吳春佳 張漢哲 沈東輝 王海峰 張維杰 王新

原發(fā)性系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性（primary systemic light chain amyloidosis，AL)是一種以淀粉樣蛋白在多種組織中沉積為特征的漿細胞疾病，是一種危及生命的全身性疾病[1-2]，當神經(jīng)病變是唯一或主要的表現(xiàn)癥狀時，診斷通常會延誤[3]。該病發(fā)病隱匿、臨床表現(xiàn)復雜，早期診斷困難，有較高的漏診率，易誤診為糖尿病性周圍神經(jīng)病、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）等。現(xiàn)將青島市市立醫(yī)院收治的以周圍神經(jīng)病為首發(fā)癥狀的多發(fā)性骨髓瘤合并原發(fā)性系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性周圍神經(jīng)病變1例，報告如下。

1 臨床資料

患者，男，60歲，因“進行性雙下肢麻木無力6個月”入院?；颊哂?021年4月無明顯誘因出現(xiàn)雙腳麻木，主要集中在雙足掌，行針灸理療后癥狀略有好轉(zhuǎn)，6月雙腳麻木加重，向膝部進展，小腿僵硬，伴有步態(tài)異常，無明顯肌肉萎縮，無肌肉跳動感，后逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木無力、發(fā)軟，尚能獨立行走，雙上肢無受累。既往有高血壓病、冠心病、穩(wěn)定型心絞痛病史2個月，入院前2個月尿常規(guī)檢查示尿蛋白（+++），有頸椎間盤突出并椎管狹窄、腰椎退行性病變、心臟瓣膜脫垂術(shù)后病史。

入院查體：體溫36.3℃，脈搏76次/min，呼吸18次/min，血壓117 mmHg/69 mmHg，頭顱外觀無畸形。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，雙眼動充分，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力5級，遠端肌力4級，四肢腱反射減弱，四肢肌張力正常，雙下肢遠端痛溫覺減退，關(guān)節(jié)位置覺減退，雙側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，閉目難立征（+），頸軟無抵抗，病理征陰性。定位診斷考慮雙下肢周圍神經(jīng)感覺和運動同時受損。

輔助檢查：血沉（ESR）,紅細胞沉降率78.00 mm/h（參考值0～20 mm/h）；維生素B12+葉酸，葉酸>24.10 ng/mL（參考值3.3～13.57 ng/mL），余血生化常規(guī)、甲狀腺功能等未見特異性異常。腦脊液檢查：腦脊液無色透明，腦脊液壓力210 mmH2O（參考值80～120 mmH2O），腦脊液蛋白定量1613.997 mg/L（正常值200～400 mg/L），腦脊液潘氏實驗（+），腦脊液免疫球蛋白G 299 mg/L（正常值0～34 mg/L）。肌電圖檢查示雙下肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損害電生理表現(xiàn)，運動神經(jīng)和感覺神經(jīng)均受累，脫髓鞘性改變可能性大。

結(jié)合上述臨床資料，考慮遠端對稱性多發(fā)性周圍神經(jīng)病，首先考慮糖尿病周圍神經(jīng)病可能性大，但因糖尿病周圍神經(jīng)病肌電圖表現(xiàn)主要符合長度依賴性軸索性周圍神經(jīng)病的特點[4]，與本患者肌電圖脫髓鞘性表現(xiàn)并不相符，且腦脊液檢查出現(xiàn)蛋白-細胞分離，無法排除CIDP可能，因為無法行排除性診斷。根據(jù)肌電圖脫髓鞘性改變，還需考慮POEMS綜合征可能[5]，查閱文獻發(fā)現(xiàn)67%～84%的POEMS綜合征患者出現(xiàn)內(nèi)分泌異常，其中糖代謝異常占3%～36%[6]，為進一步鑒別診斷，查補體及免疫球蛋白：免疫球蛋白G 21.40 g/L（正常值8.6～17.4 g/L）；本周氏蛋白，KAPPAU/LAMBDAU 5.71（正常值0.75～4.5），尿輕鏈KAP 31.2 mg/L（正常值0～0.71 mg/L），尿輕鏈LAM 5.46 mg/L（正常值0～3.9 mg/L）；免疫固定電泳測定M蛋白免疫分型，IgG k型；24 h尿蛋白定量檢測 2574.46 mg（正常值≤150 mg），尿蛋白780.14 mg/L（正常值10～140 mg/L）?；颊哐谐霈F(xiàn)M蛋白，排除CIDP可能。根據(jù)《中國POEMS綜合征周圍神經(jīng)病變診治專家共識》慢性或亞急性周圍神經(jīng)病患者，如血清或尿固定電泳發(fā)現(xiàn)游離輕鏈則應該考慮POEMS綜合征的可能，但POEMS綜合征的診斷需骨髓活體組織檢查結(jié)果為陰性。為進一步明確診斷行骨髓活檢（圖1），結(jié)果示漿細胞腫瘤，活檢腫瘤占比約10%，骨髓增生活躍，三系可見，以中、晚幼細胞為主；腫瘤細胞免疫組化示CD20（-）,CD3（-）,CD56（-）,CD138（+）,MUM1（+）,Kappa（+），Lambda（-），CyclinD1（-），CD38(+),CD79B（弱+）；特殊染色結(jié)果，剛果紅染色（-）。完善全身影像學檢查顱骨、胸骨、肋骨、胸腰椎CT平掃骨質(zhì)均未見腫瘤占位，腫瘤標志物未見明顯異常，暫無免疫性疾病及腫瘤相關(guān)性疾病導致的繼發(fā)性漿細胞疾病可能，同時排除POMES綜合征可能。患者尿液蛋白電泳中可見大量蛋白尿，尿免疫固定電泳中可見尿輕鏈，不排除淀粉樣變性腎損傷可能，腎臟活檢（圖2）示腎淀粉樣變性（AL型），腎小球系膜區(qū)、毛細血管袢及血管壁見PAS染色（400×）弱陽性、弱嗜銀、嗜亮綠物質(zhì)沉積，腎小管間質(zhì)慢性病變輕度（約5%），剛果紅染色陽性，偏振光下呈蘋果綠色。綜上臨床資料，多發(fā)性骨髓瘤合并原發(fā)性系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性周圍神經(jīng)病診斷明確。該患者接受了達雷妥尤單抗（DARA）聯(lián)合硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（CyBorD）治療方案，但因為存在周圍神經(jīng)病變，未給予硼替佐米，同時給予甲鈷胺營養(yǎng)神經(jīng)及康復治療，并于第8周化療結(jié)束后進行了外周造血干細胞移植，過程順利。隨訪復查骨髓穿刺示異常漿細胞較前減少，可周圍神經(jīng)病變癥狀改善不明顯，繼續(xù)服用甲鈷胺及進行康復治療。

圖1 骨髓活檢HE、PAS及Giemsa染色示骨髓組織增生活躍（紅髓約占60%） 異常細胞多見，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主；紅系各階段細胞可見，以中、晚幼紅細胞為主，巨核細胞數(shù)量大致正常，散在分布，分葉核為主，淋巴細胞散在分布，形態(tài)成熟

圖2 腎組織活檢 A，腎組織PAS染色（400×），糖原染色成紫紅色；B，腎組織PASM染色（400×），可見纖維羽毛狀結(jié)構(gòu)；C，腎組織MASSON三色染色，未見明顯磚紅色沉淀；D，腎組織免疫熒光k輕鏈染色（400×），k輕鏈陽性

2 討論

該患者以周圍神經(jīng)病變起病，周圍神經(jīng)病是指各種原因引起的周圍神經(jīng)結(jié)構(gòu)或功能損害的疾病總稱，發(fā)病原因復雜，可能與營養(yǎng)代謝、中毒、血管炎、免疫、感染、腫瘤、遺傳等因素相關(guān)，臨床上多以糖尿病型周圍神經(jīng)病常見，淀粉樣變性周圍神經(jīng)病較為罕見，尤其以周圍神經(jīng)病變起病者更為罕見，因此臨床上易誤診、漏診，預后不佳[7]。

淀粉樣變性是一組由不同組織中不可溶的淀粉樣纖維聚集體在細胞外沉積引起的疾病，主要分為AL、繼發(fā)性淀粉樣變性、家族性淀粉樣變等多種類型[3，8-9]。AL是由錯誤折疊的單克隆免疫球蛋白輕鏈沉積到神經(jīng)細胞[10-11]，引起伴有周圍神經(jīng)病癥狀的惡性漿細胞腫瘤，漿細胞或B淋巴細胞增殖性疾病（如多發(fā)性骨髓瘤）可能導致免疫球蛋白輕鏈過度產(chǎn)生，最終導致AL[12]。AL主要累及臟器有心臟[13]、腎臟[14]、周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)、胃腸道、關(guān)節(jié)、皮膚和血管等器官[15-16]，患者多為中老年，以男性為主[17]，臨床表現(xiàn)包括蛋白尿伴或不伴腎功能不全、肝腫大、充血性心力衰竭和自主神經(jīng)或周圍神經(jīng)病變等[18]。65%的周圍神經(jīng)病變患者也有自主神經(jīng)病變的癥狀，包括直立性低血壓、尿潴留、大便失禁或陽痿，高達21%的AL患者可發(fā)生腕管綜合征（carpal tunnel syndrome，CTS），自主神經(jīng)功能障礙的體征和癥狀的出現(xiàn)通常晚于周圍多發(fā)性神經(jīng)病[12,19]。該患者以周圍神經(jīng)病變起病，僅伴有蛋白尿及腎功能不全，并沒有出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，也為最初的診斷增加困難。

診斷AL需要顯示漿細胞病變和組織中的淀粉樣物質(zhì)，血清和尿液蛋白免疫固定電泳更敏感，其他實驗室異常指標包括貧血、腎功能衰竭、蛋白尿、肝臟受累等。腦脊液生化檢查中，在白細胞計數(shù)正常的情況下，也可見到蛋白升高，即蛋白-細胞分離現(xiàn)象[20]，這也導致在臨床中極易誤診為CIDP[3,21]。肌電圖檢查在疾病診斷中有重要意義，在大多數(shù)情況下，系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的周圍神經(jīng)病變在肌電圖上表現(xiàn)為軸突長度依賴性對稱感覺運動神經(jīng)病，在部分患者中除了原發(fā)性軸突模式之外，至少可以發(fā)現(xiàn)一些脫髓鞘特征(遠端運動潛伏期延長、神經(jīng)傳導速度嚴重降低、時間離散度異常、F波潛伏期延長)，感覺障礙癥狀如遠端感覺遲鈍和感覺異常，以及小纖維介導的神經(jīng)性疼痛，主要在下肢較突出[1]。該患者首發(fā)癥狀為對稱性雙下肢遠端感覺異常，后期伴有無力，為周圍神經(jīng)受累表現(xiàn)，患者出現(xiàn)慢性多發(fā)性神經(jīng)病時，應考慮CIDP 、副腫瘤綜合征、淀粉樣變性等引起的周圍神經(jīng)病變及糖尿病、腎功能不全、甲狀腺功能低下等內(nèi)科疾病相關(guān)的周圍神經(jīng)病變[22-23]。結(jié)合患者腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象、肌電圖表現(xiàn)的脫髓鞘改變、腎臟活檢的腎淀粉樣變性（AL型）以及骨髓活檢病理所得的漿細胞腫瘤等臨床資料，最終明確診斷為AL型周圍神經(jīng)病變。

治療AL周圍神經(jīng)病以治療原發(fā)病為主，同時給予營養(yǎng)神經(jīng)及康復協(xié)助治療。目前AL的治療方案以自體外周血干細胞移植、化療及免疫療法聯(lián)合為主[24]。誘導治療首選以蛋白酶體抑制劑硼替佐米為基礎(chǔ)的方案，以硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（CyBorD）的三藥聯(lián)合方案最為常用，是目前AL的標準治療方案[25]。此外，一種針對漿細胞表面CD38的單克隆抗體達雷妥尤單抗（DARA）[26]聯(lián)合CyBorD方案被作為AL患者的一線治療方案[27-30]。

綜上所述，對于臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病而無糖尿病等病史或類似 CIDP而免疫治療效果差的患者，應積極排查危險因素，診療中需高度警惕淀粉樣變性疾病可能，需結(jié)合病史、發(fā)病過程、臨床癥狀、電生理、影像學及病理學等手段仔細甄別。