張芳芳?韓一菲?王靖楠?鄒炎?應(yīng)莉?李娜

【摘要】 目的 探討ZW10結(jié)合因子（ZWINT）和細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2（CDK2）的相關(guān)性及其在乳腺癌病理診斷中的價(jià)值。方法 通過GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)分析ZWINT 在乳腺癌和正常乳腺組織之間的表達(dá)差異，以及在乳腺癌中ZWINT和CDK2表達(dá)的相關(guān)性。通過Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)預(yù)測(cè)ZWINT的表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系。收集84例乳腺癌及其配對(duì)癌旁組織石蠟包埋病理標(biāo)本和20例乳腺癌及其配對(duì)的癌旁組織新鮮標(biāo)本，通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR（RT-qPCR）和免疫組織化學(xué)檢測(cè)乳腺癌和癌旁正常乳腺組織中ZWINT和CDK2 的mRNA及蛋白的表達(dá)，分析ZWINT和CDK2與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系，并采用關(guān)聯(lián)分析分析ZWINT和CDK2的相關(guān)性；采用受試者操作特征（ROC）曲線評(píng)估ZWINT和CDK2在乳腺癌病理診斷中的價(jià)值。結(jié)果 數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果顯示， ZWINT在乳腺癌組織中高表達(dá)，在乳腺癌中ZWINT和CDK2的表達(dá)呈正相關(guān)（rs = 0.600，P < 0.001），ZWINT的表達(dá)與乳腺癌患者的預(yù)后相關(guān)（P均< 0.05）。84例病例檢測(cè)結(jié)果顯示，在乳腺癌組織中ZWINT和CDK2 的mRNA及蛋白的表達(dá)均高于癌旁組織（P均< 0.05），并且其高表達(dá)均與腫瘤大小、分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P均< 0.05）。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，對(duì)稱測(cè)量下的Φ、Cramer V系數(shù)檢驗(yàn)的關(guān)聯(lián)程度相同，為0.322（P = 0.003），而列聯(lián)系數(shù)為0.306（P = 0.003），ZWINT蛋白和CDK2蛋白表達(dá)密切相關(guān)。ZWINT和CDK2的ROC曲線的曲線下面積分別為0.886和0.818，對(duì)乳腺癌均具有較高的診斷價(jià)值。結(jié)論 ZWINT和CDK2與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，檢測(cè)ZWINT和CDK2有助于乳腺癌的病理診斷。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌；ZW10結(jié)合因子；細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2；臨床病理特征；診斷價(jià)值

Relationship between ZWINT and CDK2 expression and clinicopathological features and their diagnostic values in breast cancer Zhang Fangfang△， Han Yifei， Wang Jingnan， Zou Yan， Ying Li， Li Na.△The Third Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College， Xinxiang 453003， China

Corresponding author， Li Na， E-mail： lina@xxmu.edu.cn

【Abstract】 Objective To investigate the relationship between the expression of Zeste White 10 interactor （ZWINT） and Cyclin-dependent kinase 2 （CDK2） and clinicopathological features in breast cancer， and evaluate their pathological diagnostic values in breast cancer. Methods GEPIA database was utilized to analyze the difference in the expression of ZWINT between breast cancer and normal breast tissues and assess the correlation between ZWINT and CDK2 expression in breast cancer. Kaplan-Meier Plotter database was employed to predict the relationship between ZWINT expression and clinical prognosis of breast cancer patients. Paraffin-embedded pathological specimens of 84 cases of breast cancer and paired paracancerous tissues and fresh specimens of 20 cases of breast cancer and paired paracancerous tissues were collected. Quantitative real-time polymerase chain reaction （RT-qPCR） and immunohistochemical staining were used to detect the expression levels of ZWINT and CDK2 mRNA and protein in breast cancer and paracancerous normal breast tissues， to analyze the relationship between ZWINT and CDK2 expression levels and clinicopathological features of breast cancer. Association analysis was used to analyze the correlation between ZWINT and CDK2. Receiver operating characteristic （ROC） curve was delineated to evaluate the values of ZWINT and CDK2 in the pathological diagnosis of breast cancer. Results The results of database analysis showed that ZWINT was highly expressed in breast cancer tissues and there was a positive correlation between the expression of ZWINT and CDK2 in breast cancer （rs = 0.600，P < 0.001）. The expression of ZWINT was closely correlated with clinical prognosis of breast cancer patients （all P < 0.05）. The test results of 84 cases showed that the expression

levels of ZWINT and CDK2 mRNA and protein in breast cancer tissues were higher than those in para-carcinoma tissues （both P < 0.05）， and high expression was closely correlated with tumor size， tumor stage and lymph node metastasis （all P < 0.05）. Association analysis revealed that the degree of association of Φ and Cramer V coefficient test under symmetric measurements was the same as 0.322 （P = 0.003）， while the column linkage number was 0.306 （P = 0.003）. The expression levels of ZWINT and CDK2 proteins were closely correlated. The areas under the ROC curve of ZWINT and CDK2 were 0.886 and 0.818， which yielded high diagnostic values for breast cancer. Conclusions ZWINT and CDK2 expression levels are closely correlated the occurrence， development and prognosis of breast cancer. Detection of ZWINT and CDK2 contributes to pathological diagnosis of breast cancer.

【Key words】 Breast cancer； ZWINT； CDK2； Clinicopathological feature； Diagnostic value

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，已成為女性排名第一的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的健康［1-2］。

因此，尋找乳腺癌診斷和預(yù)后評(píng)估的基因生物學(xué)標(biāo)志物具有重要的臨床價(jià)值。ZW10結(jié)合因子（ZWINT） 是有絲分裂紡錘體檢查點(diǎn)的重要組成部分，在染色體有絲分裂精準(zhǔn)分離中發(fā)揮著重要作用，參與細(xì)胞周期、細(xì)胞分裂和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等信號(hào)通路的調(diào)控［3-4］。研究顯示，ZWINT在多種人類腫瘤中高表達(dá)，并且與患者臨床預(yù)后密切相關(guān)［5］。細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2（CDK2）是一種細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK），參與調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)展、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA和RNA代謝等生物學(xué)過程［6］。研究表明，CDK2高表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤的異常增殖［7］。ZWINT和CDK2在乳腺癌臨床組織樣本中的表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系以及兩者的相關(guān)性如何，ZWINT和CDK2在原發(fā)性乳腺癌的病理診斷與預(yù)后中是否有應(yīng)用價(jià)值，筆者均未見文獻(xiàn)報(bào)道，本研究就此進(jìn)行了探討，為將兩者應(yīng)用于乳腺癌的診療提供新的依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.標(biāo)本來源

收集新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院2020年1月至2022年12月接受手術(shù)切除且經(jīng)病理學(xué)檢查確診的84例乳腺浸潤(rùn)性癌及與其配對(duì)的84例癌旁組織（距癌灶邊緣5 cm）的石蠟包埋病理標(biāo)本，所有患者術(shù)前均未接受化學(xué)治療、放射治療或免疫治療。病理標(biāo)本來源病例資料：均為女性，年齡33～88歲、中位數(shù)55歲；腫瘤直徑≤2 cm 22例，>2 cm 62例；參照2019年版WHO乳腺癌組織病理分級(jí)分類法，Ⅰ級(jí)26例、Ⅱ級(jí)35例、Ⅲ級(jí)23例；參照2019年版TNM臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，TNM Ⅰ期20例、Ⅱ期14例、Ⅲ期50例；有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移56例，無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例。收集2022年1月至12月接受手術(shù)切除且經(jīng)病理學(xué)檢查確診的20例乳腺浸潤(rùn)性癌及其配對(duì)癌旁組織（距癌灶邊緣5 cm）新鮮標(biāo)本，所有病例均由2名以上病理醫(yī)師確診。本研究方案經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：K2023-041-01），所有參與者知情同意。

2.生物信息學(xué)數(shù)據(jù)

納入GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)中1 085例乳腺癌患者和291例正常乳腺者的乳腺組織，分析ZWINT的表達(dá)差異及其與CKD2的相關(guān)性。納入Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)中4 929例乳腺癌患者生存預(yù)后的數(shù)據(jù)，分析ZWINT與乳腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性。

二、主要試劑

ZWINT兔抗人多克隆抗體（美國(guó)Santa公司），CDK2兔抗人多克隆抗體（美國(guó)Proteintech公司），二抗及二氨基聯(lián)苯胺（DAB）（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司），ZWINT和CDK2引物（上海生物工程有限公司）。

三、實(shí)驗(yàn)方法

1.生物信息學(xué)分析

在GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)中分析ZWINT mRNA在乳腺癌和正常乳腺組織之間的表達(dá)差異，預(yù)測(cè)乳腺癌中ZWINT和CDK2 mRNA表達(dá)之間的相關(guān)性；通過Kaplan-Meier Plotter臨床芯片數(shù)據(jù)庫(kù)在線分析ZWINT的表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系。

2.免疫組織化學(xué)（免疫組化）染色法檢測(cè)

采用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結(jié)法（SP法），ZWINT和CDK2一抗稀釋比例分別為1∶200和1∶100，實(shí)驗(yàn)步驟按試劑盒說明書進(jìn)行，用二氨基聯(lián)苯胺顯色、蘇木精復(fù)染、梯度乙醇脫水、二甲苯透明、中性樹膠封固。ZWINT和CDK2免疫組化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：在雙盲條件下由2名病理科醫(yī)師閱片，當(dāng)免疫組化結(jié)果判斷不一致時(shí)，共同討論決定。ZWINT和CDK2陽性定位均位于細(xì)胞核，采用半定量法進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分比對(duì)結(jié)果進(jìn)行判讀，染色強(qiáng)度評(píng)分如下：無著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分；陽性細(xì)胞百分比評(píng)分如下：<10%為0分，10%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分。綜合評(píng)分結(jié)果判定：細(xì)胞染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞百分比得分相乘，積分<4為ZWINT和CDK2低表達(dá)（低表達(dá)組），積分≥4為 ZWINT和CDK2高表達(dá)（高表達(dá)組）。

3.實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)（RT-qPCR）

使用Trizol試劑盒按照說明書提取20例乳腺癌和配對(duì)癌旁組織中的總RNA，測(cè)定RNA濃度，按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄獲得cDNA；使用10 μL體系按照SYBR Green I Master Mix說明書以β-actin為內(nèi)參進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)RT-qPCR。引物序列如下：

ZWINT-F：AACTCCGGGAAGCCTTTGAG，ZWINT-R：TTCTGGACTGCTCTGCGTTT；CDK2-F：ATGCCTGATTACAAGCCAAGTTTCC，CDK2-R：ACAAGCTCCGTCCATCTTCATCC；β-actin-F：CCTGGCACCCAGCACAAT，β-actin-R：GGGCCGGACTCGTCATAC。使用2-ΔΔCT法計(jì)算ZWINT和CDK2 mRNA的相對(duì)表達(dá)量。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0處理數(shù)據(jù)，免疫組化表達(dá)計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用分類變量的關(guān)聯(lián)分析，非正態(tài)分布的變量數(shù)據(jù)使用Spearman相關(guān)性分析。應(yīng)用GraphPad Prism 9.5進(jìn)行圖形繪制，RT-qPCR檢測(cè)數(shù)據(jù)采用計(jì)量資料，以表示，2組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P < 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)中ZWINT在乳腺癌和正常乳腺組織中的表達(dá)差異及其在乳腺癌中的表達(dá)與CDK2的相關(guān)性

在GEPIA數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索及分析，共檢索到1 085例乳腺癌組織和291例正常乳腺組織，結(jié)果顯示，乳腺癌組織中ZWINT表達(dá)量高于正常乳腺組織（P < 0.05）；ZWINT與CDK2之間存在相關(guān)性（rs=0.600，P < 0.001），見圖1。

二、Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)中ZWINT的表達(dá)與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系

通過Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫(kù)中的乳腺癌（mRNA）數(shù)據(jù)集進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示，在所有乳腺癌患者中ZWINT高表達(dá)組患者預(yù)后較差，其總生存期（OS，HR=1.64，P < 0.001）、無復(fù)發(fā)生存期（RFS，HR=1.87，P < 0.001）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS，HR=1.90，P < 0.001）和進(jìn)展后生存期（PPS，HR=1.41，P = 0.015）均低于ZWINT低表達(dá)組患者，見圖2。

三、ZWINT和CDK2的mRNA和蛋白在乳腺癌和癌旁組織中的表達(dá)水平

本院20例乳腺癌組織和癌旁組織的RT-qPCR檢測(cè)結(jié)果顯示，在乳腺癌組織中ZWINT mRNA和CDK2 mRNA的相對(duì)表達(dá)水平均高于癌旁組織（P均< 0.05），見圖3A。84例乳腺癌組織和癌旁組織的免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示，在乳腺癌組織中ZWINT蛋白的高表達(dá)率為85.7%（72/84），高于癌旁組織中的高表達(dá)率29.8%（25/84），在乳腺癌組織中CDK2蛋白的高表達(dá)率為81.0%（68/84），亦高于癌旁組織中的高表達(dá)率33.3%（28/84），2組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），見圖3B。

四、ZWINT和CDK2蛋白表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征之間的關(guān)系

本院84例乳腺癌組織免疫組化檢測(cè)結(jié)果和臨床病理資料分析結(jié)果顯示，ZWINT和CDK2蛋白高表達(dá)組均與腫瘤大小、分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）；兩者蛋白的表達(dá)與乳腺癌的分級(jí)無關(guān)，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表1。

五、乳腺癌組織中ZWINT和CDK2蛋白表達(dá)的相關(guān)性分析

在72例ZWINT蛋白高表達(dá)的乳腺癌組織標(biāo)本中，CDK2蛋白高表達(dá)的標(biāo)本有62例（86.1 %）；在12例ZWINT蛋白低表達(dá)的標(biāo)本中，CDK2蛋白低表達(dá)的標(biāo)本有6例（50.0 %）。由對(duì)稱測(cè)量下的Φ、Cramer V系數(shù)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，2種檢測(cè)方法的關(guān)聯(lián)程度相同，均為0.322（P = 0.003），而列聯(lián)系數(shù)為0.306（P = 0.003），ZWINT蛋白和CDK2蛋白表達(dá)密切相關(guān)，見表2。

六、ZWINT蛋白和CDK2蛋白表達(dá)的受試者操作特征（ROC）曲線

通過統(tǒng)計(jì)分析本院84例乳腺癌組織的免疫組化檢測(cè)結(jié)果，制作ZWINT蛋白和CDK2蛋白在乳腺癌組織中的ROC曲線，預(yù)測(cè)ZWINT和CDK2在乳腺癌中的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示，ZWINT蛋白的曲線下面積（AUC）為0.886（95%CI 0.837～0.936），敏感度為76.2%，特異度為88.1%；CDK2蛋白的AUC為0.818（95%CI 0.755～0.881），敏感度為71.4%，特異度為77.4%，見圖4。ZWINT蛋白和CDK2蛋白表達(dá)在診斷乳腺癌能力方面均有較高價(jià)值。

討 論

中國(guó)乳腺癌的發(fā)病率和病死率逐年上升，高浸潤(rùn)、高轉(zhuǎn)移和高復(fù)發(fā)是乳腺癌患者死亡的主要原因，因此尋找乳腺癌的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要［1， 8］。

ZWINT是調(diào)控著絲粒分裂的重要蛋白，主要由278個(gè)氨基酸組成，主要功能是監(jiān)管調(diào)控細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，能夠促進(jìn)染色體運(yùn)動(dòng)和有絲分裂的進(jìn)程［9］。當(dāng)ZWINT缺失時(shí)會(huì)促進(jìn)染色體異常分離和降低染色體穩(wěn)定性，ZWINT高表達(dá)與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展和患者預(yù)后密切相關(guān)［10］。有研究顯示，ZWINT是一個(gè)促癌基因，在大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，可以調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，并且ZWINT高表達(dá)的患者預(yù)后更差［11］。ZWINT在肺癌組織中的表達(dá)上調(diào)，敲低ZWINT可以降低肺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力，并且與肺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)［12］。ZWINT在胰腺癌組織中高表達(dá)，可通過激活核因子κB信號(hào)通路或P53/P21信號(hào)通路促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和存活［13］。ZWINT mRNA和蛋白在肝細(xì)胞癌組織和細(xì)胞系中的表達(dá)也上調(diào)，ZWINT高表達(dá)與患者臨床病理特征、生存期和較高的腫瘤復(fù)發(fā)率均密切相關(guān)，通過細(xì)胞分裂和免疫抑制調(diào)控肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，并且ZWINT的表達(dá)促進(jìn)了多種細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)［14］。有報(bào)道顯示，ZWINT mRNA和蛋白質(zhì)水平在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中均過表達(dá)，敲除ZWINT能有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)，因此ZWINT可成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新的潛在治療性標(biāo)志物［15］。本研究通過多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)分析并且通過RT-qPCR和免疫組化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，ZWINT的mRNA和蛋白在乳腺癌中的表達(dá)高于癌旁正常乳腺組織，并且其蛋白高表達(dá)與腫瘤大小、分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，ZWINT的表達(dá)與乳腺癌患者的各種生存期密切相關(guān)，這與文獻(xiàn)報(bào)道其他腫瘤的結(jié)果一致，提示ZWINT可作為乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物之一。

CDK2是CDK家族重要一員，主要由298個(gè)氨基酸組成，是控制細(xì)胞由G0/G1期向S期過渡，維持S期正常進(jìn)展的重要激酶，當(dāng)CDK2與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合時(shí)可調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)展［16］。研究顯示，CDK2蛋白在多種腫瘤中過表達(dá)，如膀胱癌、乳腺癌、胃癌和卵巢癌［17］。CDK2是多種致癌信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，其高表達(dá)促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展和異常增殖［6-7］。本研究顯示，CDK2的mRNA和蛋白在乳腺癌組織中的表達(dá)高于癌旁正常乳腺組織，并且其高表達(dá)與腫瘤大小、分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致。表明CDK2可加速S期進(jìn)程，使細(xì)胞過度增殖，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用。關(guān)聯(lián)分析顯示，ZWINT和CDK2表達(dá)密切相關(guān)，并且ZWINT和CDK2蛋白表達(dá)對(duì)乳腺癌診斷的敏感度和特異度均較高，在診斷乳腺癌方面均有較高價(jià)值。由此推測(cè)，ZWINT的高表達(dá)，可能通過調(diào)節(jié)CDK2等細(xì)胞周期相關(guān)因子的表達(dá)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌的增殖。然而由于腫瘤發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，乳腺癌中ZWINT異常高表達(dá)的分子機(jī)制及調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制仍未明確。因此，后續(xù)還需要不斷完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，擴(kuò)大樣本量等對(duì)ZWINT進(jìn)行突破性的研究，旨在為腫瘤的治療提供新的方向和思路，為臨床提供更為可靠的參考。

綜上所述，ZWINT和CDK2的異常表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，兩者可能存在相關(guān)調(diào)控機(jī)制，檢測(cè)上述蛋白有助于乳腺癌的病理診斷。本研究不但表明檢測(cè)乳腺癌中的ZWINT和CDK2有助于判斷乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，還為乳腺癌發(fā)病機(jī)制的探討提供了一定的參考依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Sung H， Ferlay J， Siegel R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA： a Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249.

［2］ Arnold M， Morgan E， Rumgay H， et al. Current and future burden of breast cancer： global statistics for 2020 and 2040［J］. Breast， 2022， 66： 15-23.

［3］ Starr D A， Saffery R， Li Z， et al. HZwint-1， a novel human kinetochore component that interacts with HZW10［J］. J Cell Sci， 2000， 113（11）： 1939-1950.

［4］ Yang L， Han N， Zhang X， et al. ZWINT： a potential therapeutic biomarker in patients with glioblastoma correlates with cell proliferation and invasion［J］. Oncol Rep， 2020，43（6）：1831-1844.

［5］ Wang H J， Wang L， Lv J， et al. Decreased expression of Zwint-1 is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma［J］. Int J Clin Exp Pathol，2017，10（10）：10406-10412.

［6］ Tadesse S， Anshabo A T， Portman N， et al. Targeting CDK2 in cancer： challenges and opportunities for therapy［J］. Drug Discov Today， 2020， 25（2）： 406-413.

［7］ Fagundes R， Teixeira L K. Cyclin E/CDK2： DNA replication， replication stress and genomic instability［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 774845.

［8］ 許召君， 張成武， 馬曉明. 全身免疫炎癥指數(shù)在實(shí)體癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］. 新醫(yī)學(xué)， 2023， 54（2）： 110-114.

Xu Z J， Zhang C W， Ma X M. Research progress on application of systemic immune inflammatory index in solid cancers［J］. J New Med， 2023， 54（2）： 110-114.

［9］ Woo Seo D， Yeop You S， Chung W J， et al. Zwint-1 is required for spindle assembly checkpoint function and kinetochore-microtubule attachment during oocyte meiosis［J］. Sci Rep， 2015， 5： 15431.

［10］ Yuan W， Xie S， Wang M， et al. Bioinformatic analysis of prognostic value of ZW10 interacting protein in lung cancer［J］. OncoTargets Ther， 2018， 11： 1683-1695.

［11］ Ying H， Xu Z， Chen M， et al. Overexpression of Zwint predicts poor prognosis and promotes the proliferation of hepatocellular carcinoma by regulating cell-cycle-related proteins［J］. OncoTargets Ther， 2018， 11： 689-702.

［12］ Cao S， Xiao S， Zhang J， et al. Identification of the cell cycle characteristics of non-small cell lung cancer and its relationship with tumor immune microenvironment， cell death pathways， and metabolic reprogramming［J］. Front Endocrinol， 2023， 14： 1147366.

［13］ Chen P， He Z， Wang J， et al. Hypoxia-induced ZWINT mediates pancreatic cancer proliferation by interacting with p53/p21［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 682131.

［14］ Kim J H， Youn Y， Lee J C， et al. Involvement of the NF-κB signaling pathway in proliferation and invasion inhibited by Zwint-1 deficiency in pancreatic cancer cells［J］. J Cancer， 2020， 11（19）： 5601-5611.

［15］ Lin T， Zhang Y， Lin Z， et al. ZWINT is a promising therapeutic biomarker associated with the immune microenvironment of hepatocellular carcinoma［J］. Int J Gen Med， 2021， 14： 7487-7501.

［16］ Palmer N， Talib S Z A， Ratnacaram C K，? et al. CDK2 regulates the NRF1/Ehmt1 axis during meiotic prophase I ［J］. J Cell Biol， 2019， 218（9）： 2896-2918.

［17］ Liu X， Liu S， Piao C， et al. Non-metabolic function of MTHFD2 activates CDK2 in bladder cancer［J］. Cancer Sci， 2021， 112（12）： 4909-4919.

（收稿日期：2023-09-25）

（本文編輯：洪悅民）