史 記 張 燁 孫佩欣 姚 冰 高小卓 王秋月 樸浩哲

(1 大連醫(yī)科大學研究生院,遼寧省大連市 116000;大連理工大學附屬腫瘤醫(yī)院/遼寧省腫瘤醫(yī)院2 神經(jīng)外科,3 病理科,遼寧省沈陽市 110042)

我國神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率為7/100 000～9/100 000,其中惡性腫瘤占40%～50%,神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤以神經(jīng)上皮來源為主,占全身惡性腫瘤的1.5%～2.0%,發(fā)病率在全身惡性腫瘤中位居第11[1]。據(jù)統(tǒng)計,我國顱內(nèi)腫瘤的死亡率為3.13/100 000,且隨著患者年齡的增長而升高[2]。膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常見的原發(fā)性惡性顱腦腫瘤,膠質(zhì)肉瘤是GBM的一種亞型,同時具有“膠質(zhì)瘤性”和“肉瘤性”雙相成分的特征[3],是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,發(fā)病率占GBM的2%～8%[4]。膠質(zhì)肉瘤可分為原發(fā)性膠質(zhì)肉瘤與繼發(fā)性膠質(zhì)肉瘤,好發(fā)于50～70歲人群,且男性患病率高于女性[5]。膠質(zhì)肉瘤病灶主要位于大腦半球,以顳葉最為常見[6]。因發(fā)病率較低,膠質(zhì)肉瘤的臨床診療往往參考GBM,但膠質(zhì)肉瘤具有轉移傾向,患者預后較差。研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)肉瘤患者的總生存期為13.9個月,未接受臨床治療的膠質(zhì)肉瘤患者的平均生存期短于6個月[7],患者預后極差。因此,如何盡早識別和診斷膠質(zhì)肉瘤并給予早期治療,對膠質(zhì)肉瘤患者的預后具有重要意義。目前關于膠質(zhì)肉瘤的研究較少,本文通過回顧性分析6例原發(fā)性膠質(zhì)肉瘤患者的臨床資料,探討膠質(zhì)肉瘤的臨床特點、診斷、治療和預后情況,旨在為膠質(zhì)肉瘤的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年6月至2022年6月在遼寧省腫瘤醫(yī)院進行手術治療的6例膠質(zhì)肉瘤患者的臨床資料。納入標準:(1)術后組織學病理檢查診斷為原發(fā)性膠質(zhì)肉瘤;(2)臨床資料完整。排除標準:合并其他顱腦疾病者。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

1.2.1 手術過程:所有患者術前均通過神經(jīng)導航系統(tǒng)定位并勾畫皮瓣范圍,接受顯微鏡手術治療,并進行最大程度的腫瘤安全切除,腫瘤切除后均經(jīng)術中超聲判斷有無殘留。術后48 h內(nèi)行頭部增強MRI判斷腫瘤殘留情況,根據(jù)術后復查MRI的結果判定腫瘤切除范圍,即腫瘤全切除(gross total resection,GTR)指術中鏡下、術中超聲及術后MRI均未見腫瘤殘余;腫瘤次全切除(subtotal resection,STR)指術中鏡下、術中超聲均未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘存,但術后復查MRI發(fā)現(xiàn)可疑殘余病灶;腫瘤部分切除是指術中鏡下、術中超聲可見腫瘤殘留及術后復查MRI發(fā)現(xiàn)殘余病灶。

1.2.2 術后處理:術后治療方案參考GBM的治療方案[8]。6例患者中,4例接受術后放射治療(以下簡稱放療)聯(lián)合同步及序貫替莫唑胺化學治療(以下簡稱化療)(STUPP方案),1例接受STUPP方案聯(lián)合干擾素及貝伐珠單抗治療,1例患者術后未接受任何治療。

1.3 病理檢查 病理結果包括腫瘤組織病理學診斷、免疫組化及分子分型結果。免疫組化包括膠質(zhì)纖維酸性蛋白、增殖標記蛋白、腫瘤抑制蛋白P53(tumor suppressor P53,TP53)、表皮生長因子受體、神經(jīng)元核抗原、少突膠質(zhì)細胞轉錄因子、異檸檬酸脫氫酶1及波形蛋白等指標的表達情況,分子分型通過二代測序技術檢測,包括端粒酶逆轉錄酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)基因、促紅細胞生成素產(chǎn)生肝細胞受體B1(EPH receptor B1,EPHB1)基因、重組人胰蛋白酶1(serine protease 1,PRSS1)基因、TP53基因;磷酸酯酶和蛋白酪酸酯酶(phosphatase and tensin homolog,PTEN)基因、視網(wǎng)膜母細胞瘤1(retinoblastoma 1,RB1)基因等。

1.4 隨訪方法 所有患者于出院后開始隨訪直至病例失訪或死亡結束,隨訪時間截至2023年9月。由患者的主管醫(yī)師負責隨訪,隨訪方式為電話隨訪及門診隨訪,主要記錄患者術后復發(fā)情況及生存情況,統(tǒng)計患者的無進展生存期和總生存期 。

2 結 果

2.1 臨床特征 6例膠質(zhì)肉瘤患者中,男性5例、女性1例;年齡34～73(55.8±6.2)歲,首發(fā)癥狀以顱內(nèi)壓增高癥狀最為常見;病灶均為單發(fā),均位于幕上,其中位于顳葉3例、頂葉2例、額葉1例;2例位于中央溝附近功能區(qū),見表1。 6例膠質(zhì)肉瘤患者頭部增強MRI均表現(xiàn)為團塊樣混雜信號影,增強序列表現(xiàn)為花環(huán)樣或結節(jié)樣不均勻強化,占位效應顯著,瘤周水腫明顯,可累及硬膜;腫瘤最大徑為3.2～6.0(4.6±1.2)cm;患者2、患者5、患者6的磁共振波譜表現(xiàn)為膽堿化合物峰升高伴N-乙酰天門冬氨酸峰下降,膽堿化合物/N-乙酰天門冬氨酸最大比值為3.86,術前影像學檢查結果考慮為高級別膠質(zhì)瘤或轉移癌可能性大。

表1 6例膠質(zhì)肉瘤患者的臨床資料

2.2 術中情況及腫瘤切除范圍 術中可見病灶大體呈實體性,魚肉樣,眼觀呈灰褐色或灰白色,部分呈暗紅色,血供較豐富,質(zhì)地軟硬不均?；颊?、患者3、患者4的病灶合并囊變及壞死,囊內(nèi)可見黃綠色囊液或陳舊性出血,病灶與腦組織分界欠清,腫瘤周圍水腫明顯。患者5的病灶與腦膜關系密切,開顱后經(jīng)硬腦膜可見紫紅色病灶,對應顱骨未見受累。5例患者(患者1、患者2、患者3、患者4、患者6)接受GTR,1例患者(患者5)因功能區(qū)受累接受STR,2例病灶位于中央溝附近功能區(qū)的患者(患者2、患者5)術中接受電生理檢測。

2.3 術后病理結果 6例患者術后組織病理學診斷均為膠質(zhì)肉瘤,鏡下可見腫瘤細胞核異型性明顯,同時具有膠質(zhì)細胞成分和梭形細胞成分。免疫組化結果提示6例患者神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白部分陽性,增殖標記蛋白均≥15%?；颊?經(jīng)首次手術及因腫瘤進展再次手術后進行全外顯子測序,在首次手術標本檢測中發(fā)現(xiàn)6個基因變異(TERT基因存在C250T突變;EPHB1基因、PRSS1基因、TP53基因存在錯義突變;PTEN基因存在無義突變;RB1基因存在剪接位點突變),再次手術標本送檢發(fā)現(xiàn)4個基因變異(TERT基因存在C250T突變、PTEN基因存在無義突變、P53基因存在錯義突變、RB1基因存在剪接位點突變)。

2.4 生存預后情況 隨訪期間,1例患者(患者6)在隨訪3個月后失訪,其余5例患者均隨訪至死亡。5例死亡患者中,3例患者(患者1、患者4、患者5)因腫瘤復發(fā)分別于術后6個月、術后12個月和術后24個月死亡;1例患者(患者2)于術后38個月因膠質(zhì)肉瘤復發(fā)再次行手術治療,并于再次手術后12個月死亡,總生存期達53個月;1例患者(患者4)于術后6個月發(fā)現(xiàn)疑似膠質(zhì)肉瘤顱外轉移,并在4個月后死亡。5例膠質(zhì)肉瘤患者的中位生存期為12個月,中位無進展生存期為8個月,見表2。

3 討 論

2016年,世界衛(wèi)生組織將膠質(zhì)肉瘤歸類為異檸檬酸脫氫酶野生型GBM的一個特殊亞型,并于2021年將膠質(zhì)肉瘤歸為GBM的變體,而未將其作為一種獨立的疾病進行分類[9]。研究表明,膠質(zhì)肉瘤患者的平均生存期僅為13個月,預后較GBM差[10]。目前,膠質(zhì)肉瘤的發(fā)生機制尚不明確,有關研究主要涉及以下3種學說:(1)碰撞學說。其認為膠質(zhì)肉瘤具有膠質(zhì)和間質(zhì)兩種起源,當兩種不同的成分在同一個體上同時出現(xiàn)時引發(fā)膠質(zhì)肉瘤[3]。(2)誘導學說。其認為膠質(zhì)細胞腫瘤成分可以誘導肉瘤成分的形成,從而導致膠質(zhì)肉瘤的發(fā)生[11]。(3)轉變學說。其認為膠質(zhì)肉瘤為單克隆起源,其中的膠質(zhì)瘤成分和肉瘤成分來自一個共同的前提細胞克隆,并向膠質(zhì)瘤和肉瘤分化[3]。此外,相關的遺傳學研究表明,膠質(zhì)肉瘤的膠質(zhì)和間質(zhì)兩種細胞群落之間具有較為類似的遺傳學背景,如TP53突變、PTEN突變等,兩種細胞群落具有相同的遺傳學改變,故轉變學說成為目前被廣泛認可的膠質(zhì)肉瘤機制學說[12]。本研究中,患者2的腫瘤組織存在PTEN無義突變與TP53錯義突變,與轉變學說的理論相符。然而,膠質(zhì)肉瘤的具體發(fā)生機制如何,仍需開展更深入的研究進行探討。

關于膠質(zhì)肉瘤的臨床診斷方法,目前主要采用術前MRI檢查作為初步診斷手段,膠質(zhì)肉瘤的MRI檢查影像學表現(xiàn)通常為長T1、T2信號影,增強掃描呈花環(huán)樣或結節(jié)樣強化。但由于缺少特征性表現(xiàn),單純通過影像學檢查較難鑒別膠質(zhì)肉瘤與GBM。本研究中,有3例膠質(zhì)肉瘤患者經(jīng)術前影像學檢查后被考慮為高級別膠質(zhì)瘤或轉移癌。因此,如何提高影像學檢查在膠質(zhì)肉瘤術前診斷中的準確率仍是今后臨床亟須解決的難點。雖然神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷已進入“整合病理時代”,但單純通過分子檢測尚無法明確診斷膠質(zhì)肉瘤,故術后組織病理學檢查仍是膠質(zhì)肉瘤診斷的“金標準”[5]。研究表明,膠質(zhì)肉瘤的典型病理特征為肉瘤成分圍繞膠質(zhì)瘤成分呈放射狀排列而形成的席紋狀結構[13]。此外,組織基因檢測也是目前臨床病理檢查的重點內(nèi)容之一。研究表明,TERT啟動子、PTEN、TP53是膠質(zhì)肉瘤最易發(fā)生突變的基因[14],其發(fā)生率分別為92%、66%、60%。本研究中,6例患者有關上述3個基因突變的發(fā)生率分別為83.3%、33.3%、50.0%。雖然膠質(zhì)肉瘤已發(fā)現(xiàn)的基因突變尚無明確的臨床意義,但隨著基因檢測技術的不斷發(fā)展,相關基因的檢測或許能成為膠質(zhì)肉瘤臨床診斷的輔助手段。

目前,膠質(zhì)肉瘤的臨床治療采取以手術治療為主,放療、化療及靶向治療為輔的綜合治療方案。研究發(fā)現(xiàn),適當擴大手術切除范圍可以延長膠質(zhì)肉瘤患者的總生存期,且GTR是影響膠質(zhì)肉瘤的獨立因素,提示膠質(zhì)肉瘤手術可遵循最大范圍的安全切除[15]。膠質(zhì)肉瘤具有轉移傾向,這也是導致其預后較差的原因,因此腫瘤切除術后輔以放化療對改善膠質(zhì)肉瘤患者的預后具有積極意義。研究發(fā)現(xiàn),接受放療的膠質(zhì)肉瘤患者的中位生存期明顯長于未接受放療的膠質(zhì)肉瘤患者[5]。此外,Walker等[16]發(fā)現(xiàn),單獨接受放療的膠質(zhì)肉瘤患者24個月的生存率為20%,未接受放療的膠質(zhì)肉瘤患者僅為10.2%。這提示放療對延長膠質(zhì)肉瘤患者的生存時間具有積極意義。研究表明,相比單一放療,放療聯(lián)合化療可有效提升膠質(zhì)肉瘤患者的總生存期[17];在伴多系統(tǒng)轉移的膠質(zhì)肉瘤患者中,使用化療藥物可以有效地控制轉移灶并延長患者的生存時間[18]。上述研究證實了化療在膠質(zhì)肉瘤治療中的重要作用。本研究中,5例患者術后均接受了STUPP方案治療。STUPP方案是目前臨床上常用的膠質(zhì)肉瘤術后治療方案,可以在一定程度上延長膠質(zhì)肉瘤患者的術后生存時間[19]。但由于本研究的樣本例數(shù)少,故無法開展術后STUPP方案對膠質(zhì)肉瘤患者生存時間的影響的對照研究。此外,STUPP方案中的替莫唑胺在膠質(zhì)肉瘤治療中發(fā)揮的效果如何目前仍未明確,尚需要進一步的臨床、分子遺傳學和生物學評估。研究發(fā)現(xiàn),以貝伐珠單抗為主的靶向治療是膠質(zhì)肉瘤的重要治療方案[20]。Cachia等[21]發(fā)現(xiàn),貝伐珠單抗可能具有改善膠質(zhì)肉瘤患者預后的作用。本研究中,1例生存期較長的膠質(zhì)肉瘤患者(患者2)在術后綜合治療期間曾長期使用貝伐珠單抗,這亦印證了靶向治療在膠質(zhì)肉瘤患者治療中的積極作用。綜上,手術仍是目前膠質(zhì)肉瘤的主要治療方案,術后放化療及靶向治療是延長膠質(zhì)肉瘤患者壽命的關鍵手段,但具體的個體化治療方案需要結合患者的組織學及分子分型特點來制訂。

膠質(zhì)肉瘤發(fā)病率低,經(jīng)臨床診療的病例數(shù)較少,目前尚無統(tǒng)一的標準治療方案。該病的診斷和治療主要參考GBM,在最大范圍安全切除并明確診斷后,輔以放療及化療是目前公認的能改善膠質(zhì)肉瘤預后的治療方案。近年來,電場治療在膠質(zhì)母細胞瘤治療領域取得重要突破,但尚無電場治療應用于膠質(zhì)肉瘤的相關研究報道。膠質(zhì)肉瘤預后差,即使放療聯(lián)合化療的治療方案發(fā)揮作用,患者的生存期仍較短。本研究中,1例患者(患者2)的總生存期達53個月,這得益于多學科診療貫穿治療始終。因此,當膠質(zhì)肉瘤患者出現(xiàn)病情變化或影像學改變時,應及時根據(jù)循證醫(yī)學依據(jù)通過多學科團隊協(xié)作確定下一步綜合診療方案,有利于改善患者預后。本研究為基于臨床病例資料的回顧性分析,未來仍需開展多中心、大樣本研究以進一步驗證本研究結果,從而提升臨床醫(yī)師對膠質(zhì)肉瘤的認識并明確最佳診療方案。