王雅靜 方彭華 張真穩(wěn)

中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告顯示，2019年我國(guó)新發(fā)腦卒中3 935 182例，腦卒中患者已達(dá)到28 760 186例，處于上升態(tài)勢(shì)，且在全國(guó)疾病死亡人數(shù)中占首位[1]。目前卒中的治療方法大多對(duì)發(fā)病至就醫(yī)的時(shí)間窗有所要求[2]，因此發(fā)掘其他治療方法仍非常必要。多項(xiàng)臨床研究顯示胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）能夠降低2型糖尿病患者腦卒中尤其是缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)初發(fā)卒中有一定的預(yù)防作用[3]。2023年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（The American Diabetes Association，ADA）及2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（Chinese Diabetes Society，CDS）發(fā)布的2型糖尿病診治指南均推薦對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高危因素的2型糖尿病患者，可應(yīng)用具有ASCVD獲益證據(jù)的GLP-1RA治療[4-5]。但GLP-1RA降低缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制仍待發(fā)掘，既往研究顯示，GLP-1RA可通過(guò)改善細(xì)胞水腫與凋亡、緩解神經(jīng)炎癥、抑制氧化應(yīng)激、改善血腦屏障通透性起到保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)的作用[6]。深入了解其對(duì)腦卒中的影響及相關(guān)機(jī)制可能為腦卒中的治療提供新的方向，現(xiàn)圍繞胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑對(duì)腦卒中影響進(jìn)行綜述。

1 胰高血糖素樣肽在腦卒中發(fā)生過(guò)程中的變化

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）由腸道L細(xì)胞分泌，作用于胰島α、β細(xì)胞等細(xì)胞，還可直接作用于下丘腦抑制食欲，發(fā)揮降糖、減重等作用[7]。GLP-1RA相關(guān)的多項(xiàng)大型臨床研究[8]均證實(shí)GLP-1RA在心腦血管疾病中存在有益作用，并且中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在大腦皮質(zhì)等部位同樣存在胰高血糖素樣肽受體，因此明確GLP-1在腦卒中發(fā)生過(guò)程中變化情況可能有助于探究其在腦卒中發(fā)生發(fā)展中的具體作用。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，近期發(fā)生缺血性卒中患者血清GLP-1水平更高。但患者在急性期和后續(xù)隨訪期的GLP-1水平無(wú)顯著差異[9]，進(jìn)一步應(yīng)用改良Rankin量表評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況后發(fā)現(xiàn)，GLP-1水平與患者預(yù)后之間無(wú)明顯相關(guān)性。因此，GLP-1水平升高可能發(fā)生在腦卒中之前。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)同樣顯示小鼠短暫性腦缺血與海馬CA1區(qū)GLP-1R增加有關(guān)[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)隨著缺血性腦卒中患者神經(jīng)損傷程度加重，血清GLP-1水平逐漸降低[11]。因此，GLP-1或許可用于腦卒中發(fā)生和神經(jīng)損傷程度的評(píng)估，同時(shí)，也提示GLP-1可能在腦卒中發(fā)生發(fā)展中起保護(hù)作用，未來(lái)可能需要更多的研究進(jìn)一步探索腦組織不同位置的GLP-1變化情況以及上調(diào)或下調(diào)GLP-1對(duì)腦卒中進(jìn)展的影響以明確其具體作用。

2 胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑影響腦卒中的主要機(jī)制

2.1 降低收縮壓INTERSTROKE研究[12]結(jié)果顯示，無(wú)論是缺血性腦卒中還是出血性腦卒中，高血壓病史均是重要的危險(xiǎn)因素之一。國(guó)內(nèi)研究顯示，新發(fā)缺血性腦卒中患者與未新發(fā)缺血性腦卒中者相比，其收縮壓更高[13]。高血壓同樣影響腦卒中預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中發(fā)生后收縮壓較高與患者臨床結(jié)局不良有關(guān)[14]。一項(xiàng)meta分析納入了包括SUPPORT-6、LEADER和REWIND在內(nèi)的大型臨床試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，GLP-1RAs有明顯降低收縮壓的作用[15]。因此，GLP-1RA可能能夠通過(guò)降低收縮壓降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。

2.2 減輕腦內(nèi)血糖波動(dòng)血糖波動(dòng)又名血糖變異。與長(zhǎng)期高血糖相比，較大的血糖波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生增加以及氧化應(yīng)激水平升高，進(jìn)一步導(dǎo)致微血管和大血管損傷，因此，腦內(nèi)血糖波動(dòng)增加與急性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化有關(guān)[16]。GLP-1RA可增強(qiáng)腦內(nèi)葡萄糖的清除，從而減小高血糖狀態(tài)下腦內(nèi)血糖的波動(dòng)幅度[6]。AUGESTAD等[17]研究中，應(yīng)用GLP-1RA可促進(jìn)2型糖尿病小鼠腦卒中后的前爪握力恢復(fù)，且與小鼠血糖和胰島素敏感性相關(guān)。該研究還提示，GLP-1RA除了可改善腦卒中急性期的神經(jīng)損傷之外，對(duì)腦卒中慢性后遺癥的恢復(fù)也有所幫助。因此，GLP-1RA可能通過(guò)改善糖代謝、減小血糖波動(dòng)來(lái)促進(jìn)2型糖尿病小鼠卒中后的恢復(fù)。

2.3 抗炎作用在急性腦卒中早期炎性反應(yīng)就已存在，并且與腦卒中的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。腦卒中關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)基因中也包含多種炎癥基因[18]。研究[19]發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽（一種GLP1-RA）可顯著抑制外周血單核細(xì)胞炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，降低血液中單核細(xì)胞趨化蛋白1、白細(xì)胞介素6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等參與血管斑塊形成的蛋白水平。另一種GLP-1RA利拉魯肽也可抑制2型糖尿病患者巨噬細(xì)胞的激活并降低腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β水平，升高抗炎脂肪因子脂聯(lián)素的水平[20]。應(yīng)用利拉魯肽治療后，腦卒中大鼠血清中與中性粒細(xì)胞趨化因子髓過(guò)氧化物酶水平顯著降低[21]，提示其可能通過(guò)降低中性粒細(xì)胞在腦組織中的浸潤(rùn)程度起到抗炎作用，從而改善腦卒中預(yù)后。NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3）在炎癥反應(yīng)和細(xì)胞焦亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，利拉魯肽可降低NLRP3等焦亡相關(guān)基因mRNA的表達(dá)水平，且應(yīng)用NLRP3抑制劑后利拉魯肽的作用減弱。因此利拉魯肽可能通過(guò)NLRP3介導(dǎo)的抑制焦亡機(jī)制發(fā)揮抗炎作用，減輕腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)損傷[22]。

2.4 預(yù)防血栓形成巨核細(xì)胞是正常骨髓中一種能夠生成血小板的成熟細(xì)胞。研究[23]發(fā)現(xiàn)在人巨核細(xì)胞(MEG-01)中GLP-1受體的表達(dá)水平較高，且艾塞那肽在MEG-01細(xì)胞中可通過(guò)環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)，顯著抑制凝血酶、二磷酸腺苷和纖維蛋白原誘導(dǎo)的血小板聚集。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)單次靜脈注射艾塞那肽可抑制小鼠體內(nèi)血栓的形成，而敲除GLP-1受體后這種抑制作用有所減弱[24]，因此，GLP-1RA可能通過(guò)抑制血小板聚集、預(yù)防血栓形成來(lái)降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

2.5抑制氧化應(yīng)激線粒體ATP敏感鉀通道(mitochondria ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP)分布于線粒體內(nèi)膜，在缺血狀態(tài)下可通過(guò)調(diào)節(jié)氧自由基的生成、影響細(xì)胞色素C的釋放等途徑抑制氧化應(yīng)激。研究[21]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可上調(diào)mitoKATP通道亞基的表達(dá)，且這種作用可被mito-KATP拮抗劑減弱。除此之外，利拉魯肽還可通過(guò)提高大鼠超氧化物歧化酶的表達(dá)水平來(lái)提高機(jī)體抗氧化能力以及對(duì)氧自由基的清除能力，抑制氧化應(yīng)激以改善糖尿病大鼠卒中后引起的神經(jīng)功能缺損并減小梗死體積。

2.6 抑制神經(jīng)元凋亡研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦梗死組織及壞死神經(jīng)元中與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷相關(guān)的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）高表達(dá)，提示腦卒中時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激被過(guò)度激活[25]。而GLP-1RA可通過(guò)降低GRP78及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，增加抗凋亡蛋白的水平改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減少糖尿病大鼠神經(jīng)系統(tǒng)損傷，減少細(xì)胞凋亡，發(fā)揮其保護(hù)神經(jīng)作用[26]。蛋白質(zhì)組學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可通過(guò)下調(diào)Rho相關(guān)蛋白激酶1等蛋白的表達(dá)抑制腦卒中后神經(jīng)元凋亡[27]。

2.7 改善血腦屏障的破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障的重要組成部分，在缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）和MMP-9等因子，促進(jìn)大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接蛋白(tight junction proteins,TJP)降解，導(dǎo)致血腦屏障破壞。GLP-1RA可以通過(guò)降低VEGF-A表達(dá)，減少大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間TJP的降解，從而減小了梗死面積，改善神經(jīng)功能評(píng)分，且這種作用呈劑量依賴性[28]。觸珠蛋白是一種可消除游離血紅蛋白的含鐵蛋白復(fù)合物，其表達(dá)上調(diào)與缺血再灌注損傷導(dǎo)致的血腦屏障障礙有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用利拉魯肽后觸珠蛋白表達(dá)下調(diào)[27]，提示GLP-1RA可能能夠通過(guò)改善血腦屏障的破壞改善腦卒中的神經(jīng)損傷。

2.8 促進(jìn)遠(yuǎn)端缺血條件反射當(dāng)腦卒中發(fā)生時(shí)，機(jī)體會(huì)啟動(dòng)器官間保護(hù)機(jī)制與之相對(duì)抗，激活遠(yuǎn)端器官或組織缺血，增加相對(duì)重要器官的血供，即遠(yuǎn)端缺血調(diào)節(jié)（remote ischemic conditioning，RIC）[29]。目前，利用RIC原理的肢體遠(yuǎn)端缺血治療已被證明能夠顯著提高局部腦血流量和動(dòng)脈生成，與腦卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)程度顯著相關(guān)，對(duì)減少非致殘缺血性腦卒中患者的復(fù)發(fā)性腦血管事件也有一定作用[30]。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體的特異性拮抗劑能夠消除RIC的神經(jīng)保護(hù)作用，因此，GLP-1RA可能參與RIC的建立。但目前其中具體的機(jī)制仍尚不明確[31]。

3 胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑在腦卒中的治療效果

多項(xiàng)meta分析顯示，GLP-1RA可顯著降低非致死性卒中風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。對(duì)認(rèn)知功能下降的糖尿病大鼠應(yīng)用GLP-1RA治療6周后，大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力顯著改善，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GLP-1RA可能通過(guò)減少海馬體神經(jīng)元凋亡來(lái)改善大鼠的記憶能力[34]。ISACSON等[35]利用放射性迷宮實(shí)驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)應(yīng)用GLP-1RA后能夠提高小鼠與海馬體相關(guān)記憶能力。REWIND研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，該研究納入了合并有心血管疾病或存在心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者，并將患者隨機(jī)分為兩組，在常規(guī)降糖治療基礎(chǔ)上，一組應(yīng)用度拉糖肽治療，另一組應(yīng)用安慰劑治療。與對(duì)照組相比應(yīng)用度拉糖肽治療組的總卒中發(fā)生率從4.1%下降至3.2%，非致命性卒中從3.5%下降至2.7%，可顯著降低缺血性卒中發(fā)生率[36-37]。SUSTAIN-6研究同樣發(fā)現(xiàn)接受司美格魯肽的患者發(fā)生非致命卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%[38]。另一項(xiàng)Meta分析涵蓋了多個(gè)2型糖尿病患者應(yīng)用GLP-1RA的心血管試驗(yàn),結(jié)果顯示GLP-1RA與卒中風(fēng)險(xiǎn)降低存在著獨(dú)立于糖化血紅蛋白和體質(zhì)量相關(guān)性，尤其是司美格魯肽和度拉糖肽[39]。應(yīng)用艾塞那肽的一項(xiàng)回顧性研究顯示，與胰島素相比，無(wú)論是否合并心血管疾病，應(yīng)用艾塞那肽治療患者的卒中發(fā)生率顯著降低[40]。但在應(yīng)用GLP-1RA前，仍需要考慮患者的經(jīng)濟(jì)狀況以及藥物副作用等因素，結(jié)合患者實(shí)際情況選擇最佳的治療方案。在應(yīng)用小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA在發(fā)生缺血性腦卒中的1～4.5 h內(nèi)給藥以及在1 d后起始并連續(xù)4周給藥均能夠改善腦缺血區(qū)的葡萄糖代謝、促進(jìn)神經(jīng)血管重塑、改良大鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分等[41]，其中的原因尚待探究。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在給藥方式方面，由于血腦屏障的存在，經(jīng)鼻內(nèi)途徑給藥改善認(rèn)知功能障礙效果可能更為顯著[42]，但鼻內(nèi)給藥并不是GLP-1RA的常規(guī)給藥方式。因此，在GLP-1RA對(duì)腦卒中的影響的研究中，給藥方式方面未來(lái)也有進(jìn)一步探索的空間。

4 總結(jié)與展望

GLP-1RA在諸多研究中均表現(xiàn)出了對(duì)心腦血管的保護(hù)作用。目前的證據(jù)顯示，GLP-1RA在腦卒中發(fā)生發(fā)展過(guò)程中通過(guò)抑制炎癥與氧化應(yīng)激、改善血腦屏障通透性等途徑發(fā)揮作用，可能為腦卒中預(yù)防與治療提供新的思路。但GLP-1RA發(fā)揮作用的具體機(jī)制目前尚不完全明確，GLP-1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的變化情況也仍存在探索空間。此外，中樞給藥及外周給藥等不同給藥方式對(duì)腦卒中影響的差異仍需要進(jìn)一步研究。GLP-1RA作為一種降糖藥物，現(xiàn)有研究大多為高血糖模型，后續(xù)可能需要擴(kuò)展到針對(duì)血糖正常模型的研究。此外，研究發(fā)現(xiàn)GLP-1/GIP受體雙激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用強(qiáng)于GLP-1RA[25]。有研究指出GLP-1RA的神經(jīng)保護(hù)作用在GLP-1受體敲除的小鼠中仍然存在，但在胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）敲除的小鼠中卻被部分逆轉(zhuǎn)[43]。因此，IGF-1R可能同樣參與了腦卒中神經(jīng)保護(hù)，在未來(lái)可能需要更多的針對(duì)IGF-1R的研究，以探究其在神經(jīng)保護(hù)中的作用。