張逸 楊璐 彭勁濤 蔣宇婷 孫豐蛟 崔明湖

焦慮障礙是最常見的精神疾病之一，對患者日常功能和幸福感產(chǎn)生顯著影響[1]。近年來，其發(fā)病率一直上升[2]。多巴胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對情緒（如焦慮）的調(diào)節(jié)起到關(guān)鍵作用[3]。腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）作為多巴胺產(chǎn)生的主要區(qū)域[4]，參與調(diào)控焦慮情緒[5]。本文深入探討關(guān)于VTA多巴胺能神經(jīng)元參與調(diào)控焦慮樣行為的研究進展，分別綜述生理及病理狀態(tài)下，VTA多巴胺能神經(jīng)元參與的神經(jīng)環(huán)路對焦慮樣行為的調(diào)控作用、VTA神經(jīng)遞質(zhì)與焦慮樣行為的關(guān)系以及相關(guān)影像學(xué)研究進展，從而為未來的治療發(fā)展提供路線圖。

1 神經(jīng)環(huán)路

神經(jīng)環(huán)路是腦內(nèi)不同類型和功能神經(jīng)元之間的復(fù)雜連接，各神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮著相同或不同的作用。VTA神經(jīng)元參與的眾多神經(jīng)環(huán)路對焦慮樣行為的調(diào)控產(chǎn)生重要影響[5-10]，這些神經(jīng)環(huán)路在生理與病理狀態(tài)下對焦慮的編碼也存在差異。

1.1 生理狀態(tài)下VTA環(huán)路對焦慮樣行為的編碼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元的連接特性決定了其功能。VTA在大腦中與其他腦區(qū)形成廣泛的連接，這些環(huán)路連接在調(diào)控焦慮樣行為中具有重要的作用。見圖1A。

圖1 VTA與焦慮樣行為調(diào)節(jié)的相關(guān)神經(jīng)環(huán)路 A.生理狀態(tài)下VTA與焦慮樣行為調(diào)節(jié)的相關(guān)神經(jīng)環(huán)路；B.病理狀態(tài)下VTA與焦慮樣行為調(diào)節(jié)的相關(guān)神經(jīng)環(huán)路。藍色線條表示抗焦慮樣行為，紅色線條表示促焦慮樣行為。VTA，腹側(cè)被蓋區(qū)；aBNST，終末紋前床核；vBNST，終末紋腹側(cè)床核；NAc，伏隔核；LS，側(cè)隔；IPN，腳間核；CeA，中央杏仁核；vmPFC，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)；Amg，杏仁核；GABA，γ-氨基丁酸； Glu,谷氨酸；DA，多巴胺

1.1.1 VTA-側(cè)隔環(huán)路 側(cè)隔（lateral septum，LS）是調(diào)控情感和運動的核心腦區(qū)，參與調(diào)節(jié)焦慮樣行為[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，VTA到側(cè)隔的多巴胺能神經(jīng)投射調(diào)節(jié)包括焦慮在內(nèi)的情緒和行為[13]。VTA多巴胺D1受體表達神經(jīng)元雙向調(diào)節(jié)小鼠焦慮樣行為，激活該神經(jīng)元可減輕小鼠焦慮樣行為，而抑制該神經(jīng)元則誘發(fā)焦慮，研究進一步發(fā)現(xiàn)VTA 多巴胺D1受體表達神經(jīng)元的谷氨酸能神經(jīng)投射特異性投射到側(cè)隔，利用光遺傳學(xué)方法激活該投射可緩解小鼠焦慮樣行為，而抑制該投射則促進焦慮樣行為[10]。

1.1.2 VTA-腳間核環(huán)路 腳間核（interpeduncular nucleus，IPN）是與熟悉、厭惡有關(guān)的腦區(qū)，其接受來自VTA的多巴胺能神經(jīng)投射，構(gòu)成中腳間回路[14]。腹側(cè)腳間核（ventral IPN，vIPN）與尾側(cè)腳間核（caudal IPN，cIPN）是腳間核中的兩個重要部分，利用光遺傳學(xué)方法激活VTA到腹側(cè)腳間核的多巴胺能神經(jīng)投射，可促進小鼠焦慮樣行為，抑制該投射則發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)，這一效應(yīng)主要是通過多巴胺D1受體而發(fā)揮作用，進一步研究發(fā)現(xiàn)激活VTA-尾側(cè)腳間核多巴胺能神經(jīng)投射可促進尾側(cè)腳間核C型多巴胺D1受體表達神經(jīng)元釋放γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA），GABA通過調(diào)節(jié)腹側(cè)腳間核A型和B型多巴胺能神經(jīng)元的活動進而調(diào)控焦慮樣行為[9]。

1.1.3 終末紋狀體床核-VTA與中央杏仁核-VTA環(huán)路 終末紋狀體床核在焦慮、恐懼等消極情緒狀態(tài)中發(fā)揮獨特的作用[15]。激活終末紋腹側(cè)床核-VTA的谷氨酸能神經(jīng)元可誘導(dǎo)小鼠焦慮樣行為[16]。終末紋前床核和中央杏仁核與焦慮和恐懼情緒密切相關(guān)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）在這兩個腦區(qū)中大量表達[17]。此外，終末紋前床核和中央杏仁核中表達CRF的GABA能神經(jīng)元特異性投射到VTA，該神經(jīng)元釋放的CRF與VTA多巴胺能神經(jīng)元上的CRF受體1結(jié)合，從而激活VTA多巴胺能神經(jīng)元放電并誘導(dǎo)多巴胺釋放，發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)[18]。

1.1.4 VTA-伏隔核環(huán)路 伏隔核（nucleus accumbens，NAc）是大腦獎賞激勵系統(tǒng)的關(guān)鍵腦區(qū)，也是焦慮相關(guān)腦區(qū)分布網(wǎng)絡(luò)中的一部分[19]。VTA到NAc的多巴胺能神經(jīng)投射在調(diào)節(jié)焦慮樣行為中發(fā)揮作用[20]。VTA接收來自背外側(cè)被蓋的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，與VTA中膽堿能受體結(jié)合，激活VTA膽堿能受體可促進VTA投射到NAc的多巴胺能神經(jīng)元活動，從而誘導(dǎo)焦慮樣行為，而抑制VTA膽堿能受體則發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)[21]。

1.2 病理狀態(tài)下VTA環(huán)路對焦慮樣行為的編碼過度應(yīng)激和某些藥物的長期使用可引起病理性焦慮。最近研究表明，過度使用煙草和應(yīng)激可以通過影響VTA與其他腦區(qū)的功能連接，介導(dǎo)焦慮樣行為[5-6,8]。見圖1B。

1.2.1 VTA-杏仁核環(huán)路 杏仁核（amygdaloid nucleus，Amg）是處理焦慮相關(guān)信息的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[22]。使用尼古丁對焦慮相關(guān)表型和癥狀的影響已成為重要研究領(lǐng)域[23]。在VTA中注射尼古丁能抑制杏仁核的多巴胺能神經(jīng)元活性；而利用光遺傳學(xué)方法抑制VTA到杏仁核的多巴胺能神經(jīng)投射，可介導(dǎo)焦慮樣行為，激活該投射則發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)[6]?；淄鈧?cè)杏仁核（basolateral amygdala，BLA）是杏仁核的一個亞區(qū)，參與焦慮的調(diào)控[24]。慢性社會應(yīng)激降低VTA投射到基底外側(cè)杏仁核的多巴胺能神經(jīng)元放電頻率，從而誘導(dǎo)焦慮樣行為，利用光遺傳學(xué)方法可激活VTA到基底外側(cè)杏仁核多巴胺能神經(jīng)投射，發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)[25]。

1.2.2 伏隔核-VTA環(huán)路 動物實驗中，慢性情緒應(yīng)激可激活VTA多巴胺能神經(jīng)元，從而誘導(dǎo)焦慮樣行為，使用化學(xué)遺傳學(xué)方法激活VTA多巴胺能神經(jīng)元也可誘導(dǎo)焦慮樣行為[8]。研究進一步闡明，在慢性情緒應(yīng)激下，小鼠VTA 多巴胺能神經(jīng)元接受的來自NAc的GABA能神經(jīng)投射顯著減少，從而發(fā)生焦慮，激活NAc到VTA的GABA能神經(jīng)投射可逆轉(zhuǎn)慢性情緒應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為[8]。另有研究表明VTA到NAc的谷氨酸能神經(jīng)投射也可調(diào)節(jié)情緒[5]。慢性縮窄性損傷手術(shù)可激活VTA投射到NAc的谷氨酸能神經(jīng)元，促進疼痛相關(guān)的焦慮和抑郁行為，進一步研究發(fā)現(xiàn)，利用光遺傳學(xué)方法抑制VTA對NAc的谷氨酸能神經(jīng)投射，可緩解疼痛誘發(fā)的焦慮樣行為，發(fā)揮抗焦慮作用[5]。

1.2.3 內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)-VTA環(huán)路 內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）對焦慮相關(guān)行為有調(diào)節(jié)作用[26]。研究表明，低頻電針刺激可以緩解創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙小鼠的焦慮[27]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激可增加創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙大鼠vmPFC的原癌蛋白c-fos相關(guān)表達，提高vmPFC-VTA多巴胺能神經(jīng)元通路活性，從而減少焦慮樣行為[7]。

1.2.4 VTA-腳間核環(huán)路 腳間中間體（interpeduncular intermediate，IPI）是腳間核的一個子區(qū)，在尼古丁戒斷期間，激活表達CRF受體1的腳間中間體神經(jīng)元可誘導(dǎo)焦慮，向腳間核內(nèi)注射CRF受體1拮抗劑，可抑制腳間中間體神經(jīng)元的活性并緩解焦慮[14]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，VTA多巴胺能神經(jīng)元合成CRF作用于腳間中間體可增加焦慮樣行為，此外，該CRF也可通過激活內(nèi)側(cè)韁核到腳間中間體的谷氨酸能神經(jīng)投射，誘導(dǎo)焦慮樣行為[14]。

2 神經(jīng)遞質(zhì)

VTA是由多種神經(jīng)元組成的異質(zhì)性結(jié)構(gòu)，這些神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺、GABA、谷氨酸等，對焦慮等情緒調(diào)控發(fā)揮重要的作用[28]。

2.1 多巴胺多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)合成的神經(jīng)遞質(zhì)[3]，通過與多巴胺受體結(jié)合調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動[29]。多巴胺受體可分為D1樣受體家族和D2樣受體家族，其中D1樣受體家族由D1和D5兩種不同的多巴胺受體亞型組成，D2樣受體家族由D2、D3和D4三種不同的多巴胺受體亞型組成[30]。研究表明，向VTA內(nèi)輸注多巴胺D2、D3受體激動劑或D1受體拮抗劑可緩解焦慮樣行為并減少恐懼[31-32]。研究表明，激活VTA多巴胺能神經(jīng)元到腳間核的投射誘導(dǎo)焦慮，向腳間核內(nèi)輸注多巴胺D1受體拮抗劑可緩解焦慮樣行為[9]；長期皮質(zhì)酮治療可通過多巴胺D2受體降低VTA多巴胺能神經(jīng)元的興奮性和興奮性突觸傳遞，減少VTA多巴胺遞質(zhì)釋放，促進小鼠產(chǎn)生焦慮樣行為[33]。雖然激活或抑制多巴胺能神經(jīng)元參與部分神經(jīng)環(huán)路已被證明可以調(diào)控焦慮樣行為，但具體通過哪種多巴胺受體發(fā)揮作用尚未闡明。尼古丁抑制VTA 多巴胺能神經(jīng)投射到杏仁核，減少VTA多巴胺到杏仁核的釋放，從而使小鼠產(chǎn)生焦慮樣行為[6]；VTA中的瘦素可以通過直接抑制多巴胺能神經(jīng)元放電，降低多巴胺能神經(jīng)元的活動，緩解焦慮樣行為[34]。綜上，多巴胺在VTA中調(diào)節(jié)焦慮樣行為發(fā)揮重要作用，然而具體通過哪種多巴胺受體發(fā)揮作用還有待進一步研究。

2.2 谷氨酸、GABA和乙酰膽堿除了多巴胺，VTA中其他神經(jīng)遞質(zhì)也可直接或通過影響多巴胺間接調(diào)控焦慮。使用光遺傳學(xué)方法激活VTA到側(cè)隔的神經(jīng)投射，可發(fā)揮抗焦慮效應(yīng)，這一效應(yīng)是由于VTA多巴胺D1受體表達神經(jīng)元釋放谷氨酸，從而激活側(cè)隔谷氨酸能神經(jīng)元所致[10]。慢性縮窄性損傷可增強VTA到NAc的谷氨酸能神經(jīng)投射，促進與疼痛相關(guān)的焦慮樣行為，利用光遺傳學(xué)方法抑制該投射可緩解慢性縮窄性損傷誘發(fā)的焦慮樣行為[5]，而這一行為可能與VTA谷氨酸能神經(jīng)元調(diào)節(jié)NAc中多巴胺D1和D2樣受體的活動有關(guān)[35]。另有研究表明，激活小鼠VTA GABA能神經(jīng)元可誘導(dǎo)焦慮樣行為[10]，而這是否與多巴胺相互作用仍待進一步研究。乙酰膽堿是與焦慮和抑郁等情緒障礙相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[21]。乙酰膽堿與VTA中膽堿能受體結(jié)合，激活VTA到NAc的多巴胺能神經(jīng)元活動，促進多巴胺釋放，增加焦慮樣行為[21]。綜上，谷氨酸、GABA和乙酰膽堿在調(diào)節(jié)焦慮樣行為中發(fā)揮直接或間接作用，這些研究成果為今后研究焦慮障礙的發(fā)病機制及治療奠定了一定的基礎(chǔ)。

3 影像研究

隨著影像學(xué)技術(shù)的進步，對于焦慮障礙的研究也在不斷深入。運用高分辨率磁共振成像研究焦慮障礙組和健康對照組受試者的VTA，發(fā)現(xiàn)焦慮障礙組的VTA體積大于健康對照組，但VTA內(nèi)多巴胺信號強度卻低于健康對照組，這說明焦慮障礙組的VTA多巴胺能系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性較健康對照組低[36]。此外，運用功能性磁共振成像的研究發(fā)現(xiàn)海馬-VTA連接與焦慮、抑郁癥狀或獎賞敏感性沒有相關(guān)性[37]。

4 小結(jié)

綜合考慮以上分析，VTA、多巴胺與焦慮密切相關(guān)。因此，本文對生理及病理狀態(tài)下VTA參與調(diào)節(jié)焦慮樣行為的神經(jīng)環(huán)路及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)進行總結(jié)，這為明確焦慮障礙的發(fā)病機制提供了更清晰的路線圖（圖1）。近年來，新興的影像研究使得VTA定向分析可視化成為可能，這為焦慮障礙的診斷提供了新的輔助標(biāo)準(zhǔn)。未來可以進行更多臨床研究，從神經(jīng)影像學(xué)、生物學(xué)、表觀遺傳學(xué)等多個角度深入探討焦慮障礙的發(fā)病機制，以期開發(fā)更有效且副作用更少的治療方法。