圍手術(shù)期血紅蛋白水平與患者預(yù)后及非心臟手術(shù)后心肌損傷發(fā)生率的研究進展

劉在博 呂蒙 王月蘭

1.山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學科，山東 濟南 250014；2.山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）研究生部，山東 濟南 250117

研究表明，在45歲及以上接受重大非心臟手術(shù)的患者中，患者的院內(nèi)或術(shù)后30 d死亡率超過1%；其中大約50%的患者是由于手術(shù)后心血管并發(fā)癥所致，心源性死亡是患者術(shù)后30 d內(nèi)死亡的主要原因［1-2］。因此，早期發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期心血管并發(fā)癥的高危人群對于降低圍術(shù)期的死亡率非常重要。非心臟手術(shù)后心肌損傷（myocardial injury after noncardiac surgery， MINS）是術(shù)后常見的并發(fā)癥并與患者術(shù)后死亡率密切相關(guān)［3-4］。目前，臨床上通用的心肌梗死（myocardial infarction， MI）診斷標準需在至少觀察到肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）值超過正常值的第99 百分位上限的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)患者心肌缺血癥狀、新發(fā)缺血性心電圖表現(xiàn)或心肌缺血影像學證據(jù)［5］。大多數(shù)合并MINS 的患者除cTn 升高外無其他臨床表現(xiàn)［6］，故依照MI 診斷標準易忽視大部分MINS 患者。然而無論是否出現(xiàn)明顯的臨床癥狀或體征，MINS的死亡率幾乎一樣高［4，7］。

約40%的手術(shù)患者存在術(shù)前貧血［8-9］，術(shù)前貧血與非心臟手術(shù)后的死亡率獨立相關(guān)，即使是輕度貧血也與各種術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)［10-12］。術(shù)前貧血造成血液攜氧能力降低，損害心肌供氧，并導致機體提高心排血量以維持氧需［13］。研究表明，術(shù)前貧血與MINS 獨立相關(guān)［14］。由于缺乏證據(jù)表明自由輸血策略可以降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，目前的血液管理指南提倡限制性輸血策略，血紅蛋白輸血閾值低至70 或80 g/L［15-16］。在術(shù)中出血、靜脈輸液造成血液稀釋或患者自身條件等影響下，術(shù)后貧血為術(shù)后常見并發(fā)癥且與MINS獨立相關(guān)［17］。

1 MINS

1.1 MINS的定義

證據(jù)表明，許多患者存在圍術(shù)期心肌損傷，且這種損傷不符合心肌梗死的診斷標準［4］。圍術(shù)期心肌損傷是由于心肌氧供需不平衡導致心肌缺血的結(jié)果［18］。在非心臟手術(shù)患者血管事件的隊列評估(vascular events in noncardiac surgery patients cohort evaluation， VISION)研究中，MINS 被定義為在非心臟手術(shù)期間或術(shù)后30 d 內(nèi)發(fā)生的缺血引起的與預(yù)后相關(guān)的心肌損傷；其診斷標準為術(shù)后30 d內(nèi)由心肌缺血引起的第4 代心肌肌鈣蛋白t（cardiac troponin T， cTnT）峰值 ≥ 0.03 ng/mL；非缺血性肌鈣蛋白升高（如肺栓塞、敗血癥、新發(fā)房顫、腎衰竭）的患者被排除于MINS的診斷之外。該研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)生MINS 的患者中僅有約15.8%出現(xiàn)缺血癥狀［4］。通過對VISION 研究的進一步分析，使用超敏肌鈣蛋白T（hypersensitive troponin T， hsTnT）可將MINS定義為：術(shù)后30 d 內(nèi)hsTnT ≥ 20 ng/L 且絕對變化至少5 ng/L 或術(shù)后30 d 內(nèi)hsTnT 絕對值≥ 65 ng/L［7］。MINS 的定義比MI 的定義更廣泛，因為它不僅包括MI，還包括其他因缺血引起的與預(yù)后相關(guān)的圍手術(shù)期心肌損傷。對于MINS的診斷，肌鈣蛋白T優(yōu)先級高于肌鈣蛋白Ⅰ，且不要求患者存在心肌缺血特征。

1.2 MINS的發(fā)生機制

MINS 的發(fā)生機制尚不明確，有學者認為其與圍手術(shù)期MI機制相似。第3版MI通用定義開始將MI 分型［19］，其中1 型和2 型在非心臟手術(shù)圍手術(shù)期最為常見。1 型MI 由動脈粥樣硬化血栓性冠狀動脈疾病引起，通常為動脈粥樣硬化斑塊破裂（破裂或侵蝕），是非手術(shù)人群MI 的最主要類型。2 型MI繼發(fā)于與急性動脈粥樣硬化血栓形成無關(guān)的心肌氧供需不平衡。有些患者出現(xiàn)心肌缺血癥狀后很快死亡，未發(fā)現(xiàn)缺血性心電圖改變或未檢測心臟生物標志物，歸類為3 型MI；但如果尸檢發(fā)現(xiàn)梗死相關(guān)動脈有新鮮或最近的血栓時，應(yīng)將其重新分類為1型MI。4型和5型MI為冠狀動脈手術(shù)相關(guān)MI。目前關(guān)于MINS的發(fā)生機制傾向于2型MI［20］。

1.3 MINS的危險因素

患者高齡、存在較多心血管危險因素及并存心血管疾病均與MINS 發(fā)生率相關(guān)。研究表明，MINS術(shù)前獨立危險因素包括但不限于：高齡（≥ 75 歲）、男性、糖尿病、高血壓、術(shù)前貧血、持續(xù)性心房顫動、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、高風險冠狀動脈疾病、外周血管疾病、腦血管意外、腎功能不全及急診或搶救手術(shù)［2，4，14，21-25］。MINS的圍術(shù)期危險因素包括低血壓、心動過速、出血量過多、血液高凝狀態(tài)、低氧血癥、低體溫、感染、術(shù)中輸血、術(shù)后鎮(zhèn)痛不足及使用血管活性藥物等，麻醉方式與MINS 的關(guān)系尚不明確［21-22，26］。

1.4 MINS的臨床表現(xiàn)

VISION 研究表明，大多數(shù)MINS 患者僅出現(xiàn)cTn 升高而無明顯的臨床表現(xiàn)，80%以上的患者無缺血癥狀（胸痛或頸、下頜、手臂放射痛，呼吸困難，肺水腫，惡心嘔吐等），30%左右的患者出現(xiàn)缺血性心電圖表現(xiàn)（病理性Q 波、ST 段抬高、T 波低平或倒置、左束支傳導阻滯等）；發(fā)生MINS 的患者中僅41.8%符合MI 的通用定義；58.2%的MINS 患者沒有出現(xiàn)缺血特征，因此不能診斷為MI［4］。研究認為，超過85%的MINS 發(fā)生在非心臟手術(shù)后的48 h內(nèi)，此時大多數(shù)患者使用了止痛藥物，從而掩蓋了缺血癥狀；在非心臟手術(shù)后未進行cTn 監(jiān)測可能造成超過80%的MINS 患者及50%以上MI 患者的漏診［4，7］。

1.5 MINS的預(yù)后

與未發(fā)生MINS 的患者相比，MINS 患者出現(xiàn)非致死性心臟驟停、充血性心衰、心源性卒中的風險顯著提高；人群的歸因風險模型表明，在非心臟手術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的成人死亡中約34.0%與MINS相關(guān)［4］。一項前瞻性觀察性隊列研究表明，約13%的非心臟手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)MINS， MINS最常見于大血管手術(shù)（24%），在泌尿及婦科手術(shù)中較少見（10.4%），MINS與患者術(shù)后30 d死亡率增加顯著相關(guān)［27］，其他研究也佐證了這一觀點［4，6，17，22］。VISION研究表明，有或無缺血特征的MINS 患者30 d 死亡率分別為13.5%和7.7%；年齡≥ 75歲、ST段抬高或新發(fā)左束支阻滯及前路缺血性心電圖表現(xiàn)是MINS患者30 d死亡率的獨立預(yù)測因素［4］。1項針對血管外科手術(shù)患者的研究證明，無論是否出現(xiàn)心肌缺血癥狀，MINS 患者術(shù)后30 d 內(nèi)全因死亡率差異無統(tǒng)計學意義［23］。

1.6 MINS的預(yù)防和治療

一項Meta分析的結(jié)果表明，術(shù)前使用阿司匹林或他汀類藥物無法降低MINS 發(fā)生率；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACE-I）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers， ARB）類藥物的術(shù)前應(yīng)用與較低的MINS 發(fā)生率相關(guān)；術(shù)前臨時應(yīng)用β受體阻滯劑提高了MINS 發(fā)生的風險；而患者術(shù)前應(yīng)用β 受體阻滯劑超過1 周，或術(shù)中大量應(yīng)用β 受體阻滯劑可降低MINS的發(fā)生率［26］。然而還有其他研究表明，心血管疾病二級預(yù)防藥物（如阿司匹林、他汀類藥物）可能降低患者術(shù)后心臟并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率［22，28］，然而大多數(shù)MINS患者術(shù)后未接受這些藥物治療［25］。一項探討達比加群用于治療非心臟手術(shù)后心肌損傷患者的隨機對照研究（management of myocardial injury after non cardiac surgery， MANAGE）證明，達比加群在未增加臟器出血風險的同時，降低了患者術(shù)后心血管并發(fā)癥的發(fā)生率，達比加群可能有降低MINS 患者主要血管并發(fā)癥風險的潛在作用［29］，且其應(yīng)用不會增加患者額外經(jīng)濟負擔［30］。

2 圍手術(shù)期貧血與手術(shù)患者預(yù)后的關(guān)系

2.1 術(shù)前貧血

依據(jù)最新WHO 貧血指南，15 歲以上男性血紅蛋白（hemoglobin， Hb） ≥ 130 g/L、15 歲以上女性Hb ≥ 120 g/L、孕婦Hb ≥ 110 g/L為非貧血狀態(tài)；貧血診斷標準為：15 歲以上男性Hb ＜ 130 g/L，女性Hb ＜ 120 g/L，孕婦Hb ＜ 110 g/L。貧血程度分級：15歲以上男性，輕度：Hb 110 ～ 129 g/L；中度：Hb 80 ～109 g/L；重度：Hb ＜ 80 g/L。15 歲以上女性，輕度：Hb 110 ～ 119 g/L；中度：Hb 80 ～ 109 g/L；重度：Hb ＜80 g/L。孕婦，輕度：Hb 100 ～ 109 g/L；中度：Hb 70～ 99 g/L；重度：Hb ＜ 70 g/L。術(shù)前貧血普遍存在于圍手術(shù)期，是患者術(shù)后不良結(jié)局的獨立影響因素。一項大型回顧性隊列研究表明，相較于非貧血患者，術(shù)前貧血患者的年齡更高（≥ 65歲），患糖尿病、血液腫瘤疾病、全身性膿毒血癥，合并心血管、呼吸、肝膽、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的比例更高，慢性類固醇使用史、既往1 個月內(nèi)手術(shù)史和手術(shù)傷口感染的發(fā)病率也更高，而肥胖患病率較低［31］。與非貧血患者相比，術(shù)前貧血患者幾乎所有術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率都更高，包括心血管、呼吸、泌尿系統(tǒng)、傷口感染、敗血癥、靜脈血栓栓塞等；術(shù)前貧血增加了患者術(shù)后住院時間及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，輕度貧血也不例外。此外，當貧血與已知的術(shù)前危險因素同時存在時，會導致該危險因素對預(yù)后的影響顯著增加，在排除年齡、性別、手術(shù)類型等因素后，即使是輕微的術(shù)前貧血也與接受大型非心臟手術(shù)的患者30 d 內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的增加獨立相關(guān)［31-32］。

2.2 術(shù)后貧血

研究表明，異體輸血與手術(shù)部位感染、肺部并發(fā)癥、敗血癥、血栓栓塞事件和死亡率有關(guān)［33-34］。因此，目前的血液管理指南提倡圍術(shù)期限制性輸血策略，根據(jù)NICE輸血指南，大多數(shù)患者的輸血閾值Hb水平為70 ～ 80 g/L［35-40］，圍術(shù)期限制性輸血策略導致術(shù)后貧血發(fā)生率進一步升高。術(shù)后最低Hb水平與30 d MI 和全因死亡率的綜合呈非線性相關(guān)，當Hb 濃度低于110 g/L 時，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加；Hb 是非致死性MI 和全因死亡的潛在可改變風險，特別是在心血管疾病患者或有心血管疾病風險的患者中［17］。

3 圍手術(shù)期貧血與MINS的關(guān)系

3.1 術(shù)前貧血與MINS

術(shù)前貧血是預(yù)后不良的體征，與術(shù)后心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、全身感染和傷口并發(fā)癥、住院時間延長和ICU 住院時間延長以及死亡率增加有關(guān)［11，31，41-42］。術(shù)前貧血可能會導致圍手術(shù)期低血壓、心動過速和心輸出量增高，加重心肌氧供需不平衡，導致心肌損傷或2型MI［5］。研究認為，術(shù)前輸血增加了患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率［33，43-44］。一項大型回顧性分析表明，MINS 的發(fā)生率與貧血顯著相關(guān)；對于整體人群的多變量分析顯示，貧血的嚴重程度與MINS 之間存在分級相關(guān)性，與正常組相比，即使患者患有輕度貧血，其MINS發(fā)生率也顯著高于非貧血患者；中度至重度貧血的MINS 發(fā)生率顯著高于輕度貧血；與MINS 相關(guān)的術(shù)前血紅蛋白的估計閾值為12.2 g/dL［14］。

3.2 術(shù)后貧血與MINS

手術(shù)出血導致的貧血降低了組織的氧合能力，從而造成血液攜氧能力的下降［45-46］，可能導致心肌氧供需失衡，提高MINS 的發(fā)生率。一項針對接受結(jié)直腸手術(shù)患者的回顧性研究表明，在術(shù)后Hb 濃度較高的患者中，MINS 極為罕見，術(shù)后Hb 濃度與MINS發(fā)生率呈負相關(guān)［17］。

4 總結(jié)與展望

研究表明，圍術(shù)期Hb水平與MINS的發(fā)生率相關(guān)，但與低血壓一樣，這種關(guān)系是否為因果關(guān)系，是否需要干預(yù)，其關(guān)系仍不明確。目前的研究對不同年齡、性別患者是否存在貧血采用不同的閾值?；颊咝g(shù)中Hb 水平的變化也未納入考慮范圍，未來的研究可加強患者術(shù)中Hb水平變化的監(jiān)測。患者術(shù)中出血量的明確標準尚未建立，且受外科醫(yī)生主觀判斷影響，難以準確評估，難以推導MINS與術(shù)中出血量的聯(lián)系。有些因非缺血性因素導致hsTnT升高的患者也納入了評估，這可能造成既往研究對MINS 發(fā)生率的高估，如何正確評估患者是否發(fā)生了MINS依然是一個亟待解決的問題。既往研究表明，不同類型手術(shù)患者的MINS發(fā)生率不同，今后的研究可根據(jù)患者手術(shù)類型、手術(shù)方式、手術(shù)體位分別展開。此外，患者圍術(shù)期是否輸血、輸血類型、輸血量與MINS 的關(guān)系尚未有明確結(jié)論，制定詳細的圍術(shù)期血液管理策略也許是未來相關(guān)研究的重點。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突