取出，觀察取下的球囊是否存在破裂等損傷以及球囊破裂的方向方式。

1.2.3 球囊充盈和泄壓時(shí)間

結(jié)合國(guó)內(nèi)外球囊充壓泄壓時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)，以20s為限值觀察球囊規(guī)律。試驗(yàn)挑選出尺寸最長(zhǎng)的不同規(guī)格球囊進(jìn)行測(cè)試，3mm×130mm、3mm×90mm、2mm×150mm各10件進(jìn)行測(cè)試。試驗(yàn)前準(zhǔn)備：將球囊與充氣壓力泵連接緊密后，將空氣排出后去除球囊保護(hù)裝置。

試驗(yàn)步驟如下：將球囊浸入水浴裝置，溫度以37°C為宜，加壓開始進(jìn)行計(jì)時(shí)，緩慢進(jìn)行加壓直到額定爆破壓暫停計(jì)時(shí)。繼續(xù)施加負(fù)壓同時(shí)計(jì)時(shí)，直至球囊全部回縮時(shí)記錄時(shí)間。

2.性能測(cè)試與結(jié)果

2.1 球囊額定爆破壓

根據(jù)試驗(yàn)記錄制成球囊的爆破曲線，通過球囊說明書了解到該測(cè)試樣的標(biāo)稱壓力值與額定爆破壓分別為7atm、15atm、7atm、17atm。測(cè)試得出的結(jié)果曲線可以直觀地觀測(cè)出球囊直徑的增加情況與壓力值的關(guān)系（以2mm×50mm球囊為例，見圖2）。當(dāng)球囊加壓至額定爆破壓后直徑持續(xù)增加，如發(fā)現(xiàn)泄漏與破裂情況則該產(chǎn)品不符合臨床標(biāo)準(zhǔn)。本次測(cè)試的4個(gè)規(guī)格產(chǎn)品的爆破壓均值分別為23.68atm、22.32atm、22.66atm、22.1atm，均達(dá)到了標(biāo)稱值的要求水準(zhǔn)，即可判定其球囊具有良好的爆破性能。

圖2.2mm×50mm 球囊爆破壓試驗(yàn)結(jié)果

2.2 球囊疲勞

結(jié)合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的要求是需要進(jìn)行20次循環(huán)，本次測(cè)試遵循了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)普通球囊疲勞試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與測(cè)試情況，按照4個(gè)極致規(guī)格進(jìn)行考察，并滿足3個(gè)樣本來進(jìn)行平行測(cè)試做10個(gè)循環(huán)測(cè)試。參照臨床應(yīng)用上的需要，球囊會(huì)在第一次撐開時(shí)較大部分的藥物從涂層中得到釋放，球囊的首次擴(kuò)張應(yīng)至少保持30s以保障藥物的有效性。定位靶向過程多次撐開便對(duì)球囊的反復(fù)擴(kuò)張?zhí)岢鲆?，在極限規(guī)格的測(cè)試中反復(fù)10次充壓均未泄漏或破裂可判定其具備良好的疲勞耐受性。如表1，在模擬體內(nèi)環(huán)境下該測(cè)試樣品經(jīng)反復(fù)擴(kuò)張直至額定爆破壓10次過程中，并沒有出現(xiàn)泄漏或者破裂等現(xiàn)象，并且值得一提的是在經(jīng)歷了10次循環(huán)后，其平均球囊直徑增加比≤5%，疲勞數(shù)據(jù)表現(xiàn)出了良好的一致性、穩(wěn)定性。

表1.球囊疲勞試驗(yàn)數(shù)據(jù)

2.3 充盈和泄壓時(shí)間

本類測(cè)試樣在臨床使用中為使其藥效充分發(fā)揮作用保證順利到達(dá)病變處，需至少30s的持續(xù)加壓。此次選取了不同生產(chǎn)商的樣本進(jìn)行測(cè)試，充盈時(shí)間分別為16s、12.5s、3.8s；泄壓時(shí)間平均值分別為12.7s、11.2s、13.2s，測(cè)試樣品的充壓時(shí)間、泄壓時(shí)間均未超過20s的限制，即可判定其符合臨床應(yīng)用要求。由此可見，平均充壓、泄壓時(shí)間符合該產(chǎn)品的限值，即可判定在該方面具備臨床使用標(biāo)準(zhǔn)的資質(zhì)。

3.討論

DCB在球囊擴(kuò)張過程中達(dá)到最大爆破壓力之前，球囊直徑的變化非常微弱，以此來保證血管擴(kuò)充過程中不會(huì)出現(xiàn)血管壁的撕裂等現(xiàn)象。而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)導(dǎo)管球囊在手術(shù)使用中經(jīng)常會(huì)多次膨脹，生產(chǎn)廠商應(yīng)設(shè)法避免球囊因反復(fù)充壓失效的可能性，否則將造成術(shù)中球囊的失效甚至血管壁的損傷。DCB在實(shí)際操作時(shí)會(huì)通過膨脹以達(dá)到臨床目標(biāo)，而在手術(shù)過程中也會(huì)因?yàn)榍蚰业臄U(kuò)張而阻斷病變的血管，暫時(shí)阻礙血液流入。因此充盈和泄壓時(shí)間至關(guān)重要，時(shí)間的長(zhǎng)短決定了阻斷血管的過程長(zhǎng)短，如果球囊充壓或泄壓過慢會(huì)直接導(dǎo)致體內(nèi)缺血時(shí)間的延長(zhǎng)，嚴(yán)重則可造成心肌損壞。本文綜合原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的YY0285.4-2017對(duì)于球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的相關(guān)條款、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)于此類產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求，制定出針對(duì)DCB球囊的物理測(cè)試方案。對(duì)DBC的額定爆破壓、球囊疲勞性能以及球囊充壓、泄壓等幾個(gè)方面進(jìn)行考察，方法準(zhǔn)確、便捷且切實(shí)可行，判定其球囊力學(xué)性能是否符合上市標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)前，應(yīng)對(duì)冠狀動(dòng)支架內(nèi)再狹窄的治療方法主要有很多種，諸如藥物治療、藥物洗脫支架治療以及本次討論的DCB等，DCB與藥物洗脫支架相比有較突出的優(yōu)勢(shì)[5-9]。然而，對(duì)于DCB設(shè)計(jì)及測(cè)試臨床相關(guān)研究案例較少，關(guān)于順應(yīng)性，近年來行業(yè)內(nèi)也對(duì)球囊直徑與充盈壓力的關(guān)系等方面做出了更多的關(guān)注[10]。隨著國(guó)家鼓勵(lì)和支持國(guó)產(chǎn)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的自主創(chuàng)新，更多種形式的球囊將會(huì)在不遠(yuǎn)的將來應(yīng)用于DCB之中，新型球囊的附著力、球囊尺寸與壓力關(guān)系等測(cè)試方向?qū)@得更多關(guān)注。本研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、樣本新種類，加強(qiáng)與臨床實(shí)際工作的結(jié)合來完善測(cè)試項(xiàng)目范圍。