老年免疫病的研究現(xiàn)狀

呂 昂 張 焱 李 鳴

1. 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生部，山東 濟(jì)南 250117；2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院門(mén)診部，山東 濟(jì)南 250012；3. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 濟(jì)南 250012

隨著基因診斷、細(xì)胞因子和新型自身抗體檢測(cè)等先進(jìn)診療手段的應(yīng)用，越來(lái)越多的患者被診斷為免疫病，免疫病正在得到各個(gè)學(xué)科的重視。老年病學(xué)研究的主要人群是老年患者，當(dāng)罹患免疫病時(shí)有其獨(dú)特性，在全球人口老齡化的大趨勢(shì)下，滿(mǎn)足這類(lèi)患者的保健需求，組建老年免疫病亞專(zhuān)科將非常有意義。

1 老年免疫病流行病學(xué)

作為全球最大的發(fā)展中國(guó)家，中國(guó)擁有龐大的人口基數(shù)，老年人口的絕對(duì)數(shù)量超過(guò)美國(guó)，居世界第一［1］。根據(jù)中國(guó)目前的實(shí)際年齡結(jié)構(gòu)，以65歲及以上作為劃定老年人口的標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)2020年老年人口為1.91億，占總?cè)丝诩s13.5%，預(yù)計(jì)到2050年，我國(guó)總?cè)丝趯⒊柿阍鲩L(zhǎng)或負(fù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，老年人口數(shù)量將超過(guò)3.66億［2］，我國(guó)人口老齡化的程度持續(xù)加深，最年長(zhǎng)的人（80歲以上）、接近百歲老人（95歲以上）和百歲老人的數(shù)量每年增長(zhǎng)約10%；據(jù)聯(lián)合國(guó)的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，到2050 年，中國(guó)將擁有全球超四分之一的老年人口［1］。

我國(guó)免疫病流行病學(xué)情況與西方國(guó)家不同，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患病率只有西方國(guó)家的三分之一；強(qiáng)直性脊柱炎、原發(fā)性干燥綜合征的患病率與白人相當(dāng)；痛風(fēng)與高尿酸血癥的患病率要低于美國(guó)［3］。但以上免疫病缺乏老年人的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。骨性關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)的老年免疫病，中國(guó)中老年人中，出現(xiàn)癥狀的頸椎骨性關(guān)節(jié)炎、腰椎骨性關(guān)節(jié)炎、膝骨性關(guān)節(jié)炎和手骨性關(guān)節(jié)炎的患病率分別為20.46%、25.03%、21.51%和8.99%，而出現(xiàn)癥狀的髖部骨性關(guān)節(jié)炎很罕見(jiàn)［4］。與白人相比，中國(guó)老年人膝骨性關(guān)節(jié)炎患病率較高，手骨性關(guān)節(jié)炎患病率較低，髖部骨性關(guān)節(jié)炎的患病率更低［5-6］。但考慮到國(guó)內(nèi)飛速增長(zhǎng)的老年人口和社會(huì)、經(jīng)濟(jì)及免疫病診斷技術(shù)的發(fā)展，預(yù)計(jì)未來(lái)老年免疫病人會(huì)呈現(xiàn)爆發(fā)性增長(zhǎng)。因此，在我國(guó)開(kāi)始老年免疫病的發(fā)病機(jī)制和疾病模式研究具有重要意義。

2 老年免疫病的發(fā)病機(jī)制

傳統(tǒng)的免疫學(xué)理論認(rèn)為，人體免疫功能隨著年齡增長(zhǎng)而下降。人體細(xì)胞衰老，會(huì)伴隨免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、釋放促炎細(xì)胞因子和趨化因子，導(dǎo)致慢性無(wú)菌炎癥及衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotypes， SASPs）［7］。這一過(guò)程稱(chēng)為 “免疫衰老”“免疫停止”或“免疫失調(diào)”。然而，以上結(jié)論的研究基礎(chǔ)只是簡(jiǎn)單地比較了年輕人和老年人的免疫指標(biāo)。隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了顯著的變化，統(tǒng)稱(chēng)為免疫衰老。這種免疫衰老可能導(dǎo)致慢性炎癥，它可以觸發(fā)抗炎反應(yīng)來(lái)抵消與年齡相關(guān)的促炎癥環(huán)境，可以當(dāng)成一個(gè)適應(yīng)過(guò)程，這種過(guò)程不是通常認(rèn)為的退化，而是一種重要的免疫重塑。不同于一般的老年人，健康百歲老人便擁有這種有益變化的免疫重塑，逃脫了與年齡相關(guān)的主要疾病，成功達(dá)到人類(lèi)壽命的極限［8］。免疫系統(tǒng)在這一過(guò)程中，部分功能下調(diào)了，部分功能增強(qiáng)了，還有部分功能沒(méi)有變化，所以用“持續(xù)重塑”一詞更為恰當(dāng)，它基本上包括3 個(gè)部分：①免疫應(yīng)答的減少；②炎癥和氧化應(yīng)激的增加［9］；③自身抗體的產(chǎn)生和釋放［10］。

自身免疫性疾病的特征是機(jī)體喪失了免疫耐受，會(huì)識(shí)別自身抗原，激活不同的T 淋巴細(xì)胞亞群、B 細(xì)胞和漿細(xì)胞以及記憶T 細(xì)胞和記憶B 細(xì)胞，產(chǎn)生自身抗體，就可以導(dǎo)致機(jī)體損害，這種適應(yīng)性免疫反應(yīng)的持續(xù)激活和免疫調(diào)節(jié)缺陷就會(huì)導(dǎo)致經(jīng)典自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性硬化癥、特發(fā)性炎性肌病、原發(fā)性干燥綜合征）［11］。隨著年齡增長(zhǎng)，免疫應(yīng)答的減少一方面是由胸腺退化和造血干細(xì)胞變化造成的免疫細(xì)胞數(shù)量下降，另一方面是因?yàn)槊庖呒?xì)胞分化表型和功能特征的改變。外周幼稚T 細(xì)胞（CD45RA + CD62L+， CD95+）減少［12］，共刺激分子CD28 缺失，向效應(yīng)表型分化減少，依賴(lài)T 細(xì)胞受體（T cell receptor， TCR）的信號(hào)應(yīng)答減弱，最終導(dǎo)致T細(xì)胞增殖減少，白細(xì)胞介素2（interleukin-2， IL-2）產(chǎn)生減少，效應(yīng)T細(xì)胞分化，CD4∶CD8T細(xì)胞比例降低或倒置，幼稚細(xì)胞減少，記憶細(xì)胞增加，TCR 減少［13］。盡管CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在老年人群中數(shù)量增加，但對(duì)細(xì)胞毒T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的抑制活性降低［14］。老年人外周血中的NK細(xì)胞百分比顯著增加［15］。NK 細(xì)胞（CD3-CD16+CD56+）在老年人群中可以檢測(cè)到CD57 的上調(diào)，CD57 是NK 細(xì)胞成熟具有細(xì)胞毒性的標(biāo)志［16］。這些 CD57+細(xì)胞增殖能力有限，低表達(dá)細(xì)胞周期相關(guān)基因［13，17］，導(dǎo)致NK細(xì)胞直接介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、IL-2和IL-12介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子分泌能力減弱［18］。老化的樹(shù)突狀細(xì)胞使促炎細(xì)胞因子IL-6 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor， TNF-α）的分泌增加。老年人的單核細(xì)胞具有更高的細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8 和TNF-α）產(chǎn)生，更低的HLA-DR 表達(dá)，單核細(xì)胞響應(yīng)脂多糖（lipopoly saccharide， LPS）和TNF 刺激誘導(dǎo)核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)傳導(dǎo)的能力下降［19］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可以觀察到骨髓中骨B 細(xì)胞數(shù)量的減少［20］。在人體衰老過(guò)程中，骨髓中的造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）自我更新減少，人類(lèi)外周B細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量亦下降， B-1和B-2細(xì)胞數(shù)量減少，但B 淋巴細(xì)胞上的程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)增加。產(chǎn)生的抗體親和力、多樣性、保護(hù)性降低，導(dǎo)致抗體反應(yīng)受損，感染風(fēng)險(xiǎn)增加［21］。血清中IgA 水平升高，IgG 變化異質(zhì)性較大，而IgM水平降低［22］。免疫系統(tǒng)的異常會(huì)影響核糖體的產(chǎn)生，針對(duì)核糖體蛋白的自身抗體隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)增加，核糖體本質(zhì)上參與衰老過(guò)程，因此這些自身抗體可以用作衰老和年齡相關(guān)疾病的預(yù)測(cè)標(biāo)志物［23］。B細(xì)胞能夠產(chǎn)生包括器官特異性和非器官特異性抗體多種自身抗體。百歲老人和健康老人的血清中幾乎沒(méi)有器官特異性抗體（抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體）［24］，相比而言，非器官特異性抗體出現(xiàn)明顯的增長(zhǎng)，例如抗雙鏈DNA（double-stranded DNA， dsDNA）抗體、抗組蛋白抗體（antihistone antibodies， AHA）、類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor， RF）等，這點(diǎn)也與年輕人明顯不同［25］。

與自身免疫性疾病不同，自身炎癥性疾病沒(méi)有特定的抗原，不會(huì)破壞免疫耐受性或產(chǎn)生特定的自身抗體，是由基因突變使機(jī)體免疫失調(diào)引起全身性炎癥。在存在特征性遺傳突變的情況下，一些外部環(huán)境因素可導(dǎo)致炎癥小體不受控制的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥。經(jīng)典的自身炎癥（如痛風(fēng)、Schnitzler綜合征）以先天免疫為主，先天免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和不同的粒細(xì)胞亞群以及補(bǔ)體系統(tǒng)，這些細(xì)胞和因子共同促進(jìn)自身炎癥的發(fā)展［11］。老年人在免疫應(yīng)答減少的同時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)了“炎性衰老”和“氧化炎癥衰老”。在正常情況下，炎癥反應(yīng)在抗炎機(jī)制調(diào)節(jié)下是一個(gè)短暫的事件，然而，隨著年齡增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了一系列被稱(chēng)為免疫衰老的重大變化，在免疫衰老狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)衰老過(guò)程中積累的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激和攻擊，從受控制的急性炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)椴皇芸刂频穆云茐男约?jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，這種慢性炎癥的特征是單核免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）浸潤(rùn)到不同的組織，并產(chǎn)生過(guò)多的活性氧（reactive oxygen species， ROS）和促炎介質(zhì)，導(dǎo)致組織損傷和纖維化［26-27］。免疫細(xì)胞需要產(chǎn)生氧化劑和炎癥化合物來(lái)執(zhí)行其防御功能，這與哈曼提出的衰老是由細(xì)胞中產(chǎn)生的ROS 的高反應(yīng)性引起的生物分子有害氧化損傷積累的結(jié)果理論相對(duì)應(yīng)［27］。

總之，在免疫重塑的過(guò)程中，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生和激活免疫細(xì)胞的效率降低，免疫細(xì)胞的產(chǎn)生、成熟和功能均出現(xiàn)缺陷，使得機(jī)體對(duì)促炎環(huán)境產(chǎn)生耐受。伴隨著獲得性免疫的失效，自身免疫病的發(fā)病率攀升［21，28］。而先天固有免疫的改變導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞激活，釋放炎性因子，體內(nèi)失衡的炎癥環(huán)境促進(jìn)自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞的產(chǎn)生，從而誘發(fā)了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病。

3 老年免疫病的疾病模式

老年人免疫系統(tǒng)的改變決定了某些免疫病，例如骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性多肌痛多發(fā)生在年老時(shí)。而某些免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）、痛風(fēng)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎盡管多于年輕時(shí)發(fā)病，但臨床表現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)而加重。

SLE 是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，其發(fā)病基于T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的強(qiáng)大激活和免疫復(fù)合物的形成。盡管SLE多發(fā)于青壯年，但臨床癥狀隨著年齡的增長(zhǎng)而加重。以首次發(fā)病年齡50歲為界限，SLE可分為早發(fā)性SLE 和遲發(fā)性SLE。與早發(fā)性SLE 相比，遲發(fā)性SLE擁有不同的自身抗體譜，抗核糖核蛋白（ribonucleo protein， RNP）抗體、抗Sm抗體陽(yáng)性率較低，RF、抗Ro 抗體和抗La 抗體陽(yáng)性率較高，抗dsDNA抗體陽(yáng)性率不能確定［29］。在皮膚表現(xiàn)上，與老年性SLE 顯著相關(guān)的皮膚特征是丘疹鱗狀上皮和深狼瘡，在成人發(fā)病SLE 中，顴部紅疹和一些狼瘡非特異性病變（如非瘢痕性脫發(fā)） 更常見(jiàn)［30］。遲發(fā)性SLE患者的黏膜皮膚表現(xiàn)、漿膜炎、腎炎、神經(jīng)精神損害和低補(bǔ)體血癥等較少出現(xiàn)，沒(méi)有特異性的臨床表現(xiàn)，隱匿性較強(qiáng)，診斷較為困難，雖然老年起病患者的SLE 疾病活動(dòng)性指數(shù)2000（systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index -2K，SLEDAI-2K）和可持續(xù)發(fā)展指數(shù)（sustainable development index， SDI）評(píng)分較低，但往往有高血壓、骨質(zhì)疏松癥、甲狀腺功能減退、糖尿病等合并癥［31］。

痛風(fēng)是尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及周?chē)M織，從而促發(fā)的關(guān)節(jié)炎。其發(fā)病主要機(jī)制為尿酸單鈉晶體激活關(guān)節(jié)部位的中性粒細(xì)胞，分泌IL-1等多種促炎因子，這些細(xì)胞因子募集并激活其他免疫細(xì)胞，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)。研究表明，痛風(fēng)在35 ～ 44歲年齡段的男性中，患病率約為1%，在65歲以上的男性中，患病率增加到7%以上［32］。女性絕經(jīng)后痛風(fēng)的患病率上升，可能與雌激素減退導(dǎo)致尿酸水平升高有關(guān)［33］。研究顯示，痛風(fēng)患者中Tfh1/Tfh2細(xì)胞百分比與年齡呈正相關(guān)，并且痛風(fēng)對(duì)腎臟的影響與Tfh2細(xì)胞上調(diào)有關(guān)；中老年患者的Tc2 細(xì)胞高于年輕患者，其他痛風(fēng)相關(guān)淋巴細(xì)胞在年輕人和中年人組和老年人組之間并未發(fā)現(xiàn)顯著區(qū)別［32］。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)通常表現(xiàn)為急性單關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎，而65歲以上的患者中，高達(dá)50%的患者表現(xiàn)為亞急性少關(guān)節(jié)或多關(guān)節(jié)炎［34］；年齡在65歲以上的老年痛風(fēng)患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)較高［35］，并且冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)比49歲以下的患者高出2.52倍［36］。在飲食和代謝指標(biāo)方面，與早發(fā)性痛風(fēng)患者相比，晚發(fā)組的平均含糖飲料（sugar-sweetened beverages, SSBs）消耗率和平均體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）顯著降低，溶血磷脂酰膽堿（lysophosphatidyl choline, LPC）和血清纖溶酶原激活物抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor， PAI-1）值降低［37］。在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作時(shí)，首選非甾體類(lèi)抗炎藥，在老年痛風(fēng)患者聯(lián)合用藥中很常見(jiàn)，這可能會(huì)增加其他藥物與NSAID 相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，半衰期較短的NSAID（如萘普生或布洛芬），可在短時(shí)間內(nèi)謹(jǐn)慎使用。近年來(lái)，高齡一直被確定為上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding， UGIB）患者死亡的危險(xiǎn)因素，因此老年痛風(fēng)患者中使用非甾體類(lèi)抗炎藥時(shí)要進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，特別是在治療相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高的老年患者中［34，38］。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通常在疾病的早期階段具有自身免疫性特征，但在慢性階段有巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的參與，同時(shí)具有風(fēng)濕和肌肉骨骼疾?。╮heumatic and musculoskeletal diseases， RMDs）特征，這種RMDs 屬于混合模式免疫疾病。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病高峰在35 ～ 55歲，遲發(fā)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生在60歲以后。與早發(fā)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比，遲發(fā)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通常累及大關(guān)節(jié)、起病更急性并有著更差的預(yù)后，感染和合并癥的風(fēng)險(xiǎn)也較高［39］，血清標(biāo)志物如類(lèi)風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽(yáng)性率更低［40］。

總之，遲發(fā)性免疫病和早發(fā)性免疫病表現(xiàn)出不同的臨床和免疫學(xué)特征，需要仔細(xì)評(píng)估有免疫病癥狀的老年患者，以免誤診或漏診。更需要采取個(gè)體化差異的治療策略。

老年患者用藥時(shí)更容易出現(xiàn)副作用，首先，老年人的各項(xiàng)機(jī)能均在逐漸減退，代謝水平的下降會(huì)影響藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)；其次，老年患者有很多共患疾病，經(jīng)常使用多種藥物，藥物之間的相互作用，加大了出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；最后，老年人的智力和認(rèn)知功能受損，即使出現(xiàn)了藥物副作用，他們也很難準(zhǔn)確表達(dá)。

老年患者用藥的依從性是一個(gè)更大的問(wèn)題。由于視力和四肢的靈活性問(wèn)題，即使在病情發(fā)生變化時(shí)，老年患者也很難及時(shí)就診，更換治療方案。并且由于缺乏自我治療的動(dòng)力和社會(huì)支持，老年患者面對(duì)病情加重時(shí)，更容易放棄治療。

4 總結(jié)與展望

免疫性疾病學(xué)廣泛滲透在醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，它涉及所有年齡組的病人，但不同年齡組的患者都有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，一刀切的方法不能滿(mǎn)足他們不同的醫(yī)療需求。國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院已經(jīng)建立兒童免疫病科，作為一個(gè)獨(dú)立的亞專(zhuān)科，為患有免疫病的兒童患者提供最適合他們的特殊治療和護(hù)理。但是對(duì)于老年免疫病患者，這樣一個(gè)獨(dú)立的亞專(zhuān)科并沒(méi)有廣泛建立。為滿(mǎn)足日益增長(zhǎng)的老年免疫病患者的保健需求，需將老年免疫病科作為一個(gè)獨(dú)立的亞專(zhuān)科，不僅可為這些患者提供更好的治療和護(hù)理，還可以同時(shí)解決其老年病和免疫病，改善其生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突