蔡麗珍,白瑞娜,張 路,朱雪瑩,秦玲利,蔡雅杰

(1.北京中醫(yī)藥大學,北京 100029;2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院,北京 100091)

乳腺癌相關淋巴水腫(Breast cancer related lymphedema,BCRL)為乳腺癌術后常見并發(fā)癥,以肢體水腫增粗、沉重、疼痛等為主要臨床表現(xiàn),嚴重影響患者的身心健康[1]。本病病機復雜,目前尚無治療特效藥,臨床常以綜合消腫治療(Complete decongestive therapy,CDT)引流淋巴液,無法從根本上遏制水腫發(fā)生發(fā)展。因此,深入研究其病理學機制以尋找更有效的治療方案是必要的。

近年來,痰瘀被普遍認為是許多慢性疾病的根源,尤其是腫瘤和心腦血管疾病,從痰瘀論治的療效也得到了普遍的認可[2]。BCRL屬中醫(yī)“水腫”范疇,“虛、毒、瘀、水、痰、熱”為其主要病理因素,筆者認為“痰、瘀”作祟貫穿始終,“痰夾瘀血”為其根本病機,積水成飲,飲凝成痰,痰水壅滯,脈道阻塞,氣血不行,郁而為瘀,痰瘀互結(jié),膠著難解,使病情加重,纏綿難愈。因此,筆者提出從痰瘀相關理論探討B(tài)CRL的發(fā)病機制,以期為BCRL治療提供新思路。

1 痰瘀理論淵藪

1.1 痰瘀同源,互生互化 《靈樞·邪客》曰:“津液注之于脈,化以為血”。生理上,津血相生,皆源于脾,飲食入胃,經(jīng)脾運化、吸收、轉(zhuǎn)輸后形成縈繞一身之陰精,行于脈外謂之津,行于脈中謂之血。病理上,津血互耗,“奪血者無汗,奪汗者無血”。津血代謝異常會化生相關病理產(chǎn)物。《景岳全書·痰飲》云:“痰即人之津液”,痰源于津,肺脾腎三臟功能失調(diào)致三焦通調(diào)不利,水津失布,聚而成痰?！峨s病源流犀燭·跌仆閃挫》云:“氣運乎血,氣凝則血凝”,氣為血之帥,氣機不暢,血行遲緩,郁而成瘀。津血關系密切,由此化生的病理產(chǎn)物必然有所聯(lián)系。國醫(yī)大師鄧鐵濤認為痰瘀相關,痰為瘀之初,瘀為痰之漸[3]。李世懋認為痰瘀互化,痰濁日久阻絡導致瘀血,瘀血日久阻絡可生痰濕[4]。

1.2 痰夾瘀血,遂成窠囊 痰瘀同病進一步發(fā)展可成痰瘀互結(jié)?！兜は姆āぬ碉嫛费?“痰夾瘀血,遂成窠囊”,朱丹溪認為痰、瘀兩者屬陰,同氣相求,易互結(jié)為病,日久膠結(jié)留聚,盤踞隱匿,深藏于內(nèi)而生“窠囊”,并極力倡導痰瘀同治。后世醫(yī)家葉天士將諸多疑難雜病歸屬絡病,首創(chuàng)“久病入絡”學說,認為久病入絡病機多有痰瘀交互。現(xiàn)代學者對痰瘀學說亦頗多論述,認為痰瘀互結(jié)互化貫穿痰瘀致病的病理演變?nèi)?是疾病惡化的重要轉(zhuǎn)機,諸多中醫(yī)學家亦將慢性病、疑難病歸因于此,認為虛痰夾瘀,相互搏結(jié),凝聚不散,成積成瘤,終致窠囊之病[5];任存霞[6]認為痰瘀互結(jié)為窠囊是導致多囊卵巢綜合征的關鍵病機,其發(fā)病責之于“痰瘀阻滯胞宮沖任”,治療以化痰、祛瘀、理氣為基本原則。

2 BCRL進展的病機特點

2.1 水液壅滯,痰瘀內(nèi)生 BCRL早期最典型的臨床特征是肢體水腫,是因水液運化失常所致。痰乃津液不歸正化變生的病理產(chǎn)物。早期金刃外傷、放射治療損傷局部、肢體絡脈,氣血津液運行通路受損,水液失運,絡脈壅阻,外溢肌表,日久成飲成痰。生理條件下,津液能夠正常輸布主要依賴肺、脾、腎、三焦的宣發(fā)、轉(zhuǎn)輸、氣化、通調(diào)相互作用。乳腺癌術后元氣大傷,外加放化療損傷脾胃,水谷運化失司,氣血津液化源不足,五臟失養(yǎng),肺、脾、腎、三焦氣化失宣,水液不布,積水成飲,飲凝成痰。因痰致瘀是病情發(fā)展的重要病機特點。痰水壅滯,脈道阻塞,氣血運行不暢,郁而為瘀。此外,因氣致瘀亦是本病的另一個病機。乳腺癌患者平素多憂思惱怒,內(nèi)傷情志,肝失疏泄,氣機不暢,血行滯澀,瘀血漸生?！夺t(yī)林改錯》有云:“瘀血化水,亦發(fā)水腫”,瘀血由痰水化生,亦可化生痰水,病理過程歷經(jīng)水病及血,血病及水,日久出現(xiàn)痰、瘀、水互結(jié),膠著難解,久病不愈。水液停聚促生痰瘀的病理過程與BCRL患者血行緩慢、淋巴淤滯導致脂肪沉積及膠原蛋白釋放極其相似[7],早期因腫瘤細胞釋放大量促凝因子激活凝血系統(tǒng)使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài),血流變緩、血液瘀滯,后期淋巴回流受阻,高蛋白組織液積聚,脂肪吸收出現(xiàn)障礙,膠原蛋白釋放,累積皮下,生為痰濁。

2.2 痰瘀互結(jié),積聚已成 《醫(yī)林改錯》曰:“結(jié)塊者,必有形之血也”,痰、瘀皆為有形實邪,是形成積聚的重要病理因素。BCRL由痰瘀作祟,痰瘀性質(zhì)稠濁黏膩,流動性差,纏綿日久,相互交結(jié),相互轉(zhuǎn)化,痰滯血瘀,血瘀痰凝,交相濟惡,阻滯脈絡,生積成塊。吳以嶺認為痰瘀互結(jié)有三大病理特點:易滯易瘀、易入難出、易積成癥。痰瘀互結(jié)客于絡脈,氣血運行失暢,易生瘀滯,瘀滯一成,氣血不通,更生痰瘀。久病入絡,痰瘀交結(jié)日久偏居絡脈,混竄絡道,膠痼難出,纏綿難愈。痰瘀屬有形實邪,相挾不散,聚而生積。BCRL因淋巴淤滯導致脂肪吸收受阻、蛋白滲出,日久出現(xiàn)脂肪沉積、間質(zhì)纖維增生,進而影響組織淋巴液的交換回流,加重淋巴淤滯,使水腫遷延難愈。痰瘀搏結(jié)于絡,絡脈不通,邪氣難出,反復積聚,導致組織變硬,變生結(jié)塊。淋巴水腫組織間液蛋白濃度高,刺激間質(zhì)中成纖維細胞增殖釋放膠原蛋白,但淋巴淤滯使巨噬細胞吞噬功能受阻無法降解膠原蛋白,形成膠原纖維,導致筋膜增厚、組織纖維化、皮膚硬化結(jié)塊[8]。萬冬桂教授認為痰瘀互結(jié)、脈絡郁阻是BCRL進展的關鍵病機,瘀血、痰飲蘊積體內(nèi),戕伐正氣,正虛邪戀,膠著難去,氣血津液運行受阻,釀生更多病理產(chǎn)物,形成惡性循環(huán),纏綿難愈而成痼疾,日久組織纖維化變硬出現(xiàn)象皮腫[9]。李雨函等[10]認為痰瘀互結(jié)與BCRL脂肪增生、間質(zhì)纖維化密切相關,主張以辛味藥行氣活血、通絡散結(jié)。

2.3 痰瘀不解,毒邪由生 《金匱要略心典》有云:“毒,邪氣蘊蓄不解之謂?！敝赋龆拘笆且蛐皻馓N結(jié)不去,蓄積不解而成。BCRL之毒屬內(nèi)生之毒,是氣血津液運行失常所生的病理產(chǎn)物痰瘀積聚體內(nèi)釀生。整個病程皆因痰瘀作祟,絡中痰瘀互為因果,互生膠結(jié),沉積血府,內(nèi)不得散,外不能泄,蘊蓄不解,日久化毒,形成痰、瘀、毒相互搏結(jié)的病理狀態(tài)。《臨證指南》言:“百日久恙,血絡必傷?！本貌C體痰、瘀、毒結(jié)聚客絡,膠著難解,損傷絡脈,絡傷津血不布,使痰、瘀、毒再生,循環(huán)往復,水腫漸盛甚則急劇加重。痰瘀交阻,絡脈閉塞不通,氣血津液郁滯于內(nèi),久郁化熱生火,火、熱相兼致病,灼傷脈道,煎熬津液,燔灼氣血,蘊化成毒。此外,術后放化療皆屬熱毒之邪,傷陰耗氣,陰虛生熱,煉液成痰成瘀,痰瘀熱互結(jié),日久釀毒?！饵S帝內(nèi)經(jīng)太素》言火毒可致“經(jīng)脈潰膿”,BCRL之“火毒”非循經(jīng)遍身之火毒,瘀滯局限于局部絡脈損傷之處,故“火毒”亦常局限于此,出現(xiàn)患肢紅腫熱痛。此過程與現(xiàn)代醫(yī)學的炎癥反應相當,在淋巴水腫的發(fā)展中起著重要作用。組織增生、脂肪沉積、皮膚纖維化等加重淋巴循環(huán)障礙以致微生物滋長,加之早期淋巴損傷、淋巴淤滯以及血液淤滯會促進炎性細胞在皮膚及皮下組織大量浸潤釋放細胞因子,兩者共同作用促發(fā)局部組織炎癥反應[7]。

3 從現(xiàn)代生物學角度探討B(tài)CRL與痰瘀的關系

有證據(jù)顯示[11],乳腺癌患者均有不同程度的凝血、纖溶機制異常,處在微炎癥狀態(tài),癌細胞分泌的L-凝集素、P-凝集素及黏蛋白可直接誘導血栓形成,而炎性介質(zhì)會導致免疫細胞快速釋放炎性因子激活凝血系統(tǒng)致血行遲緩、凝結(jié)成塊。多項研究表明[12],淋巴水腫局部組織的巨噬細胞、CD4+T細胞、輔助性T細胞(Th)等數(shù)量顯著增加,它們與淋巴功能障礙發(fā)展密切相關,尤其是CD4+T細胞,其數(shù)量消耗可明顯減輕組織炎癥、脂肪沉積、纖維化等病理改變。進一步研究發(fā)現(xiàn)[13],淋巴水腫中缺氧誘導因子(Hypoxia inducible factor,HIF)表達異常,HIF-1α表達增加而HIF-2α表達降低,敲除HIF-2α基因的淋巴損傷小鼠伴有嚴重的淋巴血管重塑、淋巴芽增生、皮膚增厚等病理特征。另外,在淋巴水腫的動物組織或患者血清中均可觀察到脂聯(lián)素水平升高,脂聯(lián)素作為激活脂肪細胞的標志物可直接參與脂質(zhì)代謝過程,促進脂肪沉積[8,14]。研究發(fā)現(xiàn),在小鼠及患者的淋巴組織中均出現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1水平明顯升高,大量證據(jù)證實,TGF-β1是多器官系統(tǒng)纖維化機制的重要參與者[15],阻斷TGF-β1后可減少組織纖維化、改善淋巴功能[16]。

綜上所述,血液循環(huán)障礙、炎癥反應、脂質(zhì)代謝紊亂、組織纖維化增生均屬中醫(yī)“痰瘀”范疇,它們均可成為佐證痰瘀與BCRL發(fā)生發(fā)展密切相關的現(xiàn)代生物學證據(jù)。

4 基于“痰夾瘀血”論治BCRL

BCRL作為乳腺癌術后常見并發(fā)癥,目前尚無特效藥,國際指南推薦CDT為首選治療方案,但該治療對早期淋巴水腫有效,不能從根本治愈,且有效性取決于患者的依從性[17]。因此,尋求更加有效的治療手段尤為重要。筆者認為BCRL的病理學機制與中醫(yī)痰瘀致病過程極為相似,治療亦當圍繞“痰瘀”進行分期論治。但痰瘀之成,非一朝一夕,宿邪宜緩攻,以“緩”遣方用藥,攻補兼施,時時顧護正氣,緩緩圖之。

4.1 燥濕祛痰,活血利水 BCRL早期痰瘀始成,尚未膠結(jié),取其“未病先防”思想,當以分消痰飲、瘀血為基本治則。學者[18]認為痰、瘀一體,同源而異質(zhì),主張兩者同治,以化痰活血為法,方用四君子湯、二陳湯、當歸芍藥散等配伍加減。侯玉芬認為“脾虛”釀生痰濕是早期淋巴水腫的關鍵病機,臨證治療多健脾化痰,以黃芪加四君子湯為基礎方[19]。唐容川有言:“血病不離乎水,水病不離乎血”,《素問·湯液醪醴論》提出:“去菀陳莝”“潔凈府”。有學者[20]在此基礎上提出淋巴水腫為水血同病亦當活血、利水并施,常予當歸芍藥散加減以驅(qū)逐水飲、活血祛瘀,推陳出新,令陽氣漸行,陰凝自散。此外,吳靜遠等[21]認為惡性腫瘤水液代謝異常釀生的痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物與三焦氣化功能密切相關,治療上重視通補三焦陽氣,調(diào)暢氣道,以消陰翳。筆者認為,水腫早期主要是水液、血液運行遲緩,濁邪初成,痰、瘀未結(jié)成塊,此期病理特點以“濁”為主,濁邪困脾,脾失健運,治療應適當配以芳香化濁醒脾之物,如藿香、佩蘭、蒼術、木香、豆蔻、砂仁之屬。

4.2 化痰消瘀,軟堅散結(jié) 《素問·至真要大論》曰:“結(jié)者散之,留者攻之,堅者削之”,痰瘀互結(jié)成窠囊當以攻邪為主,痰瘀同治,除瘀消痰。朱丹溪倡導化痰、活血、理氣兼施,直搗窠囊之穴,臨床以二陳湯、四物湯、四君子湯作為基本方進行加減施治。何夢瑤《醫(yī)碥》有言:“此為難治,以藥不易到也”,指出“窠囊”非一般藥物所能達,主張以蒼術、芥子等直抵窠囊之所,滌痰逐飲。葉天士認為絡為聚血之所,久病“痰瘀混處經(jīng)絡”,非一般草木之藥可以獲效,主張以蟲類藥緩攻搜剔,藤類藥辛香通絡,“追拔沉混氣血之邪”。其認為虻蟲、水蛭等蟲類具有動躍攻沖之性,可深入脈絡,攻剔痰瘀痼結(jié),旋轉(zhuǎn)陽動之氣;而藤類藥“辛散橫行入絡”,辛香走竄,入絡能通,在表能散,透邪外達。吳育寧常以水蛭、蟲破血消癥,認為蟲藥善動走竄,藥性峻猛,可入里入絡,搜剔疏拔,直搗病邪,有愈頑疾起沉疴之力[22]。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)[23],化痰、活血類中藥可調(diào)控細胞因子、生長因子,抑制炎癥介質(zhì)和免疫活性物質(zhì)產(chǎn)生,改善炎癥、血液高凝狀態(tài),減輕組織纖維化。同時,有研究證實[24],藤類藥中生物堿類、揮發(fā)油類、木質(zhì)素類等化學成分具有抗炎、消腫、改善血液循環(huán)的作用。筆者認為,痰瘀互結(jié)非一日之成,必久而化之,化痰祛瘀之藥多辛散走竄,屬峻利之品,長期服用湯藥恐先使脾胃大傷而痰瘀未消,宿邪當緩攻,可改丸劑或散劑緩化,攻中求穩(wěn)求緩,保脾胃運化之能。

4.3 祛邪解毒,滌垢化濁 毒邪傳變迅速,致病廣而深,若未及時控制,可內(nèi)攻臟腑,故此時當以祛邪解毒為要,及時遏止毒邪深入臟腑絡脈。馮凌云等[25]認為此期患者同時存在痰濕、瘀血、熱毒等病理因素,治療以解毒活血利濕為原則,以四妙勇安湯為底方進行加減配伍。相關藥理學研究顯示[26],四妙勇安湯能夠抑制炎癥因子釋放,降低血清中TNF-α、纖維蛋白原、D-二聚體及TC水平,具有抗炎、降脂、改善血液、淋巴液循環(huán)等作用。筆者認為,“濁”“毒”為本期關鍵致病因素,治療應濁、毒同治,解毒、化濁兼施。濁毒侵滲日久,與痰瘀搏結(jié),如油入面,一般清透之法難以祛除,當以芳香化濁之法,辟濁滌垢,徐徐化之,正如《本草便讀》中言芳香類藥物可“解郁散結(jié),除陳腐,濯垢膩”,?？蛇x用藿香、佩蘭、蔻仁等,并可根據(jù)兼證進行調(diào)整,如熱象明顯可配芳香清熱的金銀花、青蒿,濕濁明顯可配芳香除濕的蒼術、厚樸、草果,血瘀明顯可配芳香活血的乳香、沒藥。

5 小 結(jié)

BCRL是臨床常見病,目前尚無特效藥,故深入探討其發(fā)病機制及尋找新治療靶點是十分必要的。筆者認為BCRL的發(fā)病過程符合痰瘀致病的復雜性與多變性,因此采用中西醫(yī)互參的辦法,通過中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學研究相結(jié)合,證明淋巴水腫的發(fā)生發(fā)展與痰瘀密不可分,并將病程分為“痰瘀內(nèi)生”“痰瘀互結(jié)”“痰瘀化毒”三個階段,治療上始終以化痰袪瘀為要,根據(jù)分期辨證論治,在相應階段分別以“燥濕袪痰、活血利水”“化痰消瘀、軟堅散結(jié)”“祛邪解毒、滌垢化濁”為基本原則。本文基于“痰夾瘀血”理論對其中醫(yī)病機進行探討,以期為臨床提供新思路,旨在探索更加有效的中醫(yī)治療方案。