周宏婭 郭瑞威

(1 昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院,云南省昆明市 650500; 2 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院心血管內(nèi)科,云南省昆明市 650032)

【提要】 冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死(MINOCA)是一種復(fù)雜的心血管性疾病,通常由多種原因引起,目前對(duì)于MINOCA的治療方案選擇仍存在較大爭(zhēng)議。因此,進(jìn)一步明確MINOCA的發(fā)病機(jī)制,以提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí),是指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)MINOCA進(jìn)行早期干預(yù),并針對(duì)病因制訂個(gè)體化治療方案的重要途徑,也是改善MINOCA患者的臨床癥狀及預(yù)后的重要方法。本文對(duì)MINOCA病因最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期增加臨床醫(yī)生對(duì)MINOCA的認(rèn)識(shí),為防治MINOCA提供新的思路。

冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries,MINOCA)是指患者具有心肌缺血的癥狀和/或證據(jù),但冠狀動(dòng)脈造影檢查沒有發(fā)現(xiàn)明顯狹窄(狹窄程度<50%)的疾病,屬于Ⅱ型心肌梗死[1]。目前我國(guó)心血管疾病的發(fā)病率和死亡率仍較高,疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加重,在我國(guó)城鄉(xiāng)居民疾病死亡構(gòu)成比中心血管疾病占首位[2]。MINOCA是一種較為常見的冠狀動(dòng)脈疾病,但其在臨床中容易被臨床醫(yī)生忽視。研究表明,MINOCA患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)與冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死患者相當(dāng),二者遠(yuǎn)期的死亡風(fēng)險(xiǎn)也相近[3-4]。因此,進(jìn)一步明確MINOCA的發(fā)病機(jī)制對(duì)于降低心血管疾病的死亡率至關(guān)重要。既往研究認(rèn)為MINOCA的發(fā)病機(jī)制主要有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破損、冠狀動(dòng)脈痙攣、自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層(spontaneous coronary artery dissection,SCAD)、冠狀動(dòng)脈栓塞或血栓形成、心肌橋形成等,現(xiàn)將上述發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述,以期提高臨床醫(yī)生對(duì)MINOCA的認(rèn)識(shí),為防治MINOCA提供新思路。

1 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破損

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破損是導(dǎo)致MINOCA發(fā)生的常見病因,主要包括斑塊破裂、斑塊侵蝕及鈣化結(jié)節(jié)。(1)斑塊破裂是指粥樣斑塊的纖維帽連續(xù)性中斷或斑塊腔和冠狀動(dòng)脈腔之間形成空隙[5]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂(糜爛、潰瘍、破裂或斑塊內(nèi)出血)后導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損,造成血栓形成,血栓造成的遠(yuǎn)端血管阻塞可引發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣,最終導(dǎo)致急性心肌梗死[6-7]。若冠狀動(dòng)脈固定狹窄的程度<50%,則表現(xiàn)為MINOCA[8]。(2)斑塊侵蝕是指血管內(nèi)皮細(xì)胞的缺失導(dǎo)致在粥樣硬化斑塊附近的內(nèi)皮侵蝕區(qū)域有血栓形成,而冠狀動(dòng)動(dòng)脈內(nèi)血栓形成會(huì)導(dǎo)致心肌缺血,從而引發(fā)MINOCA[9]。由于冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療合并斑塊侵蝕的MINOCA患者的近期預(yù)后良好,因此目前臨床上認(rèn)為這類患者可能不需要植入支架治療[10]。(3)鈣化結(jié)節(jié)是指少數(shù)突出到血管腔內(nèi)的血栓狀斑塊發(fā)生鈣化形成的結(jié)節(jié)[11],在冠狀動(dòng)脈造影檢查中顯示為突出到動(dòng)脈管腔內(nèi)的信號(hào)較差的區(qū)域,邊界不清晰[12]。鈣化結(jié)節(jié)可造成冠狀動(dòng)脈管腔內(nèi)狹窄,從而引起心肌缺血,導(dǎo)致MINOCA發(fā)生。研究表明,鈣化結(jié)節(jié)導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破損較為少見,且其多發(fā)生于老年人群[13-14]。上述3種情況是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破損發(fā)生的常見原因,但其導(dǎo)致MINOCA發(fā)生的機(jī)制尚不明確,研究表明,約42%的MINOCA患者存在斑塊破裂或冠狀動(dòng)脈血栓,而心臟MRI只能在相應(yīng)冠狀動(dòng)脈供血區(qū)域發(fā)現(xiàn)晚期心肌缺血樣的強(qiáng)化表現(xiàn)[15],導(dǎo)致MINOCA的誤診率高。因此,有學(xué)者建議對(duì)有冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破損風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行為期1年的規(guī)范雙聯(lián)抗血小板治療,以通過抗栓治療來預(yù)防MINOCA的發(fā)生[7,11]。但目前尚無大型臨床研究證實(shí)規(guī)律的二級(jí)預(yù)防用藥是否可以預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破損患者發(fā)生MINOCA。因此,要確定目前的循證治療是否能夠使這類患者獲益,還需未來進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

2 冠狀動(dòng)脈痙攣

心外膜冠狀動(dòng)脈痙攣,也稱為變異型心絞痛,是指在沒有阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊存在的情況下,因冠狀動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致全部或次全部冠狀動(dòng)脈閉塞(閉塞程度>90%)而出現(xiàn)的心肌缺血,并伴或不伴心絞痛癥狀。16%～74%的MINOCA患者被證實(shí)是由冠狀動(dòng)脈痙攣引起的,冠狀動(dòng)脈痙攣是導(dǎo)致MINOCA發(fā)生的重要病理因素[16-17]。雖然冠狀動(dòng)脈痙攣持續(xù)時(shí)間短暫,但足以導(dǎo)致心律失常和心肌梗死。目前研究認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生的主要誘因[18-20];內(nèi)皮細(xì)胞在冠狀血管張力的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用,其可釋放多種血管舒張物質(zhì),這些物質(zhì)稱為內(nèi)皮源性舒張因子,包括血管舒張劑前列腺素、一氧化氮和內(nèi)皮源性超極化因子[19],當(dāng)上述因子表達(dá)水平降低時(shí)可導(dǎo)致血管平滑肌持續(xù)高反應(yīng),從而引起血管痙攣[20]。此外,自主神經(jīng)功能障礙也被證實(shí)是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生的重要因素[21],如吸煙、使用精神類藥物等可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的行為,均是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)生的危險(xiǎn)因素[22]。目前關(guān)于冠狀動(dòng)脈痙攣的治療,臨床上主要針對(duì)治療內(nèi)皮功能障礙的原因和遵循擴(kuò)張血管治療的原則,包括避免已知的觸發(fā)因素、充分控制心血管危險(xiǎn)因素及使用鈣通道阻滯劑和硝酸鹽類藥物治療等[23-25],但上述治療的效果仍欠理想,如鈣通道阻滯雖可以促進(jìn)血管擴(kuò)張和改善冠狀動(dòng)脈痙攣患者的長(zhǎng)期存活率,但長(zhǎng)期使用易引起鈣中毒;硝酸鹽有助于控制心絞痛癥狀,但長(zhǎng)期使用有硝酸鹽耐受的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣引起的MINOCA的機(jī)制及治療已有明確的診療方案,但對(duì)于如何明確是由冠狀動(dòng)脈痙攣引起還是由其他病因所致的MINOCA,至今仍無簡(jiǎn)單易行的確診方法,期待未來能完善這方面的研究,為該類患者的預(yù)防及治療提供有效的參考依據(jù)。

3 SCAD

SCAD是指冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜自發(fā)撕裂,伴或不伴因血管壁內(nèi)血腫形成或血管腔內(nèi)損害造成血流阻塞[26]。冠狀動(dòng)脈造影檢查是SCAD疑似病例最常用的檢查方法,但建議注意防止SCAD在造影劑注射的液壓壓力下繼發(fā)撕裂。根據(jù)血管造影結(jié)果的不同將SCAD分為1型、2型、3型3種類型,3型SCAD是由一小段血管內(nèi)膜破裂和相關(guān)的血管壁內(nèi)血腫引起,沒有向遠(yuǎn)端傳播[27];2型SCAD和3型SCAD在血管造影圖像上都很難被識(shí)別,需要進(jìn)行血管內(nèi)成像檢查,如血管內(nèi)超聲或光學(xué)相干斷層掃描成像來顯示影響動(dòng)脈壁深層的異常。并不是所有SCAD患者都能確定具體病理基礎(chǔ)或觸發(fā)因素,但有研究表明,育齡期、妊娠期及絕經(jīng)期的女性即使無傳統(tǒng)心血管疾病的危險(xiǎn)因素,其發(fā)生SCAD的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加,這可能是激素的變化(如懷孕、使用口服避孕藥或激素替代療法等)可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管壁發(fā)生變化[28-30]。此外,結(jié)締組織疾病如纖維肌性發(fā)育不良、馬凡氏綜合征和血管型Ehlers-Danlos綜合征等都是SCAD的易感因素[30-31]。纖維肌性發(fā)育不良是一種原發(fā)性、節(jié)段性、非動(dòng)脈粥樣硬化性、非炎癥性的動(dòng)脈壁肌肉疾病,其可導(dǎo)致中小動(dòng)脈狹窄和動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)減弱,從而增加SCAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32];目前對(duì)于纖維肌性發(fā)育不良引起SCAD的篩查主要是通過腎、髂血管造影或計(jì)算機(jī)斷層血管造影檢查[29]。由于撕裂的動(dòng)脈夾層在一般情況下會(huì)自發(fā)愈合,臨床上主張以保守治療為SCAD的治療原則[33],如使用阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防藥物,使用β-受體阻滯劑來減少動(dòng)脈剪切應(yīng)力[34];但持續(xù)缺血、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和左主干夾層的患者通常需要緊急進(jìn)行血運(yùn)重建,如進(jìn)行切球囊血管成形術(shù)來改善心外膜冠狀動(dòng)脈血流[35]。

SCAD是MINOCA的一種相對(duì)罕見的機(jī)制[1]。盡管大多數(shù)SCAD患者出現(xiàn)血液流動(dòng)障礙,但大部分患者的冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果顯示動(dòng)脈表現(xiàn)正?；蚪咏?只有少部分患者的冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果提示血管腔狹窄[2-4]。但對(duì)于SCAD與MINOCA二者為因果關(guān)系還是獨(dú)立疾病,尚需要進(jìn)一步研究證實(shí);且目前關(guān)于如何對(duì)SCAD患者進(jìn)行管理及通過制訂冠心病二級(jí)預(yù)防策略來減少SCAD引起的MINOCA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究數(shù)據(jù)有限,今后還需進(jìn)一步探討。

4 冠狀動(dòng)脈栓塞或血栓形成

冠狀動(dòng)脈栓塞或血栓形成是導(dǎo)致心外膜冠狀動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈微循環(huán)異常的影響因素,研究發(fā)現(xiàn),冠狀動(dòng)脈栓塞在MINOCA的發(fā)病因素中的比例達(dá)13%[36]。因此,及早診斷冠狀動(dòng)脈栓塞及識(shí)別冠狀動(dòng)脈血栓形成是預(yù)防MINOCA發(fā)生的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn),心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜植入、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、左室收縮功能障礙伴血栓、感染性心內(nèi)膜炎和心房黏液瘤等均可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[37-38]。而遺傳性和獲得性高凝狀態(tài),如遺傳性血栓性嗜血癥、血栓性血小板減少性紫癜、抗磷脂抗體綜合征、肝素誘導(dǎo)的血小板減少、骨髓增生性疾病和血管炎等,都可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血栓形成,尤其是在擴(kuò)張性或動(dòng)脈瘤性冠狀動(dòng)脈節(jié)段[7]。目前臨床上一般是通過冠狀動(dòng)脈造影檢查來診斷冠狀動(dòng)脈栓塞或血栓形成,其造影特征是心外膜冠狀動(dòng)脈段的突然“切斷”征象。此外,血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層掃描成像檢查也有助于此類患者的診斷[39]。關(guān)于冠狀動(dòng)脈血栓或栓塞的治療,臨床上主張通過進(jìn)行機(jī)械和藥物干預(yù)以恢復(fù)心肌血流灌注,方法包括血栓切除(抽吸或流變)、球囊血管成形術(shù)、覆膜支架和冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥等有效的抗栓或溶栓治療[39]。此外,長(zhǎng)期的抗凝、抗血小板聚集及基礎(chǔ)疾病治療,也是預(yù)防冠狀動(dòng)脈栓塞或血栓形成的重要措施,但抗凝或抗血小板治療周期及是否需要終身治療尚無定論。因此,未來還需進(jìn)一步研究這部分患者使用雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)長(zhǎng)對(duì)改善預(yù)后的獲益程度,以期改善這部分患者的預(yù)后,進(jìn)而預(yù)防MINOCA的發(fā)生。

5 心肌橋

心肌橋是一種先天性冠狀動(dòng)脈畸形,指一段本應(yīng)走行于心外膜的冠狀動(dòng)脈穿入心臟的肌層內(nèi),這段冠狀動(dòng)脈被稱為壁冠狀動(dòng)脈或隧道動(dòng)脈,覆蓋其上的心肌則被稱為心肌橋[40]。心肌橋臨床表現(xiàn)特異性大,嚴(yán)重者可出現(xiàn)猝死、心肌梗死或心絞痛,但部分患者無特異性癥狀。研究發(fā)現(xiàn),大部分心肌橋位于左前降支,以左前降支的近段和中段最為常見,右冠狀動(dòng)脈和左回旋支較少見[41]。目前診斷心肌橋最常用的檢查方法是冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA),心肌橋冠狀動(dòng)脈CCTA的特征性表現(xiàn)為收縮期壓迫導(dǎo)致的狹窄,被形象地稱為“擠牛奶現(xiàn)象”[42]。相關(guān)專家建議將CCTA作為可疑心肌橋患者的首選檢查,經(jīng)CCTA檢查確診的心肌橋患者,可應(yīng)用CT血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)進(jìn)行隧道動(dòng)脈功能評(píng)估[40]。針對(duì)心肌橋患者的治療,臨床上認(rèn)為控制心室率是其治療的關(guān)鍵,首選的控制心率藥物是β-受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑,也可聯(lián)合使用伊伐布雷定,但由于硝酸酯類藥物會(huì)導(dǎo)致心率增快、心肌收縮力增強(qiáng)、隧道動(dòng)脈擠壓加重,故心肌橋患者應(yīng)避免使用硝酸酯類藥物[40-43]。近年來隨著共病率增加,心肌橋患者同時(shí)發(fā)生MINOCA的概率也逐漸增多[44],但心肌橋與MINOCA相關(guān)的生理病理機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)與展望

隨著研究不斷深入,MINOCA的患病率、臨床特點(diǎn)和預(yù)后逐漸被廣大學(xué)者認(rèn)識(shí),但不同病因所導(dǎo)致的MINOCA的臨床特征、危險(xiǎn)分層及預(yù)后仍不明確。不同病因所導(dǎo)致的MINOCA患者中可能具有不同的臨床特征、危險(xiǎn)因素和治療效果,針對(duì)不同的患者需要制訂不同的治療方案。因此,未來還需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性臨床研究來探索MINOCA潛在病因及治療方法。此外,目前的循證治療是否能夠使MINOCA患者臨床獲益,還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。 早期診斷、規(guī)范化管理、針對(duì)病因采取個(gè)性化治療對(duì)MINACO患者的預(yù)后至關(guān)重要,未來可通過探索新的檢查技術(shù)及生物學(xué)標(biāo)志物來完善冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以提高臨床醫(yī)生對(duì)MINOCA的認(rèn)識(shí),為MINOCA的預(yù)防、早診斷、早治療提供相應(yīng)的理論依據(jù)。