王裕川，劉芳，曹妙，謝連鳳，譚述香，劉琳琳

近視是導(dǎo)致視力喪失的常見原因，并已成為全世界主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。近視，尤其是高度近視的患病率在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)里顯著增加，各種與社會(huì)經(jīng)濟(jì)和生活方式有關(guān)的遺傳和環(huán)境因素已被報(bào)道與這些變化有關(guān)[1]。其中，高度近視增加了孔源性視網(wǎng)膜脫離、近視性黃斑變性和近視性青光眼等眼部病變的風(fēng)險(xiǎn)，已成為導(dǎo)致不可逆失明和視力障礙的主要原因之一[2]。因此，防控近視進(jìn)展勢(shì)在必行。有研究[3]證實(shí)，在兒童時(shí)期花更多的時(shí)間在戶外活動(dòng)可以降低患近視的風(fēng)險(xiǎn)。1 項(xiàng)系統(tǒng)綜述[4]顯示，每周每增加1 h 的戶外活動(dòng)時(shí)間，近視的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低2%。如果戶外活動(dòng)時(shí)間從每周0～5 h 增加到每周14 h 或更多，患近視的幾率就會(huì)降低約三分之一[5]。還有研究[6-7]表明，人眼需要充足的光營(yíng)養(yǎng)，戶外活動(dòng)不僅有助于降低非近視兒童患近視的風(fēng)險(xiǎn)，還可以減緩近視兒童屈光不正和眼軸的增長(zhǎng)速度。但是，兒童青少年缺乏從戶外活動(dòng)中獲得自然光照的時(shí)間，又長(zhǎng)時(shí)間在普通照明燈下學(xué)習(xí)生活，進(jìn)而導(dǎo)致近視程度不斷加深[8]。本文對(duì)當(dāng)前發(fā)現(xiàn)的戶外光照與近視的關(guān)系及作用機(jī)制進(jìn)行梳理，以期為近視防控提供新的思路。

1 光照激活光感受器通路

視覺系統(tǒng)能夠檢測(cè)到廣泛的光，由不同的光感受器通路互補(bǔ)激活，從而允許人眼在不同的照明水平上優(yōu)化視力。其中，暗視光刺激視桿細(xì)胞，中等視光激發(fā)視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞，明視光激發(fā)視錐細(xì)胞，控制這些激發(fā)的機(jī)制可能是基于不同光線水平激活相應(yīng)的視網(wǎng)膜通路[9]。視網(wǎng)膜通路活性的改變調(diào)節(jié)不同眼內(nèi)平衡控制機(jī)制之間的相互作用，從而調(diào)節(jié)了人眼的生長(zhǎng)。視覺刺激觸發(fā)視網(wǎng)膜信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程的級(jí)聯(lián)，激活了乙酰膽堿信號(hào)通路、視黃酸信號(hào)通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號(hào)通路、音猬因子（sonic hedgehog，SHH）信號(hào)通路、一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷（nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate，NO-cGMP）信號(hào)通路等，最終誘導(dǎo)生物化學(xué)變化[10]。

2 光照與視網(wǎng)膜之間的聯(lián)系

2.1 光照增加視網(wǎng)膜多巴胺水平

有研究[11]指出，暴露在戶外陽(yáng)光下會(huì)刺激視網(wǎng)膜釋放多巴胺（dopamine，DA）。DA 的釋放和活性在接受日光或室內(nèi)光照時(shí)增加，沒(méi)有光照時(shí)減少，DA 可以啟動(dòng)分子信號(hào)級(jí)聯(lián)，最終導(dǎo)致眼球生長(zhǎng)放緩。DA是視網(wǎng)膜中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，是一種由多巴胺能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞（dopaminergic amacrine cell，DAC）釋放的視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)[12]。這種神經(jīng)遞質(zhì)在視覺引導(dǎo)的眼球生長(zhǎng)中起著重要作用，其合成和釋放與照射在視網(wǎng)膜上的光強(qiáng)度呈正相關(guān)。DA信號(hào)通過(guò)與視覺通路相互作用，以調(diào)節(jié)視覺驅(qū)動(dòng)的眼球生長(zhǎng)：DA可作用于特定視覺通路的DA 受體，從而調(diào)控視桿細(xì)胞通路、視錐細(xì)胞通路和視網(wǎng)膜縫隙連接，進(jìn)一步激活了DAC，進(jìn)而增加了視網(wǎng)膜DA 的含量，從而有助于控制近視的發(fā)展。此外，在視網(wǎng)膜DA 釋放的基礎(chǔ)上存在正反饋機(jī)制：強(qiáng)光激活DA 受體，信號(hào)傳遞至雙極細(xì)胞，激活DA 能突觸，導(dǎo)致更高水平的DA 釋放，并進(jìn)一步激活DA 受體，這反過(guò)來(lái)又進(jìn)一步觸發(fā)DA 釋放。來(lái)自藥理學(xué)和遺傳學(xué)研究的證據(jù)[13]也提供了多個(gè)關(guān)于光或視覺傳入如何控制視網(wǎng)膜DA 信號(hào)并促進(jìn)屈光發(fā)育的細(xì)節(jié)，認(rèn)為DA在近視增長(zhǎng)過(guò)程中扮演著“停止”信號(hào)的角色。

2.2 光照增加視網(wǎng)膜DA相關(guān)蛋白水平

在視網(wǎng)膜中，DA相關(guān)蛋白可能有增加DA活性以防止近視的作用。為了確定這一作用，有研究[14]檢測(cè)了視網(wǎng)膜中控制DA 存在和定位的視網(wǎng)膜蛋白質(zhì)包括囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）、單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）及DA代謝物3, 4-二羥基苯乙酸（dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC）的水平，證實(shí)VMAT2、DAT、MAO、DOPAC 的表達(dá)水平以及DOPAC/DA 比率在明視光下最高，而在暗視光下最低。長(zhǎng)期光照后DA和DOPAC水平表現(xiàn)出對(duì)強(qiáng)光的適應(yīng)，使DA 的合成和代謝達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。既然光照可以增加DA 水平來(lái)減緩近視的進(jìn)展，那么增加DA 水平或DA 受體活性將有可能預(yù)防近視。故研究者利用多種動(dòng)物模型，包括雞[15]、恒河猴[16]、豚鼠[17]和小鼠[18]，通過(guò)藥理學(xué)方法內(nèi)源性增加DA 合成和釋放來(lái)研究DA 與近視之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)DA 水平或活性的增加可以抑制形覺剝奪性近視的形成。還有研究[19]觀察了多巴胺1 型受體（dopamine1 receptor，D1R）拮抗劑、多巴胺2 型受體（dopamine2 receptor，D2R）拮抗劑和光照對(duì)近視進(jìn)展的作用，結(jié)果顯示D1受體和D2受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)了光照的保護(hù)作用。此外，當(dāng)DA 合成中的限速酶—視網(wǎng)膜酪氨酸羥化酶被選擇性地敲除時(shí)，小鼠在正常情況下DA 水平降低，并發(fā)展為自發(fā)性近視。

3 光照與脈絡(luò)膜之間的聯(lián)系

脈絡(luò)膜作為一種高度血管化的結(jié)構(gòu)，位于視網(wǎng)膜和鞏膜之間，為相鄰結(jié)構(gòu)提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并通過(guò)脈絡(luò)膜厚度的變化調(diào)整視網(wǎng)膜的位置，釋放與調(diào)節(jié)血管形成、鞏膜重塑和眼球生長(zhǎng)有關(guān)的細(xì)胞因子和酶[20]。有研究[21]分析了客觀環(huán)境光暴露與人的眼軸和中心凹下脈絡(luò)膜厚度（subfoveal choroidal thickness，SFCT）的每日變化之間的關(guān)系，以及12 個(gè)月內(nèi)眼軸和SFCT 的長(zhǎng)期變化。該研究認(rèn)為，與正視眼相比，近視眼眼軸的日變化幅度更大，也與眼軸的縱向變化有關(guān)，在強(qiáng)光下暴露的時(shí)間也顯著影響眼軸的日變化幅度，暴露在強(qiáng)光下的時(shí)間越長(zhǎng)，眼軸的日變化幅度就越小。這些聯(lián)系的潛在機(jī)制，可作為新的證據(jù)來(lái)支持光暴露和脈絡(luò)膜在近視中的重要作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中同樣有光照影響脈絡(luò)膜厚度變化的證據(jù)，如MURALIDHARAN AR 等[22]通過(guò)研究模擬太陽(yáng)光的全光譜發(fā)光二極管對(duì)近視模型雞的眼部生長(zhǎng)和屈光狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)全光譜發(fā)光二極管可以通過(guò)改變脈絡(luò)膜介導(dǎo)的途徑來(lái)促進(jìn)近視的好轉(zhuǎn)。SHE Z 等[23]發(fā)現(xiàn)，環(huán)境照明水平的減少會(huì)影響幼猴的屈光發(fā)育的調(diào)節(jié)機(jī)制，雖然沒(méi)有增加形覺剝奪性近視的程度，但會(huì)使脈絡(luò)膜變薄。以上研究提出了2 種可能的途徑，其一是強(qiáng)光增加脈絡(luò)膜厚度和脈絡(luò)膜血流灌注量，通過(guò)視網(wǎng)膜DA 信號(hào)傳遞；另一種可能是通過(guò)瞳孔收縮，這可以增加焦深，削弱遠(yuǎn)視散焦，導(dǎo)致脈絡(luò)膜增厚。

4 光照與鞏膜之間的聯(lián)系

眼睛的正視化過(guò)程通過(guò)重塑眼球最外層的鞏膜來(lái)調(diào)節(jié)眼球的延伸速度，使眼球能夠相當(dāng)準(zhǔn)確地檢測(cè)和減少屈光不正。因此，視覺信號(hào)通過(guò)視網(wǎng)膜—脈絡(luò)膜—鞏膜信號(hào)級(jí)聯(lián)影響眼軸伸長(zhǎng)，其中由于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及位置，使得視覺信號(hào)在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中被傳遞至鞏膜[24]，然后被轉(zhuǎn)化為影響鞏膜肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和細(xì)胞外基質(zhì)重塑的信號(hào)，最終導(dǎo)致鞏膜重塑[25]，改變眼軸長(zhǎng)短。因此，光照對(duì)鞏膜重塑的影響主要依靠脈絡(luò)膜作為紐帶。形覺剝奪性近視引起的間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增加主要出現(xiàn)在靠近脈絡(luò)膜的鞏膜層，也提示了脈絡(luò)膜在鞏膜成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化中起作用，依靠脈絡(luò)膜厚度和脈絡(luò)膜血流灌注量[26]的變化來(lái)調(diào)節(jié)鞏膜重塑。

5 光強(qiáng)度與近視之間的聯(lián)系

在現(xiàn)有的研究中已經(jīng)有充足的證據(jù)表明戶外光暴露能夠抑制近視眼的發(fā)生。WU P 等[27]開展的一項(xiàng)圍繞校園的研究發(fā)現(xiàn)，較長(zhǎng)時(shí)間暴露于中等強(qiáng)度的戶外光照也能起到預(yù)防近視的作用，且暴露于強(qiáng)光下幾乎沒(méi)有副作用。此外，根據(jù)MORGAN I 等[28]的觀察，隨著季節(jié)的不同，光強(qiáng)度也會(huì)存在差異，對(duì)近視的影響也不同，近視的進(jìn)展在日照少的冬季比日照多的夏季更快。戶外光強(qiáng)度取決于天氣、海拔和緯度。晴天的光強(qiáng)度可達(dá)130,000～150,000 Lux，霧天的光強(qiáng)度可達(dá)50,000 Lux，陰天的光強(qiáng)度可達(dá)15,000 Lux，而室內(nèi)光照水平約為100～1000 Lux[29]。有研究[30]表明，在黑暗的冬季，近視的發(fā)展速度要比明亮的夏季更快。中國(guó)的1 項(xiàng)研究[31]發(fā)現(xiàn)，將學(xué)校教室的光線水平從100 Lux增加到500 Lux，減緩了受試者近視的發(fā)生和眼球伸長(zhǎng)。另1 項(xiàng)分析報(bào)告[32]顯示，光照強(qiáng)度大于3,000 Lux 是一個(gè)保護(hù)因素。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究[33]結(jié)果也表明，正常動(dòng)物長(zhǎng)期暴露在低光照水平下會(huì)發(fā)展成近視，而動(dòng)物形覺剝奪性近視和眼軸增長(zhǎng)在光照15,000～25,000 Lux的范圍內(nèi)會(huì)減輕。

6 光波長(zhǎng)與近視之間的聯(lián)系

除了光照強(qiáng)度對(duì)近視的影響外，不同波長(zhǎng)的光對(duì)近視的影響也越來(lái)越受到關(guān)注。各種動(dòng)物模型包括雞、樹鼩、恒河猴、豚鼠、兔和斑馬魚，已被廣泛用于研究近視的發(fā)病機(jī)制和潛在治療方法[34]。然而，現(xiàn)有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存在較大差異。斑馬魚、雞和豚鼠這些動(dòng)物在短波長(zhǎng)藍(lán)光的持續(xù)照明下向遠(yuǎn)視狀態(tài)偏移，而在長(zhǎng)波長(zhǎng)紅光的照明下向近視狀態(tài)偏移。而恒河猴和樹鼩在短波長(zhǎng)藍(lán)光和長(zhǎng)波長(zhǎng)紅光的照射中觀察到了相反的屈光狀態(tài)變化。這可能是因?yàn)椴煌膭?dòng)物模型各有優(yōu)勢(shì)，包括與人類的親緣程度、人眼結(jié)構(gòu)和發(fā)育機(jī)制的相似性、眼睛對(duì)環(huán)境的反應(yīng)以及調(diào)節(jié)機(jī)制等。盡管存在差異，這些證據(jù)表明，屈光功能發(fā)育是由眼球的有效屈光狀態(tài)（即光學(xué)離焦）產(chǎn)生的視覺反饋來(lái)主動(dòng)調(diào)節(jié)的。光譜組成可能會(huì)以各種方式影響光學(xué)離焦驅(qū)動(dòng)的正視化過(guò)程，從而影響眼球屈光功能的發(fā)育。而近來(lái)，JIANG Y 等[35]及ZHOU L等[36]發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度紅光治療可有效控制學(xué)齡兒童的近視進(jìn)展，并且有部分兒童眼軸回退、近視度數(shù)下降，表明低強(qiáng)度紅光[37]有潛力成為一種有效的治療方法。

7 小結(jié)

目前近視影響著世界近四分之一的人群，周圍環(huán)境的壓力促使兒童青少年進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間閱讀。這種做法嚴(yán)重減少了兒童青少年的戶外活動(dòng)時(shí)間，影響了暴露在陽(yáng)光下獲得自然光補(bǔ)充的時(shí)間。戶外活動(dòng)對(duì)視力保護(hù)有益，其中主要是光暴露對(duì)視力的保護(hù)作用[38]。本文通過(guò)對(duì)戶外光照與近視的關(guān)系及作用機(jī)制進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)光作為一種有效的工具，在控制近視進(jìn)展方面存在很大的潛力。光照引起DA 信號(hào)通路的改變可以為開發(fā)新的治療方法提供新的靶點(diǎn)，如開發(fā)以DA 為基礎(chǔ)的藥物預(yù)防或治療近視。此外，還可以模擬戶外光的光強(qiáng)度、光波長(zhǎng)及光譜分布來(lái)研發(fā)治療儀器和燈具，從而補(bǔ)充青少年所需的光營(yíng)養(yǎng)[39]。總之，兒童青少年的視力健康需要引起重視，并繼續(xù)探索新的有效和安全的干預(yù)措施來(lái)減緩近視進(jìn)展。