蔡曼斯 李洵樺 陳子怡 羅玥 陳定邦

唾液酸沉積癥（sialidosis）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，由編碼唾液酸酶（即N-乙酰神經(jīng)氨酸酶）的NEU1基因突變所致，主要病理特點是唾液酸寡糖在細胞內(nèi)的異常蓄積[1-2]。該病最早在1977年由DURAND提出[3]，后來Lowden和O’Brien根據(jù)起病年齡和疾病的嚴重程度將其分為I型（輕型）和II型（重型）[2]。Ⅰ型又稱黏液脂質(zhì)病、櫻桃紅斑肌陣攣綜合征，起病較晚，癥狀表現(xiàn)較輕。Ⅱ型較Ⅰ型多見，起病較早，常表現(xiàn)為Hurler綜合征，可見面容丑陋、骨骼異常、肝脾腫大、智力障礙等[2,4]。收集2017年3月至2022年5月就診于中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科4例Ⅰ型唾液酸沉積癥患者資料，該4例患者臨床表現(xiàn)較為典型，且有3例NEU1基因檢測為c.544A>G純合突變。

1 臨床資料

病例1，男，17歲，因“四肢抖動3年余”于2021年7月21日就診。患者于2017年10月出現(xiàn)雙手輕微抖動，緊張或做精細動作時出現(xiàn)，后出現(xiàn)雙下肢不自主抖動。癥狀逐漸加重，伴起步困難，易跌倒。予氯硝安定及美多芭治療后癥狀稍緩解。既往史、個人史、家族史無特殊。見圖1。查體：神清，高級皮層功能正常。視力粗測正常，未見眼震，構(gòu)音欠清。四肢肌張力低，肌力5級。雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗不準。Romberg征陽性。雙手平伸可見震顫，行走時可見四肢抖動，凍結(jié)步態(tài)。四肢腱反射亢進，雙側(cè)Rossolimo征及Hoffmann征陽性。顱腦MR平掃（2018年12月22日）未見異常。OCT（2020年8月20日）：右眼顳上方視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層臨界變薄。腦電圖（2020年8月22日）：界限性腦電圖（α波調(diào)幅欠佳）。NEU1基因檢測結(jié)果：患者具有純合突變c.544A>G（p.Ser182Gly），其父母未完善NEU1基因檢測。

圖1 家系圖 病例1、3、4 （A，C，D）患者有疾病表征，其父母及兄弟姐妹表型正常。病例2（B）患者及其姐姐有疾病表征，其父母表型正常

病例2，男，42歲，因“反復發(fā)作性抽搐30年，四肢抖動20年”于2022年5月20日就診?；颊哂?992年（12歲）開始出現(xiàn)反復發(fā)作性四肢抽搐，發(fā)作時神志不清、口吐白沫，2001年服用德巴金及氯硝安定后未再發(fā)作。2002年出現(xiàn)頭頸部及四肢不自主抖動；伴行走不穩(wěn)，易跌倒，伴視物模糊。2018年5月至我院就診，予妥泰、德巴金、氯硝安定治療，癥狀仍緩慢加重。既往史，個人史無特殊。家族史：姐姐有類似癥狀，已臥床3年，生活無法自理。半年后隨訪，患者肢體抖動及視物模糊癥狀較前加重，行走需人攙扶，僅能看見眼前物體。查體：神清，高級皮層功能正常。雙眼視力約眼前10 cm指數(shù)?？梢姶执蟮拇怪毖壅穑哉Z稍慢，欠流利。四肢肌張力低，肌力5級。雙側(cè)指鼻試驗欠準，Romberg征陽性，活動時可見四肢明顯抖動。四肢腱反射弱。眼底檢查（2018年5月18日，外院）示雙側(cè)視網(wǎng)膜櫻桃紅斑（未找到相應圖片）。顱腦MR平掃（2022年4月22日）：小腦萎縮，見圖2。動態(tài)腦電圖（2022年10月17日）：未見癇樣放電。NEU1基因檢測結(jié)果：患者存在c.544A>G和c.596G>A復合雜合突變，突變分別來自于患者父母，c.596G>A為錯義突變，引起編碼蛋白質(zhì)氨基酸的第199位由Gly變?yōu)镚lu。該突變在國內(nèi)外為首次報告，在常見的基因突變數(shù)據(jù)庫包括人類基因突變數(shù)據(jù)庫HGMD、Clinvar未有記錄，在千人基因組計劃中也未查詢到。序列對比可見Gly199殘基在物種間保持進化保守，可見對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)很重要。見圖3。使用Polyphen2預測該突變的致病性，評分為0.998（評分越接近于1，損害可能性越大；越接近于0，損害可能性越?。?，Mutpred2評分為0.910，提示很可能致病，且預測該突變的分子機制為影響跨膜蛋白的結(jié)構(gòu)，綜上考慮該突變?yōu)橹虏∽儺悺?/p>

圖2 顱腦MR Ⅰ型唾液酸沉積癥病例2的顱腦MR中T1WI（A）及T2WI（B）序列可見小腦萎縮

圖3 基因序列對比 病例2的NEU1基因突變位點c.596G>A對應的第199位氨基酸在不同物種的比較，黑色方框示p.Gly199位點

病例3，男，27歲，因“四肢不自主抖動8年，視物模糊4年”于2022年5月16日就診?；颊?014年開始出現(xiàn)雙手抖動。2018年出現(xiàn)雙下肢不自主抖動，伴視物模糊。2020年就診于我院，予“美多芭、氯硝安定”治療，服藥后起初癥狀稍緩解，后仍緩慢加重。2022年1月出現(xiàn)言語欠清，伴行走困難，無法獨立行走。既往史、個人史、家族史無特殊。半年后隨訪，患者服藥后癥狀稍好轉(zhuǎn)，可獨立行走，視力下降明顯，僅能看清1 m內(nèi)物體。查體：神清，遠近記憶力及計算力減退，MMSE量表 23分。視力：OD 0.6，OS 0.5?？梢娊K末眼震，言語欠清。四肢肌張力正常，肌力5級，雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗不準，Romberg征陽性?；顒訒r可見四肢及顏面部不自主抖動，共濟失調(diào)步態(tài)。四肢腱反射亢進，雙側(cè)Rossolimo征（+）。輔助檢查（2022年5月16日）：眼底鏡檢查未見異常。視野：雙眼生理盲點擴大，大部分視野缺損，光敏感度下降。OCT：左眼顳側(cè)RNFL厚度邊界變薄。體感誘發(fā)電位結(jié)果：刺激雙側(cè)上肢正中神經(jīng)誘發(fā)的P15、N20（皮層電位）波幅增高（巨大電位），刺激雙側(cè)下肢脛后神經(jīng)誘發(fā)的P40、N50（皮層電位）波幅明顯增高（巨大電位）。視覺誘發(fā)電位結(jié)果：雙側(cè)全視野黑白棋盤格翻轉(zhuǎn)視覺誘發(fā)電位P100波峰潛伏期延長、波幅低，波形分化重復性差。見圖4。腦電圖：輕度異常腦電圖（安靜閉目β活動增多）。顱腦MR平掃：未見異常。NEU1基因檢測結(jié)果：患者具有純合錯義突變 c.544A>G（p.Ser182Gly）?；颊呒兒?，父母雜合，突變基因分別來自其表型正常的母親和父親。

圖4 誘發(fā)電位結(jié)果 病例3體感誘發(fā)電位見刺激雙側(cè)上肢正中神經(jīng)誘發(fā)的P15、N20（皮層電位）波幅增高（巨大電位）（A，紅色箭頭處），刺激雙側(cè)下肢脛后神經(jīng)誘發(fā)的P40、N50（皮層電位）波幅增高（巨大電位）（B，紅色箭頭處）。視覺誘發(fā)電位見P100波峰潛伏期延長（C）

病例4，男，42歲，因“肢體抖動27年，視物模糊6年”于2017年3月14日就診。患者1990年出現(xiàn)雙上肢不自主抖動。2010年出現(xiàn)雙下肢抖動，伴行走不穩(wěn)；2011年出現(xiàn)視物模糊，2014年出現(xiàn)言語不清。2019年出現(xiàn)抽搐1次，表現(xiàn)為神志不清、四肢抽搐，服用丙戊酸鈉及左乙拉西坦后未再發(fā)作。既往史、個人史無特殊；家族史：父母為近親結(jié)婚。5年后隨訪，患者行走不穩(wěn)加重，走路需人攙扶，視力下降明顯。查體：神清，皮層功能正常。雙眼視力0.1，未見眼震。爆破性語言。四肢肌張力低，肌力5級。雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗尚準，Romberg征陰性。雙上肢可見意向性震顫，寬基底步態(tài)。四肢腱反射亢進，病理征陽性。輔助檢查：眼底鏡檢查（2017年3月14日）未見異常。視野：雙眼生理盲點擴大，大部分視野受損。腦電圖：輕度異常腦電圖（額中線θ活動增多）。顱腦MRI平掃+增強：雙側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)多發(fā)缺血灶。NEU1基因檢測結(jié)果：患者具有純合突變c.544A>G（p.Ser182Gly）；其父母未進行NEU1基因檢測。

2 討論

Ⅰ型唾液酸沉積癥是唾液酸沉積癥的一種類型，其機制在于，NEU1編碼的唾液酸酶催化糖蛋白、糖脂等糖鏈末端唾液酸殘基的裂解，其功能障礙導致唾液酸寡糖在細胞內(nèi)的異常蓄積及從尿液中排泄[5]，從而導致唾液酸沉積癥。該疾病起病時間和癥狀的嚴重程度與突變位點以及殘存的酶活性相關[6]。

本文報告4例患者均在青少年起病，見表1，病程中都有進行性肌陣攣的癥狀，表現(xiàn)為發(fā)作性肢體抖動，多在緊張、勞累、做精細動作時出現(xiàn)，偶有突發(fā)跌倒，與該疾病特征性肌陣攣相一致。本病中肌陣攣主要來源于皮層及皮層下[7]，遺憾的是，該4例患者腦電圖并未見提示肌陣攣來源的證據(jù)，可能與抗癲癇藥物的使用有關。4例患者均存在指鼻試驗、跟膝脛試驗不穩(wěn)或?qū)捇撞綉B(tài)等共濟失調(diào)的體征，但顱腦MR檢查中，僅病例2見小腦萎縮，病例4在起病27年后顱腦MR仍未見明顯異常。國內(nèi)報告的Ⅰ型唾液酸沉積癥患者中，大多數(shù)患者MR也未見異常，僅26.7%患者見小腦萎縮。研究指出，病理上許多神經(jīng)元中可見唾液酸寡糖在細胞質(zhì)的積累，但即便在起病15年后唾液酸寡糖大量蓄積的情況下，仍沒有明顯的神經(jīng)元丟失，這可以解釋影像學檢查少見異常的原因[8-9]。3例患者存在明顯的視力下降表現(xiàn)，僅1例眼底檢查見櫻桃紅斑，櫻桃紅斑在臨床上檢測率不高，部分患者早期可能不出現(xiàn)眼底櫻桃紅斑，也可能在疾病后期消失[10]，可見其并非診斷所必需[11]。本組腦電圖陽性率較低，國內(nèi)外相關報告也可看到類似的腦電圖結(jié)果：國內(nèi)所報告的病例中有10例完善了腦電圖檢查，其中有6例結(jié)果異常[12-17]，多數(shù)表現(xiàn)為廣泛棘慢波，而國外27例完善腦電圖的患者僅有11例結(jié)果異常[18]，這可能與服用抗癲癇藥物后癲癇發(fā)作得到控制有關。病例2視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）見P100波峰潛伏期延長，體感誘發(fā)電位（somatosensory potential，SSEP）可見雙側(cè)上下肢皮層電位波幅增高（巨大電位），這與既往報告一致，SSEP的巨大皮層電位可提示皮層感覺運動整合的過度興奮[10]。

表1 4例唾液酸沉積癥患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查

目前中國大陸報告Ⅰ型患者共有15例[12-17,19-21]，分析數(shù)據(jù)可見中國患者發(fā)病年齡較小，平均發(fā)病年齡為12歲；大多數(shù)患者隨著病情進展逐漸出現(xiàn)肌陣攣、共濟失調(diào)和強直陣攣發(fā)作的所有表現(xiàn)。目前國內(nèi)最常見的突變位點為c.544A>G（80.0%），其次是c.239C>T（53.3%）。本組中，4例患者都存在c.544A>G突變。該突變導致的Ser182Gly突變體位于唾液酸酶的外周，不會明顯影響唾液酸酶的分子結(jié)構(gòu)，因此可以表達相對較高的酶活性（約40%的正常的酶活性）[22]，這也可以解釋，大多數(shù)攜帶該突變基因的患者臨床癥狀相對較輕。

本組癥狀表現(xiàn)較為典型，起病年齡較晚，存在肌陣攣、共濟失調(diào)、視力下降等常見表現(xiàn)，無明顯的認知下降，結(jié)合其輔助檢查及基因檢測結(jié)果最終得到確診。該疾病初始癥狀較輕，且進展緩慢[23]，誤診率高，目前在國內(nèi)確診病例僅十余例，其無明顯的身體缺陷，預期壽命不受影響[24]，但肌陣攣發(fā)作及視力下降等癥狀隨著時間的推移逐漸惡化，將影響患者生活質(zhì)量，嚴重的肌陣攣使患者依賴輪椅，因此早期診斷并給予積極治療，可以有效減輕患者痛苦，也為未來發(fā)現(xiàn)更精確的治療方法提供研究基礎。

對于唾液酸沉積癥患者來說，對癥治療為主要治療方法，傳統(tǒng)的一線藥物主要為丙戊酸鈉，其次有氯硝西泮和苯巴比妥等[25]。本文2例患者使用抗癲癇藥后未再出現(xiàn)強直陣攣發(fā)作，但其肌陣攣及視物模糊癥狀仍逐漸加重?？梢酝茢啵瑥娭标嚁伆l(fā)作容易被抗癲癇藥物控制，但針對肌陣攣及視力下降等的治療仍具有挑戰(zhàn)性，這也是目前治療該疾病面臨的主要難題。目前臨床上用于指導治療和療效評估的指標較少，主要包括腦電圖、誘發(fā)電位等神經(jīng)電生理檢查[24]，以及通過癲癇發(fā)作頻率和嚴重程度、日常生活功能評分進行評估[26]，此外，也可使用MMS和UMRS量表評估肌陣攣嚴重程度[27]。

除了對癥治療，目前針對唾液酸沉積癥基礎病因的治療尚處于起步階段，其中包括酶替代療法[28]，但研究發(fā)現(xiàn)重組的NEU1酶會導致嚴重的過敏反應，因此該療法暫時無法應用[29]；除此之外，保護性蛋白/組織蛋白酶（protective protein/cathepsia A，PPCA）伴侶介導的基因治療在小鼠模型中被證實是成功的[30-32]，部分Ⅰ型患者可通過增加PPCA伴侶蛋白的水平間接增加NEU1活性[32]，這在未來可能是有效的治療方法。