胡 鑫汪 蒨張晨曦鄭慧慧李鵬洋趙紅曄鄧?guó)P春

(齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,黑龍江 齊齊哈爾 161006)

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,尤其是相互獨(dú)立而又緊密聯(lián)系的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞維護(hù)著大腦的先天免疫系統(tǒng)和微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。 研究表明,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)通路中扮演著重要角色[1-3]。 不僅如此,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞還可通過細(xì)胞因子、趨化因子、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、補(bǔ)體蛋白和生長(zhǎng)因子等可溶性因子來調(diào)控彼此的功能[4],而失衡的交互作用是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的基礎(chǔ)[4]。 阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶障礙的神經(jīng)退行性疾病,常伴有情緒冷漠、焦慮和抑郁[5]。 研究證明,神經(jīng)炎癥在推動(dòng)AD 進(jìn)展的β-淀粉樣蛋白(amyloid-β protein,Aβ)積累、神經(jīng)元損傷和認(rèn)知缺陷等致病事件中起內(nèi)在作用[6-7]。

在AD 早期,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,但小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活產(chǎn)生的大量促炎因子則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和神經(jīng)毒性反應(yīng)。 值得注意的是,在AD 患者的老年斑附近發(fā)現(xiàn)了大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞,進(jìn)一步證實(shí)它們?cè)贏D 發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[8]。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞的生理功能及其交互作用

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞不僅是大腦主要的先天免疫細(xì)胞,也是大腦病理?yè)p傷的第一反應(yīng)者。 在正常條件下,小膠質(zhì)細(xì)胞以靜止?fàn)顟B(tài)存在,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和病原體防御等反應(yīng)中發(fā)揮著“免疫監(jiān)視” 功能[9-10]。 在病理狀態(tài)下,腦內(nèi)微環(huán)境受到不同干擾時(shí),小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速激活為M1 促炎表型或M2 抗炎表型。 M1 表型小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放促炎因子和毒性物質(zhì)來殺滅病原體,而M2 表型小膠質(zhì)細(xì)胞則可以促進(jìn)神經(jīng)元的存活和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育來實(shí)現(xiàn)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用[11]。 此外,小膠質(zhì)細(xì)胞還通過吞噬和清除細(xì)胞碎片參與突觸修剪和神經(jīng)回路的發(fā)育[12]。 在AD 早期,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過增強(qiáng)其自身吞噬作用來清除和降解Aβ 的聚集。 而過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞則能夠釋放腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、IL-6 和一氧化氮(nitric oxide,NO)等促炎因子激活核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB),NF-κB 又是活化M1 表型小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,該途徑的啟動(dòng)會(huì)促進(jìn)一系列毒性細(xì)胞因子的釋放,并最終導(dǎo)致AD 的持久慢性神經(jīng)炎癥環(huán)境[13-14]。

1.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中最常見的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,最初被認(rèn)作是支持細(xì)胞。 研究表明,星形膠質(zhì)細(xì)胞在維持神經(jīng)元代謝、特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的攝取以及腦穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[15-18]。 星形膠質(zhì)細(xì)胞還可通過促進(jìn)膠質(zhì)遞質(zhì)的釋放來參與突觸發(fā)生和神經(jīng)元回路的發(fā)育,這表明星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元的相互作用在突觸形成和生長(zhǎng)過程中起首要作用[19]。在APP/PS1 AD 小鼠模型中,膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的消耗減弱了星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ 的吞噬作用,從而加重Aβ 負(fù)荷[20];而星形膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的提高則可改善神經(jīng)損傷、炎癥反應(yīng)和Aβ 介導(dǎo)的病理反應(yīng)[21]。 此外,星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷會(huì)影響其對(duì)谷氨酸水平升高的感知能力,破壞神經(jīng)元周圍的微環(huán)境,導(dǎo)致N-甲基D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體被過度刺激,繼而引發(fā)谷氨酸的過度激活,最終導(dǎo)致神經(jīng)元受到興奮性毒性損傷[22]。 現(xiàn)已證明,星形膠質(zhì)細(xì)胞可由Janus 激酶(Janus kinases,JAK)/轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin,CN)/活化T 細(xì)胞核因子(nuclear factor of activated T-cells,NFAT)、NF-κB 和絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)四種信號(hào)通路激活[23]。 與被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞相似,星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活會(huì)促進(jìn)IL-1β、IL-6 和TNF-α 等促炎因子的產(chǎn)生,從而引發(fā)有害的級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能受損[24]。

1.3 小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用

小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是CNS 的關(guān)鍵細(xì)胞,兩者之間的交互作用不僅共同完成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能,而且對(duì)于腦穩(wěn)態(tài)的維持和神經(jīng)元的生存也是必要的。 在腦內(nèi)微環(huán)境遭受干擾時(shí),兩者獨(dú)立而又協(xié)同的作用也是保障中樞神經(jīng)系統(tǒng)健康的重要特征。 研究表明,在大腦發(fā)育過程中星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-33 可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬能力、促進(jìn)神經(jīng)回路的發(fā)育和突觸重塑[25]。 小膠質(zhì)細(xì)胞還可通過釋放IL-1β、TNF-α 和IL-6 等細(xì)胞因子來促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)反應(yīng)[26]。 小膠質(zhì)細(xì)胞可決定星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)毒性功能,而星形膠質(zhì)細(xì)胞則可通過其分泌的各種分子調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的表型和功能。 因此,小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用對(duì)于維持腦內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)是至關(guān)重要的。

2 神經(jīng)炎癥中小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

在神經(jīng)炎癥前期,小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-10 驅(qū)動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor beta,TGF-β),以此對(duì)抗神經(jīng)炎癥的繼續(xù)發(fā)展。 然而,當(dāng)炎癥持續(xù)存在,則會(huì)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活,進(jìn)而釋放C1q、TNF-α 和IL-1β 誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生更多的促炎因子,進(jìn)一步加重神經(jīng)炎癥的發(fā)展[27-28]。 研究表明,由腸道菌群產(chǎn)生的色氨酸代謝物作用于小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-β(vascular endothelial growth factor-β,VEGF-β)和TGF-α,在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎癥過程中影響星形膠質(zhì)細(xì)胞促炎因子的表達(dá)[29]。 此外,在ATP 刺激下,小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡可以上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-6 與IL-10 的表達(dá)水平,以減少促炎因子的釋放,進(jìn)而改善神經(jīng)炎癥的發(fā)展[30]。 星形膠質(zhì)細(xì)胞還通過小膠質(zhì)細(xì)胞依賴的toll 樣受體參與CNS 中免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié),表明小膠質(zhì)細(xì)胞在星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活中起著重要作用。

2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

CN/NFAT 不僅是M1 表型小膠質(zhì)細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子,而且可以激活星形膠質(zhì)細(xì)胞[31]。 在APP/PS1 AD 小鼠模型中,抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中的CN/NFAT 信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。炎癥條件下,星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)可以通過低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density lipoprotein receptor-related protein, LRP )-1/JAK/STAT1 軸調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞遷移和吞噬作用[32]。 同樣,PAI-1 也依賴于玻連蛋白(vitronectin)和toll 樣受體的方式調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性[33]。 鈣穩(wěn)定調(diào)節(jié)蛋白Calhm2 在[Ca2+]o(細(xì)胞外鈣離子濃度)升高時(shí)被激活,調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞中ATP 的釋放,進(jìn)而與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的P2Y12 和P2Y6 相結(jié)合,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用和促炎因子的產(chǎn)生,從而進(jìn)一步加重神經(jīng)炎癥的發(fā)展[34-36]。 研究證明,在星形膠質(zhì)細(xì)胞中,誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide sythase,iNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)和神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronsal nitric oxide synthase,nNOS) 誘導(dǎo)NO 的產(chǎn)生, 從而使蘭尼堿受體(ryanodine receptor,RyR)介導(dǎo)的Ca2+進(jìn)一步在細(xì)胞/亞細(xì)胞區(qū)室中釋放[37-40]。 [Ca2+]i(細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度)升高可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放心房鈉尿肽(atrialnatriureticpeptide,ANP),ANP 又可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷( cyclic guanosine monophosphate,cGMP),使小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生抗炎或促炎的作用[37-40]。

3 不同途徑調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞失衡的交互作用與AD

作為大腦中最主要的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)炎癥方面發(fā)揮著重要作用。 兩者之間失調(diào)的交互作用在AD 和帕金森等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中表現(xiàn)出密切的關(guān)系(圖1)。

注:ATP:三磷酸腺苷;C3R:補(bǔ)體C3 受體;C3:補(bǔ)體C3;PD-L1:抑制程序性死亡受體-配體1;PD-1:程序性死亡受體1;IFN-γ:γ 干擾素;VEGF-A:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;IL-1:白細(xì)胞介素-1;IL-6:白細(xì)胞介素-6;TNF-α:腫瘤壞死因子α;CXCL10:C-X-C 基序 趨化因子10;CCL2:趨化因子配體2;CCL5:趨化因子配體5;IL-17:白細(xì)胞介素-17;IL-17R:白細(xì)胞介素-17 受體;PAI-1:纖溶酶原激活物抑制劑-1;NF-κB:核因子κB;JAK-STAT:Janus 激酶細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子;CN/NFAT:鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T 細(xì)胞核因子;Aβ:β-淀粉樣蛋白。圖1 小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞異常的交互作用Note.ATP, Adenosine triphosphate.C3R, Complement C3 receptor.C3, Complement C3.PD-L1, Inhibition of programmed death receptor-ligand 1.PD-1, Programmed death receptor 1.IFN-γ, Interferon-γ.VEGF-A, Vascular endothelial growth factor.IL-1, Interleukin-1.IL-6, Interleukin-6.TNF-α, Tumor necrosis factor α.CXCL10, C-X-C motif chemokine 10.CCL2, Chemokine ligand 2.CCL5, Chemokine ligand 5.IL-17,Interleukin-17.IL-17R, Interleukin-17 receptor.PAI-1, Plasminogen activator inhibitor-1.NF-κB, Nuclear factor-κB.JAK-STAT, Janus kinase cell signal transduction and transcriptional activation factor.CN/NFAT, Calcineurin/activated T cell factor.Aβ, amyloid-β protein.Figure 1 Abnormal interaction of microglia with astrocyte

3.1 鐵離子調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞異常的交互作用與AD

鐵調(diào)節(jié)蛋白(iron regulatory protein,IRP)/鐵反應(yīng)元件(iron responsive element,IRE)是機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控系統(tǒng),IRP 與IRE 的結(jié)合可以調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)的加工。 體外研究表明,APP 的消減會(huì)明顯誘導(dǎo)細(xì)胞中的鐵潴留,而APP 過表達(dá)則會(huì)促進(jìn)鐵的清除[41]。在APP mRNA 的5’-UTR 擁有一個(gè)功能性的IRE干環(huán),位于IL-1β 反應(yīng)盒域的上游[42]。 當(dāng)鐵水平降低時(shí),游離鐵與IRP1 解離,允許IRP1 與APP 5’-UTR IRE 結(jié)合并抑制APP 的翻譯。 IL-1 可通過炎癥級(jí)聯(lián)間接參與鐵穩(wěn)態(tài)。 IL-1 可通過增加IRP 的募集,從而增加與APP 5’-UTR IRE 的結(jié)合,進(jìn)而減少APP 的表達(dá)[43]。 如前所述,神經(jīng)炎癥中IL-1 的過度釋放可能會(huì)使鐵發(fā)生積蓄,從而導(dǎo)致鐵負(fù)荷。處于鐵負(fù)荷時(shí),鐵可能通過NF-κB 介導(dǎo)促炎因子的釋放而激活小膠質(zhì)細(xì)胞,使其表達(dá)更多的鐵蛋白以清除細(xì)胞外的鐵,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵滯留和TNF-α 表達(dá)增加,并最終被Aβ 斑塊浸潤(rùn)。 Aβ 的形成可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在高鐵環(huán)境中表達(dá)更多的促炎因子,正反饋加劇腦部鐵積累和神經(jīng)炎癥作用。 此外,星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的鐵調(diào)素可以調(diào)節(jié)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cells,BMVECs)上的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin 1,FPN1),誘導(dǎo)FPN1 的內(nèi)化和降解,從而調(diào)控鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)[44]。 IL-6 是激活JAK/STAT3 途徑表達(dá)鐵調(diào)素mRNA 的最強(qiáng)正向調(diào)節(jié)因子之一。 活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-6 通過啟動(dòng)細(xì)胞間級(jí)聯(lián)反應(yīng),刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放鐵調(diào)素,再經(jīng)過鐵調(diào)素-FPN1 軸向神經(jīng)元發(fā)出信號(hào),以防止鐵的釋放。 因此,腦內(nèi)鐵負(fù)荷將通過鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-鐵調(diào)素復(fù)合物的內(nèi)化而增強(qiáng)[45]。 另外,用攜帶鐵調(diào)素基因的重組腺病毒治療可減少大腦中的鐵潴留和氧化應(yīng)激[46]。 這些研究證明了鐵調(diào)素在治療AD 中的出色作用,但鐵調(diào)素是否可以作為治療AD 的潛在靶點(diǎn)需要更深入的研究。 而運(yùn)用鐵螯合則是減少大腦對(duì)鐵吸收的最直接方法,這在一定程度上可以改善因鐵積蓄而引起的AD 癥狀,但也會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)、肝腎衰竭等毒性作用[47-48]。 如何聯(lián)合其他方法以降低鐵螯合的毒性作用來治療AD 是一個(gè)值得研究的方向。

3.2 外周免疫細(xì)胞調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞異常的交互作用

在神經(jīng)炎癥的背景下,星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的VEGF-A 與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用增加了血腦屏障(blood brain barrier,BBB)的通透性,并允許外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[49];而VEGF-A 的產(chǎn)生會(huì)隨著被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-1β 而表達(dá)上調(diào)[50]。 遷移到AD 大腦的T 細(xì)胞所產(chǎn)生IL-17 和IFN-γ,可加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[51-52]。 一方面,IL-17 可與星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的IL-17 受體相結(jié)合,從而激活JAK2-STAT1/3 信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、VEGF 表達(dá)上調(diào)和促炎轉(zhuǎn)錄程序的激活[53]。另一方面,IFN-γ 可以刺激小膠質(zhì)細(xì)胞中主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex type 2,MHC Ⅱ)類分子、CD40、CD86 的表達(dá)和誘導(dǎo)趨化因子CXCL10、CCL2 和CCL5 的分泌,進(jìn)而增強(qiáng)T 細(xì)胞的活化和募集[54-55]。 而CCL2 的水平升高可加速AD 的臨床惡化,特別是在癡呆前階段[56]。 此外,IFN- γ 可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和吞噬活性,以此對(duì)抗神經(jīng)炎癥的發(fā)展[57]。 研究表明,星形膠質(zhì)細(xì)胞在受到IFN-γ 刺激后,可以上調(diào)MHC Ⅱ類分子的表達(dá),使其成為非特異性抗原提呈細(xì)胞,進(jìn)而刺激T細(xì)胞的活化[58]。 因此,T 細(xì)胞可通過與小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用而驅(qū)動(dòng)AD 的發(fā)展,從而使慢性炎癥持續(xù)存在。 在AD 動(dòng)物模型中,IL-17的消耗被證明可以預(yù)防認(rèn)知障礙、突觸功能障礙和挽救神經(jīng)炎癥[59-60]。 不僅如此,在AD 早期,B 細(xì)胞的減少也會(huì)改善記憶缺失,減輕Aβ 負(fù)荷以延緩AD的發(fā)展[61]。 因此,有必要對(duì)外周免疫細(xì)胞進(jìn)行靶向治療,通過免疫療法或聯(lián)合其他策略來治療和防治AD。 同時(shí),維持BBB 的完整性以防止T 細(xì)胞遷移或阻斷IL-17 的釋放可能是治療AD 的重要途徑。

3.3 miRNA 調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞失調(diào)的交互作用與AD

值得注意的是,miRNA 參與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。 在AD 中,miRNA 通過調(diào)節(jié)各類途徑的表達(dá),特別是神經(jīng)炎癥機(jī)制,在AD 的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。 研究表明,Aβ 會(huì)降低雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOP)活性以此抑制Argonaute(Ago2)蛋白磷酸化從而降低miRNA 活性,而Ago2 磷酸化的抑制會(huì)使星形膠質(zhì)細(xì)胞中積聚無活性的微核糖核蛋白( miRNA-containing ribonucleic protein,miRNP),進(jìn)而限制與靶mRNA 的結(jié)合,增加促炎因子的產(chǎn)生,最終加重神經(jīng)炎癥的發(fā)展。 而mTORC1 的重新表達(dá)會(huì)激活miR-146 以此減少炎癥因子的產(chǎn)生,但miR-146a 表達(dá)升高會(huì)增加小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ 耐受性,導(dǎo)致Aβ 清除降低[62-63]。 因此,如何平衡兩者之間關(guān)系,以達(dá)到最大化的治療效果是值得深思的問題。 此外,星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的miR-873a-5p 通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)和NF-κB 信號(hào)通路的磷酸化來調(diào)控M2 表型小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化以及減少促炎因子的產(chǎn)生[64]。 隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展,我們是否可以以納米材料為載體靶向運(yùn)輸miRNA 來改善疾病進(jìn)展是未來開發(fā)新靶向藥物治療AD 的研究方向之一。

3.4 其他途徑調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞失調(diào)的交互作用與AD

作為小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞交互作用的關(guān)鍵介質(zhì),IL-3 是AD 治療干預(yù)的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。Aβ 刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-3 與小膠質(zhì)細(xì)胞上的IL-3 受體結(jié)合,可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ 的能力[65]。 從而降低Aβ 對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB 的激活,減少促炎因子的釋放,進(jìn)而改善AD 的病理學(xué)特征[65]。 病理狀態(tài)下,神經(jīng)元過度產(chǎn)生的Aβ 會(huì)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB 的激活與補(bǔ)體C3 的釋放,從而與小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元上的C3a 受體相結(jié)合,以此誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞中IL-1α 的分泌,進(jìn)而正反饋活化星形膠質(zhì)細(xì)胞,并加重Aβ 的沉積[66]。 在AD 的炎癥環(huán)境中,小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的交互作用形成正反饋?zhàn)饔?最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和自我放大的炎癥反應(yīng)。 研究表明,抑制程序性死亡受體-配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)/程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PD-1)也可以改善小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[67]。 在APP/PS1 AD 小鼠中,星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)PD-L1 而小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)PD-1,星形膠質(zhì)細(xì)胞PD-L1 和小膠質(zhì)細(xì)胞PD-1 的協(xié)同作用對(duì)于去除APP/PS1 AD 小鼠中Aβ 負(fù)荷至關(guān)重要,其中PD-1 調(diào)節(jié)AD 中由IL-1β 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)以及補(bǔ)體的釋放。 因此,預(yù)防PD-L1 的分泌以及應(yīng)用PD-1 阻斷抗體可以作為一種有效的治療策略[68]。 炎癥條件下,星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的氨基肽酶N(aminopeptidases,ANPEP) 誘導(dǎo)血管緊張素Ⅳ(angiotensin type 4,Ang Ⅳ)生成增加,從而與小膠質(zhì)細(xì)胞上的血管緊張素Ⅰ型受體(angiotensin type 1 receptor,AT1R)相互作用而加劇神經(jīng)炎癥[69]。 而目前針對(duì)ANPEP 改善AD 的研究在國(guó)內(nèi)外鮮見,因此,ANPEP 有著可作為治療AD 神經(jīng)炎癥靶點(diǎn)的潛力。

4 展望

神經(jīng)炎癥在AD 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用,目前已有證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用是相互依存的,但小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化所表現(xiàn)的交互作用可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。 因此,解析小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用對(duì)于理解AD 發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。 目前國(guó)內(nèi)對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞交互作用的研究鮮見,是一個(gè)值得探入探討治療神經(jīng)退行性疾病的潛在方向。 針對(duì)AD 的神經(jīng)病理學(xué)特征和調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的聯(lián)合治療策略可能是顯著改善AD 進(jìn)展的一種方法。 因此,需要更多的研究來證實(shí)AD 中神經(jīng)炎癥信號(hào)及其分子基礎(chǔ)。 同時(shí),中藥藥理作用廣泛、資源豐富,在治療和改善AD 的研究中也發(fā)揮著重要的作用[70-72]。 目前,神經(jīng)炎癥的改善大多通過小膠質(zhì)細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換而實(shí)現(xiàn),但靶向小膠質(zhì)細(xì)胞的治療方法是否能夠以有益的方式改變星形膠質(zhì)細(xì)胞表型是值得深思的問題。