白內(nèi)障超聲乳化術(shù)對(duì)糖尿病患者眼表影響的研究進(jìn)展

葉善文 鄧銳東 徐桂花 楊杰華

1 廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院（廣東湛江 524023）

2 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬惠州市中心醫(yī)院眼科（廣東惠州 516001）

3 廣東省惠州市中心人民醫(yī)院眼科（廣東惠州 516001）

4 廣東省惠州市中心人民醫(yī)院博羅分院眼科（廣東惠州 516001）

糖尿病是目前世界各國(guó)共同面臨的主要慢性病之一，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（Intemation Diabetes Federation，IDF）對(duì)211個(gè)國(guó)家和地區(qū)的糖尿病與糖耐量異常者的患病率進(jìn)行估算和預(yù)測(cè)，2019年全球糖尿病患病率為9.3%（4.63億人），到2030年將上升到10.2%（5.78億），到2045年將上升到10.9%（7億）［1］。由于糖尿病患者中白內(nèi)障的發(fā)病率和進(jìn)展率較高，白內(nèi)障被認(rèn)為是糖尿病患者視力損害的主要原因。為提高視力改善生活質(zhì)量，選擇白內(nèi)障手術(shù)是必然的。

目前老年性白內(nèi)障的臨床治療首選超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)。對(duì)于合并糖尿病的白內(nèi)障患者而言，因?yàn)檠谴x紊亂，角膜及眼表功能較正常人群更易損害，術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)對(duì)眼表的影響可能更加明顯。而白內(nèi)障超聲乳化術(shù)不僅會(huì)加劇原有的癥狀，也可能直接引發(fā)DED（dry eye disease，DED）［2-6］增加手術(shù)感染風(fēng)險(xiǎn)，影響術(shù)前準(zhǔn)確的評(píng)估。淚膜的完整和正常與否也會(huì)影響眼壓、生物測(cè)量的準(zhǔn)確性以及術(shù)后的視覺(jué)效果［7-11］。為了避免或盡量減少DED這種威脅視力、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的不良事件的發(fā)生，現(xiàn)在就評(píng)估超聲乳化白內(nèi)障摘除術(shù)對(duì)合并糖尿病的老年性白內(nèi)障患者的眼表術(shù)中的影響因素以及術(shù)后潛在干眼癥的治療管理選擇做一簡(jiǎn)要綜述。

1 糖尿病與DED 的相關(guān)研究

多項(xiàng)研究表明，糖尿病對(duì)眼表的影響可能加劇超聲乳化術(shù)后干眼癥的嚴(yán)重程度，糖尿病患者尤其是高齡的糖尿病患者淚膜功能差，超聲乳化術(shù)及術(shù)后局部因素導(dǎo)致的機(jī)械損傷會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致眼表?yè)p傷，破壞淚膜的穩(wěn)定性，更易引發(fā)干眼癥狀。任何引起淚膜各層質(zhì)和量、各種原因引起的淚膜質(zhì)和量改變以及淚液流體動(dòng)力學(xué)異常均可引起DED。糖尿病引起的周?chē)窠?jīng)病變理論上會(huì)增加DED的風(fēng)險(xiǎn)［12］，理論上一半的糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)干眼癥狀［13-15］。Misra等［16］報(bào)道了 糖尿病患者的脂質(zhì)層質(zhì)量和淚膜穩(wěn)定性受損。高血糖可導(dǎo)致淚腺微血管損傷，糖尿病自主神經(jīng)病變與淚道神經(jīng)支配受損有關(guān)，這兩者都導(dǎo)致淚液產(chǎn)生減少［17］。在糖尿病患者中也觀察到較高的淚液滲透壓，這可能是由于淚液產(chǎn)生減少或淚液蒸發(fā)增加所致［18］。干眼體征的嚴(yán)重程度與周?chē)窠?jīng)病變的程度和糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［19-21］。

糖尿病會(huì)引起角結(jié)膜上皮損害導(dǎo)致杯狀細(xì)胞減少進(jìn)而影響其黏蛋白的生成，降低眼表面親水性，造成淚膜不穩(wěn)定。糖尿病亦可對(duì)末梢神經(jīng)造成麻痹損傷，并延緩患者手術(shù)后角膜知覺(jué)功能的恢復(fù)，而高血糖本身亦導(dǎo)致角膜和結(jié)膜知覺(jué)能力下降、瞬目減少，這些并發(fā)癥的發(fā)生進(jìn)一步使淚液蒸發(fā)增加；同時(shí)角膜知覺(jué)減退致眼表干燥感減退，降低對(duì)淚腺的刺激，影響淚液分泌，而淚液的減少可使脂質(zhì)層與黏蛋白層的接觸加快，造成淚膜不穩(wěn)，淚膜破裂時(shí)間縮短。以上這些均可誘發(fā)或加重在手術(shù)操作以及頻繁滴用含防腐劑的眼液等所引起的角膜上皮脫落、浸潤(rùn)復(fù)發(fā)和延遲上皮的再生等一系列角膜問(wèn)題，從而破壞了眼表的正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)癥DED的發(fā)生。

2 白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)相關(guān)干眼的病理生理學(xué)

目前檢索結(jié)果顯示，在已發(fā)表的白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)M糖尿人患者的眼表影響的文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不一致，分析其原因可能是DED癥狀表現(xiàn)的輕重和體征之間的不一致［22-24］，以及當(dāng)前DED評(píng)估方法的可變性［8-11，24-35］，淚膜穩(wěn)態(tài)的破壞是DED發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵組成部分，而白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)與醫(yī)源性DED的發(fā)展和現(xiàn)有的DED密不可分。在現(xiàn)代超聲乳化白內(nèi)障手術(shù)的術(shù)中和術(shù)后存在許會(huì)干擾淚液代謝環(huán)境的因素［2-5］。這些因素包括手術(shù)方式的選擇和切口大、角膜切口的神經(jīng)損傷、滴眼液成分的毒性作用造成的眼表?yè)p傷、術(shù)中眼表干燥和反復(fù)沖洗、光毒性和手術(shù)創(chuàng)傷。

2.1 白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)方式的選擇和切口大小

廣為人知的是白內(nèi)障手術(shù)中會(huì)造成角膜切口的神經(jīng)損傷［36］，但人們并未充分認(rèn)識(shí)到白內(nèi)障手術(shù)中的全層手術(shù)切口和術(shù)后的淚膜穩(wěn)態(tài)［32］的破壞對(duì)角膜基質(zhì)神經(jīng)造成的損害。萊恩等［37-42］追蹤了29只接受“大”切口白內(nèi)障手術(shù)的眼睛，根據(jù)其記錄的數(shù)據(jù)，切口弧所包圍的角膜區(qū)域完全喪失敏感度，2年后只有10%的眼睛恢復(fù)了術(shù)前時(shí)的敏感度［39］。John等［38］使用較小的鞏膜隧道技術(shù)，測(cè)量了白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后60只眼睛的角膜敏感性，并報(bào)告在一個(gè)月內(nèi)以楔形扇形延伸的切口寬度上感覺(jué)下降，其中不包括中央角膜。使用類(lèi)似的鞏膜隧道技術(shù)，Kohlhass［39］記錄了26例患者在術(shù)后12個(gè)月時(shí)延伸到角膜中心的敏感性降低?？{爾等［42］檢查了18例接受白內(nèi)障超聲乳化術(shù)的患者，角膜切口雖然比今天常規(guī)使用的切口更大（3.0 mm延伸至4.1 mm，1.8 mm至2.8 mm），但報(bào)告說(shuō)神經(jīng)功能在術(shù)后第3年時(shí)仍沒(méi)有恢復(fù)到術(shù)前的水月。相反，Kim［41］調(diào)查了40例接受3.0 mm透明角膜切口白內(nèi)障超聲乳化的患者，發(fā)現(xiàn)在共聚焦顯微鏡下基底上皮細(xì)胞仍然減少，但在3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能恢復(fù)到接近術(shù)前水平。

有長(zhǎng)期研究表明，白內(nèi)障手術(shù)中的切口，即使采用現(xiàn)代“小切口”和“微切口”技術(shù)，切口寬度通常小于2.0 mm，也會(huì)破壞徑向邊緣、角膜周?chē)幕|(zhì)神經(jīng)，導(dǎo)致感覺(jué)喪失。這種感覺(jué)喪失可能需要數(shù)月才能恢復(fù)正常，并且可能會(huì)在受損時(shí)破壞淚膜穩(wěn)態(tài)。故需要謹(jǐn)慎對(duì)待已存在嚴(yán)重DED、角膜神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性疾病和眼球突出癥的患者，術(shù)前需告知其白內(nèi)障超聲乳化有此類(lèi)并發(fā)癥可能并積極應(yīng)對(duì)這些問(wèn)題比如手術(shù)時(shí)減小切口的寬度和細(xì)致的術(shù)后管理。應(yīng)該注意的是，切口引起的散光與白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后DED有一定的關(guān)系。在這種情況下，不僅需要考慮全層切口寬度，更需要考慮由于角膜神經(jīng)損傷、神經(jīng)橫斷而可能導(dǎo)致膜散光角膜切開(kāi)術(shù)、角膜緣松弛切口［42-44］，這需要對(duì)切口引起的散光進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究才能更充分地闡明它們與白內(nèi)障手術(shù)后DED的關(guān)系。

2.2 滴眼液的不良反應(yīng)

在手術(shù)期間和手術(shù)后頻繁使用滴眼液可能會(huì)對(duì)眼表造成潛在的有害影響，并損傷角膜上皮、結(jié)膜上皮和杯狀細(xì)胞。Li等［45］研究并記錄了37例患者長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月在手術(shù)前和手術(shù)后的眼表變化情況，大多數(shù)手術(shù)后的DED在印跡細(xì)胞學(xué)上存在結(jié)膜上皮鱗狀化生，尤其是在下眼瞼區(qū)域。他們認(rèn)為，圍手術(shù)期使用滴眼液是白內(nèi)障術(shù)后引起DED的主要致病因素之一［46-58］。

雖然已證明術(shù)前立即使用聚維酮碘對(duì)降低術(shù)后眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)很重要，但多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室研究已證明其對(duì)角膜表面的潛在毒性作用［59-60］。使用局部麻醉滴劑也顯示出類(lèi)似的變化［61-62］。因此，應(yīng)仔細(xì)考慮此類(lèi)滴劑的類(lèi)型和體積，尤其是在已存在DED或其他眼表疾病的眼睛中。

常規(guī)白內(nèi)障手術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)化流程中，患者通常會(huì)接受局部糖皮質(zhì)激素（激素）、非激素抗炎和抗生素滴劑的治療方案。這種局部用藥通常含有防腐劑。實(shí)驗(yàn)室和臨床研究都證明了滴眼液防腐劑對(duì)眼表的毒性［63-64］。為了研究防腐劑對(duì)白內(nèi)障手術(shù)后 DED的影響，Jee 等［65］將80 例患者隨機(jī)分配接受術(shù)后不含防腐劑的 0.1%透明質(zhì)酸鈉滴眼液、不含防腐劑的 0.1% 氟米龍滴眼液或含防腐劑的滴眼液。手術(shù)后2個(gè)月，接受無(wú)防腐劑滴眼液的患者具有更好的淚膜破裂時(shí)間（tear film breakup time，TBUT）、杯狀細(xì)胞計(jì)數(shù)、Schirmer I 測(cè)試、角膜熒光素染色和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)眼表疾病指數(shù)（Ocular Surface Disease Index，OSDI）問(wèn)卷評(píng)分。這樣的結(jié)果支持在白內(nèi)障手術(shù)后使用不含防腐劑的滴眼液來(lái)最大限度地減少DED的發(fā)生，至少在那些已經(jīng)存在眼表病變的患者中是這樣。

2.3 反復(fù)術(shù)中眼表干燥和沖洗

在白內(nèi)障手術(shù)過(guò)程中，開(kāi)瞼器開(kāi)眼后眼表暴露在空氣中，導(dǎo)致眼表反復(fù)干燥，需要不斷沖洗以保持手術(shù)光學(xué)清晰度。在這個(gè)反復(fù)干燥與沖洗的過(guò)程中有可能損壞角結(jié)膜表面。He等［65-67］在一項(xiàng)對(duì)149 例患者進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中比較了白內(nèi)障手術(shù)期間術(shù)中使用2%羥丙基甲基纖維素或平衡鹽溶液覆蓋眼表的情況，并記錄了術(shù)中使用2%羥丙基甲基纖維素時(shí)，淚膜評(píng)估措施（Schirmer I 測(cè)試）和眼表健康（熒光素染色）在一些患者組中更好，尤其是那些在手術(shù)前患有DED的患者和手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者［68］。同樣，Yusufu等［68］在60 只眼的前瞻性介入病例系列中記錄了與平衡鹽溶液相比，術(shù)中使用 2% 的羥丙基甲基纖維素可減輕DED癥狀并改善 TBUT。Yoon 等［69］在一項(xiàng)對(duì) 24 例患者的比較前瞻性研究中，報(bào)告了在術(shù)中使用眼科黏性手術(shù)裝置（DisCoVisc，Alcon Laboratories，Inc.）來(lái)涂覆眼表，發(fā)現(xiàn) TBUT、OSDI 評(píng)分和術(shù)后1周的眼表染色評(píng)分明顯改善。Oh 等［70］的研究支持了這些用該裝置進(jìn)行眼表涂層改善的結(jié)果，和Moon等人記錄了白內(nèi)障手術(shù)手術(shù)時(shí)間與術(shù)后1天、1個(gè)月和 3個(gè)月的平均杯狀細(xì)胞密度細(xì)胞損失之間的相關(guān)性，表明術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間的暴露對(duì)眼表?yè)p傷影響較大。

這些研究表明，術(shù)中眼表干燥和白內(nèi)障手術(shù)期間需要頻繁沖洗是白內(nèi)障手術(shù)相關(guān) DED的重要因素，術(shù)中保護(hù)眼表濕潤(rùn)和縮短手術(shù)時(shí)間對(duì)減輕眼表?yè)p傷很重要，尤其對(duì)于本身患有DED的患者尤為重要。

2.4 光毒性

手術(shù)顯微鏡的光照射對(duì)眼表產(chǎn)生的光毒性作用已在實(shí)驗(yàn)室和臨床研究中得到證實(shí)［69-72］。一項(xiàng)檢查顯微鏡光對(duì)兔眼影響的研究表明，它會(huì)損害角結(jié)膜上皮細(xì)胞，減少水性淚液的產(chǎn)生和杯狀細(xì)胞密度［65］，而對(duì)豬結(jié)膜細(xì)胞的體外研究表明，顯微鏡光照射會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞損傷和傷口愈合延遲［71］。在 Cho 等［73］的一項(xiàng)前瞻性臨床研究中，白內(nèi)障手術(shù)期間顯微鏡光照的持續(xù)時(shí)間與先前沒(méi)有DED史的患者的干眼癥狀、TBUT、Schirmer I 測(cè)試和淚河高度相關(guān)。

光毒性和上述因素（例如術(shù)中眼表干燥和需要頻繁沖洗）在多大程度上單獨(dú)或共同導(dǎo)致白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)DED的發(fā)病機(jī)制尚不確定，值得進(jìn)一步研究。然而，在白內(nèi)障手術(shù)后有DED風(fēng)險(xiǎn)的情況下，明智的做法是盡可能限制術(shù)中光照，以防止眼表?yè)p傷和可能的后續(xù)DED相關(guān)問(wèn)題。

2.5 其他因素

需要特別關(guān)注的是，在許多手術(shù)后（如激光屈光手術(shù)、牙科植入物和泌尿生殖器手術(shù)）出現(xiàn)的長(zhǎng)期不適，有可能會(huì)在白內(nèi)障手術(shù)后表現(xiàn)出來(lái)并與DED重疊。在一項(xiàng)119例患者的研究中，Sajnani 等［72］報(bào)告術(shù)后6個(gè)月有 34%的患者出現(xiàn)不適，其中患病率更高的是女性和自身免疫性疾病、非眼部慢性疼痛綜合征患者，以及使用抗組胺藥、抗反流藥、抗失眠藥、抗焦慮藥和抗抑郁藥物的患者。此外，DED的癥狀已被證實(shí)取決于多種因素，Szakats等［75］表明白內(nèi)障手術(shù)后干眼癥狀的報(bào)告可能更多地取決于患者的滿意度，而不是DED的臨床測(cè)量。然而值得注意的是，白內(nèi)障手術(shù)后的任何術(shù)后不適都可能與其他眼前節(jié)病變有關(guān)，例如瞼緣炎、角膜炎和葡萄膜炎［73-80］。

這些研究表明，雖然DED與白內(nèi)障手術(shù)之間的關(guān)聯(lián)很重要，但它是多因素和復(fù)雜的，和臨床體征之間的一致性有限，Bartlett等［22］表明這可能是由于各種臨床DED測(cè)試之間的相關(guān)性較差。

3 結(jié) 論

DED是一種常見(jiàn)病，合并糖尿病的老年性白內(nèi)障患者相對(duì)單純老年性白內(nèi)障患者存在手術(shù)難度大、手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)、術(shù)后炎癥反應(yīng)較重、角膜傷口愈合慢等問(wèn)題，這些均可導(dǎo)致或加重DED的產(chǎn)生。對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生相當(dāng)大的影響［2-11，81-84］。很大一部分DED的患者會(huì)到白內(nèi)障門(mén)診就診，如何有效診斷和管理這種臨床體征和患者癥狀之間的不一致的情況，對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)挑戰(zhàn)［33-35］。術(shù)前對(duì)已存在的DED進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，確?；颊咴诎變?nèi)障手術(shù)前接受適當(dāng)?shù)母深A(yù)，從而保證在生物測(cè)量和角膜地形圖、斷層掃描方面等術(shù)前檢查的準(zhǔn)確性是至關(guān)重要的。白內(nèi)障手術(shù)醫(yī)生應(yīng)注意手術(shù)中對(duì)眼表的危險(xiǎn)因素，并采取措施減輕這些影響。DED的術(shù)后管理對(duì)于盡可能保持淚膜穩(wěn)態(tài)和避免眼表的長(zhǎng)期不良影響至關(guān)重要。當(dāng)前白內(nèi)障手術(shù)流程已高度標(biāo)準(zhǔn)化［84-86］，患者對(duì)手術(shù)效果期望值高［87-89］并且DED發(fā)生率也高［75-79］，但令人驚訝的是直接針對(duì)糖尿病合并白內(nèi)障手術(shù)的DED的研究報(bào)告并不多，尤其缺乏基層醫(yī)院常見(jiàn)的糖尿病合并硬核白內(nèi)障的超聲乳化手術(shù)安全性研究，這表明該問(wèn)題并沒(méi)有得到臨床醫(yī)生應(yīng)有的關(guān)注，需要進(jìn)一步研究調(diào)查。