擴(kuò)大的血管周圍間隙作為腦小血管病早期標(biāo)志物的研究進(jìn)展

趙明清 宋 林 杜怡峰

1. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院濟(jì)南醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250013；2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250021

血管周圍間隙（perivascular spaces， PVS）是腦實質(zhì)內(nèi)小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈周圍充滿液體的間隙［1］，由其形成的排泄通道網(wǎng)絡(luò)可以清除來自大腦的正常液體和代謝廢物［2］，也被稱Virchow-Robin間隙，是神經(jīng)系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)。當(dāng)其擴(kuò)大時，可以在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上被觀測到，稱為擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces， EPVS）［1-2］，PVS 主要見于基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心，少數(shù)見于中腦、丘腦、小腦；在T1WI 呈低信號，T2WI 高信號，信號均勻，增強(qiáng)未見強(qiáng)化征象；平行于成像平面時呈線性，垂直于成像平面時呈點狀［3］。PVS的擴(kuò)大可能反映了腦小血管周圍腦脊液和代謝產(chǎn)物的清除功能障礙以及微血管功能障礙，其擴(kuò)大可能會進(jìn)一步加重代謝廢物的清除障礙、毒素積累、組織缺氧和損傷，最終形成惡性循環(huán)［2］。研究表明，年齡和高血壓是基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙（basal ganglia-enlarged perivascular spaces， BG-EPVS）的主要危險因素，APOEε4 是半卵圓中心擴(kuò)大的血管周圍間隙（centrum semiovale-enlarged perivascular spaces，CSO-EPVS）的主要危險因素［4-5］。越來越多的研究表明，EPVS 是腦小血管?。╟erebral small vessel disease， CSVD）的影像學(xué)標(biāo)志物，與其他CSVD標(biāo)志物如腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH），腔隙、腦微出血和腦萎縮密切相關(guān)［6-8］。另外，EPVS 可能是腦小動脈血管壁早期病變和血腦屏障功能受損的早期影像學(xué)表現(xiàn)，早于并促進(jìn)其他CSVD 標(biāo)志物的進(jìn)展［2，9］。因此，EPVS 可能可以作為CSVD 的早期影像學(xué)標(biāo)志物。本綜述闡述EPVS與其他CSVD 標(biāo)志物的關(guān)系以及其促進(jìn)其他CSVD標(biāo)志物進(jìn)展的可能發(fā)生機(jī)制。

1 EPVS與WMH的關(guān)系

研究表明， EPVS可能早于WMH出現(xiàn)并促進(jìn)其進(jìn)展。1 項基于社區(qū)老年居民的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，控制人口學(xué)特征后，EPVS 數(shù)量越多WMH 負(fù)荷越大［10］。Ding 等［11］在1 項納入2 612 名社區(qū)老年居民的大型前瞻性隊列研究中，經(jīng)過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別、血管危險因素、APOEε4 基因型和卒中后，基線時總EPVS（直徑＞ 3 mm）負(fù)荷與隨訪時WMH體積快速進(jìn)展顯著相關(guān)；而且隨著EPVS數(shù)量的增加，WMH體積進(jìn)展的越顯著。Li等［7］在1項包括555名社區(qū)居住的老年人群的前瞻性隊列研究中也發(fā)現(xiàn)，基線時EPVS計數(shù)較高與隨訪時WMH體積增加顯著相關(guān)，而基線期WMH 體積與隨訪時EPVS計數(shù)增加無顯著相關(guān)性。此外，Aribisala等［12］在1項納入634名社區(qū)老年居民的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別、血管危險因素和卒中后，較高的血漿炎癥標(biāo)志物水平與EPVS 計數(shù)增加相關(guān)，EPVS計數(shù)增加與嚴(yán)重WMH負(fù)荷相關(guān)，而血漿炎癥標(biāo)志物水平和WMH 負(fù)荷沒有顯著相關(guān)性，該研究推測炎癥與WMH之間的關(guān)系可能是由于PVS的炎癥相關(guān)功能障礙導(dǎo)致的。聚集在PVS 的炎癥細(xì)胞釋放的炎癥因子會導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響血腦屏障的完整性，并引發(fā)脫髓鞘。而且炎癥細(xì)胞的聚集會增加組織缺氧，氧傳遞的減少會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活，加劇血腦屏障的功能障礙，觸發(fā)脫髓鞘，促進(jìn)PVS 的擴(kuò)大，導(dǎo)致代謝廢物清除障礙，進(jìn)而促進(jìn)WMH 的進(jìn)展［2，13］。而且，EPVS可能是腦小動脈壁早期病變和血腦屏障功能障礙早期病變的影像學(xué)標(biāo)志物［9］，血腦屏障損傷可能發(fā)生在WMH 形成之前，血腦屏障滲漏增加與WMH 體積增加顯著相關(guān)［14-15］。然而，Xia等［16］在上海老齡化研究項目中發(fā)現(xiàn)， WMH負(fù)擔(dān)促進(jìn)EPVS 的進(jìn)展。因此，EPVS 與WMH 時間上發(fā)生的先后不明確，需要更多基于人群的縱向隊列進(jìn)一步研究EPVS 的發(fā)生是否早于WMH 出現(xiàn)并促進(jìn)其進(jìn)展。

2 EPVS與腔隙的關(guān)系

EPVS與腔隙的發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)。Javierre-Petit等［17］在1 項包括353 名非癡呆和301 名癡呆社區(qū)老年居民的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在非癡呆老年人中EPVS負(fù)擔(dān)與腔隙相關(guān)。Li等［7］在1項對555名社區(qū)老年人的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別、教育水平和血管危險因素后，基線時EPVS計數(shù)越高，隨訪時腔隙的患病風(fēng)險越高，而基線時腔隙的存在與隨訪時EPVS 計數(shù)的增加不相關(guān)。此外，EPVS 與腔隙有共同的發(fā)生機(jī)制，可能是腦小動脈硬化過程中遺留的不同并發(fā)癥［18］。腦小動脈硬化通過破壞血腦屏障完整性［［19］，導(dǎo)致血漿成分（如纖維蛋白原）通過血腦屏障滲出，沿EPVS 遷移，與纖維蛋白結(jié)合，激活小膠質(zhì)細(xì)胞并招募周圍巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)［20-21］。另外，血漿成分的滲漏會造成神經(jīng)細(xì)胞壞死［22］。這些病變可能有助于腔隙的形成。由此推測，EPVS 可能早于腔隙出現(xiàn)并促使其進(jìn)展。

3 EPVS與微出血的關(guān)系

研究表明，BG-EPVS 與深部或混合微出血相關(guān)，CSO-EPVS 與嚴(yán)格腦葉微出血相關(guān)。例如，Charidimou 等［23］在1 項包括315 例腦淀粉樣病變型腦出血和137例高血壓動脈病變型腦出血患者的臨床橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)重度BG-EPVS負(fù)荷與高血壓動脈病變型腦出血及深部微出血相關(guān)，重度CSOEPVS負(fù)荷與CAA型腦出血相關(guān)，在調(diào)整年齡、深部微出血以及WMH體積后，重度CSO-EPVS負(fù)荷與腦葉微出血及皮層淺表鐵沉積癥顯著相關(guān)。Yakushiji等［24］在1 項包括1 575 名健康社區(qū)中老年居民的橫斷面隊列研究中發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、性別和血管危險因素后，重度BG-EPVS負(fù)荷與深部微出血顯著相關(guān)，重度CSO-EPVS 與嚴(yán)格腦葉微出血顯著相關(guān)。Ding等［11］在2 612名社區(qū)老年居民的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，基線時EPVS（直徑＞ 3 mm）的存在與隨訪時微出血的發(fā)生風(fēng)險增加顯著相關(guān)；而且，EPVS計數(shù)越大，微出血的發(fā)生風(fēng)險越高。此外，EPVS與微出血可能具有共同的潛在病理生理基礎(chǔ)：BGEPVS和深部或混合微出血主要與深穿支血管動脈硬化相關(guān)，CSO-EPVS 與腦葉微出血可能主要是由于Aβ在軟腦膜和大腦皮層的小動脈和毛細(xì)血管的中膜和外膜的異常沉積導(dǎo)致的［25］。而且，腦小動脈硬化和腦淀粉樣變性會破壞血腦屏障完整性［19，26］，小動脈壁破壞和血腦屏障功能障礙會導(dǎo)致血液成分滲漏到血管周圍組織，可能會導(dǎo)致含鐵血黃素在血管周圍實質(zhì)沉積［27-28］。因此，EPVS可能較微出血出現(xiàn)的早，并促進(jìn)其進(jìn)展。

4 EPVS與腦萎縮的關(guān)系

目前關(guān)于EPVS與腦萎縮的關(guān)系存在爭議。例如，在1 項橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與輕度BG-EPVS 負(fù)荷組相比較，重度BG-EPVS 負(fù)荷組在雙側(cè)枕葉外側(cè)、雙側(cè)直肌回、右側(cè)眶額回、右側(cè)顳后葉、右側(cè)顳下中葉灰質(zhì)體積均明顯變?。?9］。Li等［7］在對555名社區(qū)老年人的前瞻性隊列研究中也發(fā)現(xiàn)，基線時EPVS 計數(shù)越大，隨訪時腦萎縮越嚴(yán)重，獨立于年齡、性別、教育水平和血管危險因素。此外，Liu等［30］在一項包括1 025名社區(qū)中老年居民的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)， EPVS負(fù)荷越嚴(yán)重，神經(jīng)纖維微結(jié)構(gòu)損害面積越大。而且，神經(jīng)纖維微結(jié)構(gòu)的損害促進(jìn)腦萎縮進(jìn)展［31］。EPVS 可能通過影響代謝廢物的清除，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，進(jìn)而促使腦萎縮。然而，Zhang等［32］在267例患有腔隙腦梗死的患者中發(fā)現(xiàn)，腦萎縮是基底節(jié)區(qū)EPVS 的獨立危險因素，這可能是由于腦萎縮牽拉血管周圍組織導(dǎo)致PVS的擴(kuò)大。因此，需要更多基于人群的隊列研究進(jìn)一步探討EPVS與腦萎縮的相關(guān)性。

綜上所述，EPVS是否是CSVD早期影像學(xué)標(biāo)志物以及是否早于其他CSVD 標(biāo)志物出現(xiàn)，并促進(jìn)其他CSVD標(biāo)志物的進(jìn)展尚不明確。需要更多大型基于人群的隊列研究進(jìn)一步探討EPVS 與CSVD 的關(guān)系，病理生理和臨床意義，以期為EPVS 和CSVD 的早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防和精準(zhǔn)治療提供更多的理論依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突