乳腺癌共發(fā)甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析

宋子旭?張立功?朱超?朱光正?郭晨旭?錢(qián)軍

【摘要】 目的 分析乳腺癌（BC）共發(fā)甲狀腺癌（TC）的危險(xiǎn)因素，探討預(yù)后影響因素。方法 在2020年監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)搜集BC共發(fā)TC患者（共發(fā)組）以及單純BC患者（單純組）的信息，比較2組臨床資料和生存信息?；仡櫺苑治瞿翅t(yī)院住院的BC共發(fā)TC患者（共發(fā)組A）以及單純BC患者（單純組A）的臨床資料，比較2組臨床資料以及生存信息。結(jié)果 ①SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析，共發(fā)組482例、單純組500例，單因素分析顯示首次確診年齡和孕激素受體（PR）是BC共發(fā)TC的危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），多因素分析顯示首次確診年齡（OR=1.800，95%CI：1.387～2.337，P < 0.001）、PR（OR=1.364，95%CI：1.023～1.818，P = 0.034）是BC共發(fā)TC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。剔除隨訪資料不完整者后的單因素分析顯示腫瘤直徑和PR是BC共發(fā)TC的預(yù)后因素（P < 0.05），多因素分析顯示腫瘤直徑是BC共發(fā)TC的獨(dú)立預(yù)后因素（OR=4.328，95%CI：1.410～13.288，P = 0.010）；單因素分析顯示首次確診年齡和腫瘤直徑是單純BC的預(yù)后因素（P均< 0.05），多因素分析顯示首次確診年齡（OR=2.443，95%CI：1.014～5.889，P = 0.047）、腫瘤直徑（OR=2.030，95%CI：1.039～3.969，P = 0.038）是單純BC的獨(dú)立預(yù)后因素。②某醫(yī)院住院患者分析，共發(fā)組A 40例（50%），單純組A 40例（50%）。單因素分析顯示月經(jīng)情況、PR、增殖指數(shù)Ki-67、TT3是BC共發(fā)TC的危險(xiǎn)因素（P < 0.05）；多因素分析顯示月經(jīng)情況（OR=0.175，95%CI：0.052～0.591，P = 0.005）、PR（OR=5.686，95%CI：1.677～19.282，P = 0.005）、Ki-67（OR=3.966，95%CI：1.133～13.875，P = 0.031）是BC共發(fā)TC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)80例患者進(jìn)行隨訪，共發(fā)組A死亡6例，生存27例，失訪7例；單純組A死亡2例，生存29例，失訪9例。2組患者Cox回歸分析結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。結(jié)論 首次確診年齡、月經(jīng)情況、PR、Ki-67是BC共發(fā)TC的危險(xiǎn)因素。腫瘤直徑是BC共發(fā)TC的獨(dú)立預(yù)后因素。首次確診年齡和腫瘤直徑是單純BC的獨(dú)立預(yù)后因素。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌；甲狀腺癌；第二原發(fā)性腫瘤；危險(xiǎn)因素；監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)；預(yù)后

Analysis of risk factors and prognostic factors of synchronous breast and thyroid cancer Song Zixu△， Zhang Ligong， Zhu Chao， Zhu Guangzheng， Guo Chenxu， Qian Jun.△Department of Surgical Oncology， the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu 233004， China

Corresponding author， Qian Jun， E-mail： Qianjun215036@sina.com

【Abstract】 Objective To analyze the risk and prognostic factors for synchronous breast cancer （BC） and thyroid cancer （TC）. Methods The Surveillance， Epidemiology， and End Results Program （SEER） 2020 database was utilized to collect the information of patients with synchronous BC and TC （BC and TC group） and those with BC alone （BC group）. Clinical data and survival were compared between two groups. Clinical data of patients with synchronous BC and TC （BC and TC group A） and those with BC alone （BC group B） admitted to a certain hospital were retrospectively analyzed. Clinical data and survival were also compared between two groups. Results ①Analysis of SEER database ， 482 patients in BC and TC group and 500 patients in BC group. Univariate analysis

revealed that age at first diagnosis and progesterone receptor （PR） were the risk factors for synchronous BC and TC （both P < 0.05）. Multivariate analysis found that age at first diagnosis （OR=1.800， 95% CI：1.387-2.337， P < 0.001） and PR （OR=1.364， 95% CI：

1.023-1.818， P = 0.034） were the independent risk factors for synchronous BC and TC. Excluding those with incomplete follow-up data， univariate analysis indicated that tumor diameter and PR were the prognostic factors for synchronous BC and TC （both P < 0.05）；multivariate analysis revealed that tumor diameter was an independent prognostic factor for synchronous BC and TC （OR=4.328， 95% CI：1.410-13.288， P = 0.010）. Univariate analysis found that age at first diagnosis and tumor diameter were the prognostic factors for BC alone （both P < 0.05）；multivariate analysis identified that age at first diagnosis （OR = 2.443， 95% CI ：

1.014-5.889， P = 0.047） and tumor diameter （OR = 2.030， 95% CI：1.039-3.969， P = 0.038） were the independent prognostic factors for BC alone. ②Analysis of inpatients，there were 40 patients each in BC and TC group A and BC group A. Univariate analysis indicated that menstrual status， PR， proliferation index Ki-67， and TT3 were the risk factors for synchronous BC and TC （all P < 0.05），multivariate analysis found that menstrual status （synchronous BC and TC versus BC alone， OR=0.175， 95% CI：0.052-0.591， P = 0.005）， PR （OR=5.686， 95% CI：1.677-19.282， P = 0.005）， Ki-67 （OR=3.966， 95% CI：1.133-13.875， P = 0.031） were the independent risk factors for synchronous BC and TC. Eighty patients were subject to follow-up，6 patients died， 27 survived， and 7 were lost to follow-up in BC and TC group A；2 patients died， 29 survived， and 9 were lost to follow-up in BC group A. Cox regression analysis revealed no statistical significance in both groups. Conclusions Age at first diagnosis， menstrual status， PR， and Ki-67 are the risk factors for synchronous BC and TC. Tumor diameter is an independent prognostic factor for synchronous BC and TC. Age at first diagnosis and tumor diameter are the independent prognostic factors for BC alone.

【Key words】 Breast cancer； Thyroid cancer； Risk factor； Surveillance， Epidemiology， and End Results Program database；?Prognosis

乳腺癌（BC）和甲狀腺癌（TC）均是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤。2020年，全球約有230萬(wàn)例女性BC確診病例，約68.5萬(wàn)名女性死于該疾病，BC已取代肺癌成為女性最常見(jiàn)的癌癥［1］。在過(guò)去的30年里，TC的全球發(fā)病率有所增加［2-3］。BC占所有癌癥診斷的11.7%，TC占3.0%［4］。隨著診斷和治療技術(shù)的改進(jìn)，近年來(lái)各種惡性腫瘤患者的生存率有所提高，有研究表明BC幸存者發(fā)生第二原發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，特別是TC［5-6］。反之BC同樣也是TC患者中最常見(jiàn)的第二原發(fā)性腫瘤［7］。盡管研究者們已經(jīng)對(duì)BC和TC幸存者進(jìn)行了大量研究，但BC或TC作為第二原發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。由于大多數(shù)BC和TC患者的總體預(yù)后良好，因此改善患者群體的生活質(zhì)量和篩查第二原發(fā)性腫瘤已備受關(guān)注。BC和TC可能存在一些未知的共同的病因。本研究團(tuán)隊(duì)分析了2020年監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)及醫(yī)院住院患者資料，探尋BC與TC之間的關(guān)系以及影響B(tài)C共發(fā)TC患者預(yù)后的因素，以期為早期篩查第二原發(fā)性腫瘤提供參考依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、SEER數(shù)據(jù)庫(kù)資料收集

于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中選取2010年1月至2018年9月發(fā)病的BC共發(fā)TC患者1 240例（BC共發(fā)TC的時(shí)間間隔為3年以內(nèi)，剔除臨床資料不完整者后有482例，設(shè)為共發(fā)組）、單純BC患者348 325例（采用隨機(jī)數(shù)表法選取500例，設(shè)為單純組），收集患者BC確診年齡、腫瘤直徑、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2），并收集2010年至2013年患者的預(yù)后隨訪資料，剔除隨訪信息不全者，剩余BC共發(fā)TC 238例，單純BC 208例。總生存期（OS）為確診日至該數(shù)據(jù)庫(kù)提交日即2018年9月，總時(shí)間跨度為105個(gè)月。

二、住院患者資料收集

通過(guò)蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病案檢索系統(tǒng)選取2012年1月至2020年8月收治的所有BC共發(fā)TC患者40例（共發(fā)組A），通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法選取40例單純BC患者（單純組A）。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷為BC或TC；BC共發(fā)TC的時(shí)間間隔為3年以內(nèi)；女性患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病年齡≤20歲或≥80歲；繼發(fā)性或復(fù)發(fā)性BC/TC；同時(shí)合并其他惡性腫瘤；臨床資料不全。將BC確診年齡、惡性腫瘤家族史、月經(jīng)情況、BMI、膽固醇、甘油三酯、LDL、HDL、BC免疫組織化學(xué)檢查（免疫組化）結(jié)果、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，以及TC患者的甲狀腺功能、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）設(shè)為觀察指標(biāo)。通過(guò)電話隨訪方式進(jìn)行隨訪，OS為確診日至死亡日或最后隨訪日，隨訪至2023年7月。本研究通過(guò)蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批［批件號(hào)：蚌醫(yī)一附倫（2023）01號(hào)，2023YJS195］。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SEER* Stat 8.4.1收集數(shù)據(jù)，采用SPSS 24.0分析和處理數(shù)據(jù)，采用GraphPad Prism 8.0.2繪制森林圖。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，T>5時(shí)采用χ 2檢驗(yàn)，1≤T≤5時(shí)采用校正χ 2檢驗(yàn)，本研究無(wú)T<1的情況。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)并進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，符合者以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合者以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。進(jìn)行單因素Logistic分析，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素二元Logistic回歸分析中（進(jìn)入法），得出BC共發(fā)TC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法，使用對(duì)數(shù)秩（Log-rank）檢驗(yàn)進(jìn)行比較，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox回歸分析（進(jìn)入法），得出BC共發(fā)TC和單純BC的獨(dú)立預(yù)后因素。

結(jié) 果

一、SEER數(shù)據(jù)庫(kù)BC共發(fā)TC危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示共發(fā)組與單純組的確診年齡和PR比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），見(jiàn)表1。多因素分析顯示確診年齡、PR是BC共發(fā)TC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），見(jiàn)圖1。

二、SEER數(shù)據(jù)庫(kù)BC共發(fā)TC與單純BC預(yù)后分析

1. BC共發(fā)TC患者

238例患者接受了6～105個(gè)月（中位時(shí)間78.5個(gè)月）隨訪，其中死亡19例（8.0%）。生存分析顯示腫瘤直徑是BC共發(fā)TC的預(yù)后因素（P < 0.05），見(jiàn)表2、圖2。

2.單純BC患者

208例患者接受了3～107個(gè)月（中位時(shí)間78個(gè)月）隨訪，其中死亡35例（16.8%），生存分析顯示首次診斷年齡和腫瘤直徑是單純BC的預(yù)后因素（P均< 0.05），見(jiàn)表3、圖3。

三、住院患者BC共發(fā)TC危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示共發(fā)組A與單純組A的月經(jīng)情況、PR、Ki-67、TT3比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），見(jiàn)表4。多因素分析顯示PR、Ki-67是BC共發(fā)TC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均< 0.05），見(jiàn)圖4。

四、住院患者BC共發(fā)TC與單純BC預(yù)后分析

剔除失訪的7例患者，33例BC共發(fā)TC患者納入預(yù)后分析，隨訪8～113個(gè)月（中位時(shí)間48個(gè)月），其中死亡6例（18.2%）。剔除失訪的9例，31例單純BC患者納入預(yù)后分析，隨訪8～113個(gè)月（中位時(shí)間60個(gè)月），其中死亡2例（6.5%）。BC共發(fā)TC患者的病死率高于單純BC患者，見(jiàn)圖5。當(dāng)74個(gè)月<隨訪時(shí)間<110個(gè)月時(shí)，BC共發(fā)TC患者的預(yù)后優(yōu)于單純BC患者；當(dāng)110個(gè)月<隨訪時(shí)間<113個(gè)月時(shí)，單純BC患者的預(yù)后優(yōu)于BC共發(fā)TC患者，因此存在共發(fā)影響其預(yù)后的趨勢(shì)，但兩者生存情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=3.132，95%CI：0.662～15.771，P = 0.166）。

單因素分析顯示家族史、HER-2是BC共發(fā)TC的預(yù)后因素（P均< 0.05），但多因素分析顯示兩者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。單因素分析顯示BC腫瘤直徑、BC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、BC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TPOAb是單純BC的預(yù)后因素（P均<

0.05），但多因素分析顯示這些指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。上述分析經(jīng)共線性檢查，容忍度均>0.01，故不存在多重共線性。

討 論

BC和TC分別位列女性最常診斷癌癥的第1位和第7位［4］。近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明原發(fā)性BC患者TC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，反之亦然［6-7］。An等［8］對(duì)4 243例TC患者進(jìn)行了5年隨訪，其中55例發(fā)展為BC，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率（SIR）為2.45；而在6 833例BC患者的6.2年隨訪中，88例發(fā)展為T(mén)C（SIR =

2.18），且BC共發(fā)TC的概率遠(yuǎn)大于其偶然性［9］。

多種理論可以闡述BC和TC之間的關(guān)系，其中最主要的理論是性激素的影響，孕激素是其中一種，其受體通常與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。Yane在1994年就已表示PR不僅在乳腺腫瘤中表達(dá)，也在甲狀腺組織中表達(dá)，且與正常甲狀腺組織相比，TC中PR水平明顯升高。Kansakar在2009年也提出了相同的觀點(diǎn)。同樣的，Ahn等［10］也指出TC患者PR陽(yáng)性率達(dá)71.3%。由此產(chǎn)生了PR在BC和TC的癌變過(guò)程中均發(fā)揮作用，且增加了這些癌癥共發(fā)率的假設(shè)。在本研究中，BC共發(fā)TC患者的PR陽(yáng)性率高于單純BC患者，多因素分析也提示PR是BC共發(fā)TC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)論與Zhang等［11］的研究一致。

Ki-67是一種 DNA 結(jié)合蛋白，主要分布在細(xì)胞核中，其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)密切相關(guān)，是一種成熟的腫瘤預(yù)后和預(yù)測(cè)標(biāo)志物［12］。Tang等［13］的研究顯示，TC患者的Ki-67表達(dá)強(qiáng)度明顯高于良性甲狀腺疾病組，提示Ki-67是區(qū)分TC和良性甲狀腺疾病合適的生物學(xué)標(biāo)志物。Zhang等［11］發(fā)現(xiàn)BC共發(fā)TC患者的Ki-67中位值明顯高于單純BC患者，提示Ki-67高的患者，BC和TC的共發(fā)率增加。本研究也顯示Ki-67是BC共發(fā)TC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

不少研究者發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)的年齡是影響B(tài)C患者預(yù)后的關(guān)鍵因素［14-17］。朱雙洪［18］發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與BC合并TC患者或單純BC患者的10年OS顯著相關(guān)。本研究顯示年齡、腫瘤直徑是單純BC的獨(dú)立預(yù)后因素，也是BC共發(fā)TC的危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果一致。臨床醫(yī)師通過(guò)這些預(yù)后因素可以識(shí)別出生存率較低的患者，從而有機(jī)會(huì)在診斷或治療過(guò)程中努力改善其預(yù)后。

相比于其他同類(lèi)研究，本研究有以下優(yōu)勢(shì)：①相關(guān)數(shù)據(jù)基于大型公共癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（SEER數(shù)據(jù)庫(kù)）以及蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院所收治的患者資料，2種結(jié)果得出較一致結(jié)論，增加了可靠性；②既往研究多選取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2014年以前病例，本研究的病例資料更新、臨床信息更全，結(jié)果更具有可靠性。但本研究仍存在一定局限性：①缺乏對(duì)基因的探討，基因改變是第二原發(fā)性腫瘤發(fā)生的重要內(nèi)源性因素，目前對(duì)相關(guān)基因分型的研究還很有限，需要進(jìn)一步在基因水平上探討B(tài)C共發(fā)TC的危險(xiǎn)因素。②預(yù)后分析均顯示單因素有意義而多因素?zé)o意義，考慮可能與樣本量較小、樣本中死亡患者例數(shù)較少導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)功效不足的原因有關(guān)，因此尚需進(jìn)一步擴(kuò)充病例樣本數(shù)。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ Arnold M， Morgan E， Rumgay H， et al. Current and future burden of breast cancer： global statistics for 2020 and 2040［J］. Breast， 2022， 66： 15-23.

［2］ Miranda-Filho A， Lortet-Tieulent J， Bray F， et al. Thyroid cancer incidence trends by histology in 25 countries： a population-based study［J］. Lancet Diabetes Endocrinol， 2021， 9（4）： 225-234.

［3］ 宋牧野， 黃健豪， 史宏炎， 等. 經(jīng)典型甲狀腺癌跳躍性轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析［J］. 新醫(yī)學(xué)， 2021， 52（10）： 764-767.

Song M Y， Huang J H， Shi H Y， et al. Risk factors of skip metastasis in conventional papillary thyroid carcinoma［J］. J New Med， 2021， 52（10）： 764-767.

［4］ Sung H， Ferlay J， Siegel R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249.

［5］ Feller A， Matthes K L， Bordoni A， et al. The relative risk of second primary cancers in Switzerland： a population-based retrospective cohort study［J］. BMC Cancer， 2020， 20（1）： 51.

［6］ Lei K， He X， Yu L， et al. Breast cancer prognosis is better in patients who develop subsequent metachronous thyroid cancer［J］. PLoS One， 2019， 14（5）： e0215948.

［7］ Liu C Y， Huang C S， Huang C C， et al. Co-occurrence of differentiated thyroid cancer and second primary malignancy： correlation with expression profiles of mismatch repair protein and cell cycle regulators［J］. Cancers， 2021， 13（21）： 5486.

［8］ An J H， Hwangbo Y， Ahn H Y， et al. A possible association between thyroid cancer and breast cancer［J］. Thyroid， 2015， 25（12）： 1330-1338.

［9］ Nielsen S M， White M G， Hong S， et al. The breast-thyroid cancer link： a systematic review and meta-analysis［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2016， 25（2）： 231-238.

［10］ Ahn H Y， Song R Y， Ahn H S， et al. Expression of estrogen and progesterone receptors in papillary thyroid carcinoma in Korea［J］. Cancer Res Treat， 2021， 53（4）： 1204-1212.

［11］ Zhang L， Wu Y， Liu F， et al. Characteristics and survival of patients with metachronous or synchronous double primary malignancies： breast and thyroid cancer［J］. Oncotarget， 2016， 7（32）： 52450-52459.

［12］ Probert J， Dodwell D， Broggio J， et al. Ki67 and breast cancer mortality in women with invasive breast cancer［J］. JNCI Cancer Spectr， 2023， 7（5）： pkad054.

［13］ Tang J， Gui C， Qiu S， et al. The clinicopathological significance of Ki67 in papillary thyroid carcinoma： a suitable indicator［J］. World J Surg Oncol， 2018， 16（1）： 100.

［14］ Tan K F， Adam F， Hussin H， et al. A comparison of breast cancer survival across different age groups： a multicentric database study in Penang， Malaysia［J］. Epidemiol Health， 2021， 43： e2021038.

［15］ Abdel-Razeq H， Iweir S， Abdel-Razeq R， et al. Differences in clinicopathological characteristics， treatment， and survival outcomes between older and younger breast cancer patients［J］. Sci Rep， 2021， 11（1）： 14340.

［16］ Bagegni N A， Peterson L L. Age-related disparities in older women with breast cancer［J］. Adv Cancer Res， 2020， 146： 23-56.

［17］ Jackson E B， Gondara L， Speers C， et al. Does age affect outcome with breast cancer？［J］. Breast， 2023， 70： 25-31.

［18］ 朱雙洪. 基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析乳腺癌合并甲狀腺癌患者的臨床預(yù)后因素［D］. 大連：大連醫(yī)科大學(xué)，2020.

Zhu X H. Analyzing the clinical prognostic factors in patients with breast cancer and thyroid cancer based on SEER database［D］. Dalian： Dalian Medical University，2020.

（收稿日期：2023-08-11）

（本文編輯：洪悅民）