[摘 " 要] " 目的：研究安羅替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive disease of small cell lung cancer，ED-SCLC）的臨床效果。方法：ED-SCLC患者112例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各56例，對(duì)照組給予安羅替尼膠囊治療，觀察組給予安羅替尼膠囊+帕博利珠單抗注射液治療，持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性，隨訪1年。比較兩組臨床療效，治療前后血清腫瘤標(biāo)志物［神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）］水平，細(xì)胞免疫功能（CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值），不良反應(yīng)發(fā)生率以及生存時(shí)間。結(jié)果：治療2個(gè)周期后，觀察組臨床緩解率為41.07%，高于對(duì)照組的21.43%（P＜0.05）。治療2個(gè)周期后，觀察組血清NSE、CEA、CYFRA21-1水平分別為（30.54±5.33）ng/mL、（10.26±2.28）ng/mL和（7.46±1.68）ng/mL，低于對(duì)照組的（37.60±5.25）ng/mL、（13.46±2.72）ng/mL和（9.27±2.74）ng/mL（均P＜0.05）。治療2個(gè)周期后，觀察組CD4+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值分別為（33.16±3.35）%和1.26±0.24，高于對(duì)照組的（30.15±4.27）%和1.03±0.21，CD8+細(xì)胞水平為（26.27±3.23）%，低于對(duì)照組的（29.16±3.54）%（均P＜0.05）。觀察組1級(jí)疲勞發(fā)生率53.57%，2級(jí)疲勞發(fā)生率12.50%，分別高于對(duì)照組的35.71%和8.93%（P＜0.05）。隨訪1年，觀察組中位生存時(shí)間9個(gè)月，對(duì)照組中位生存時(shí)間7個(gè)月，觀察組生存率高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合帕博利珠單抗可提高廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] " 廣泛期小細(xì)胞肺癌；帕博利珠單抗；安羅替尼；臨床緩解率；中位生存時(shí)間

[中圖分類號(hào)] " R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] " B [DOI] " 10.19767/j.cnki.32-1412.2024.06.007

小細(xì)胞肺癌占肺癌的15%～20%，惡性程度高、生長(zhǎng)速度快，約80%患者在就診時(shí)已廣泛轉(zhuǎn)移，處于廣泛期[1]。目前，臨床治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（extensive disease of small cell lung cancer，ED-SCLC）以化療為主，可緩解患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期。一線化療方案雖初始效果較好，但易復(fù)發(fā)，而二線方案療效欠佳，多數(shù)患者較難獲益[2-3]，因此需要尋求有效的治療方案。安羅替尼是治療ED-SCLC的三線藥物，可有效抑制腫瘤新生血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖[4]，但單獨(dú)應(yīng)用時(shí)抗腫瘤作用有限。帕博利珠單抗為一種程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑，通過解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制作用，重新激活T細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別及殺傷能力，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的三線治療[5-6]。國(guó)內(nèi)關(guān)于帕博利珠單抗治療ED-SCLC鮮有報(bào)道，本研究選擇我院2021年1月—2023年1月收治的ED-SCLC患者112例為研究對(duì)象，旨在探討安羅替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療ED-SCLC的臨床效果。

1 " 資料與方法

1.1 " 一般資料 " 廣泛期小細(xì)胞肺癌患者112例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各56例。對(duì)照組男性46例，女性10例；年齡52～71歲，平均（60.41±4.21）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）21.2～26.9 kg/m2，平均（23.84±1.50）kg/m2；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分[7]：0分12例，1分19例，2分25例；吸煙史47例，飲酒史38例；轉(zhuǎn)移部位：骨轉(zhuǎn)移20例，腦轉(zhuǎn)移18例，肝轉(zhuǎn)移18例。觀察組男性49例，女性7例；年齡55～70歲，平均（60.94±4.05）歲；BMI 20.7～27.5 kg/m2，平均（24.02±1.47）kg/m2；ECOG體能狀態(tài)評(píng)分：0分10例，1分20例，2分26例；吸煙史50例，飲酒史35例；轉(zhuǎn)移部位：骨轉(zhuǎn)移22例，腦轉(zhuǎn)移16例，肝轉(zhuǎn)移18例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2019版）》關(guān)于ED-SCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≤2分；（3）預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；（4）至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；（5）經(jīng)一線治療（依托泊苷+卡鉑）、二線治療（拓?fù)涮婵担?個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展；（6）距離上次化療間隔＞2個(gè)月；（7）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；（2）合并心肝腎等器官功能不全、急性心腦血管疾病、凝血功能異常、急性感染、癲癇、免疫系統(tǒng)缺陷或自身免疫性疾??；（3）合并間質(zhì)性肺病或需要全身皮質(zhì)類固醇治療的肺炎；（4）近2個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血或出血傾向；（5）患有精神疾病、視聽功能障礙或認(rèn)知功能障礙；（6）既往已接受過免疫抑制治療；（7）對(duì)本研究藥物過敏。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)需中斷治療；（2）使用本研究外其他藥物治療；（3）中途退出研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：KY2021-0023）。

1.2 " 治療方法 " （1）對(duì)照組：口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004），12 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥2周，停藥1周，3周為1個(gè)療程。（2）觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用帕博利珠單抗注射液（Merck Sharp amp; Dohme LLC，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20180019）靜脈滴注，200 mg，每3周1次。兩組均持續(xù)用藥至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。

1.3 " 觀察指標(biāo) " （1）臨床療效：根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[9]，進(jìn)展：目標(biāo)病灶直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定：目標(biāo)病灶直徑總和縮?。?0%或增加＜20%；部分緩解：目標(biāo)病灶直徑總和縮小≥30%；完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失。臨床緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)。（2）血清腫瘤標(biāo)志物：抽取患者治療前、治療2個(gè)周期時(shí)空腹靜脈血5 mL，離心取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA 21-1）水平。（3）細(xì)胞免疫功能：采集患者治療前、治療2個(gè)周期后血液樣本，采用EasyCell 204M1型流式細(xì)胞儀（湖南唯公生物科技有限公司）檢測(cè)CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值。（4）不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組疲勞、胃腸道反應(yīng)、高血壓、高甘油三酯血癥、蛋白尿、甲狀腺功能減退等毒副反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版[10]進(jìn)行等級(jí)評(píng)估。（5）生存時(shí)間：患者出院后采取電話、門診方式隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪1年，記錄患者生存情況。

1.4 " 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 " 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用Log Rank檢驗(yàn)比較兩組患者生存時(shí)間。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 " 結(jié) " " "果

2.1 " 兩組臨床療效比較 " 治療2個(gè)周期后，觀察組臨床緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.029，P=0.025）。見表1。

2.2 " 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 " 治療2個(gè)周期后，兩組NSE、CEA、CYFRA21-1水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 " 兩組細(xì)胞免疫功能比較 " 治療2個(gè)周期后，觀察組CD4+細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 " 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 " 觀察組疲勞發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組胃腸道反應(yīng)、高血壓、高甘油三酯血癥、蛋白尿、甲狀腺功能減退等其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.5 " 兩組生存情況比較 " 兩組患者均完成1年隨訪，對(duì)照組病死40例，中位生存時(shí)間7個(gè)月，觀察組病死32例，中位生存時(shí)間9個(gè)月，經(jīng)Log Rank檢驗(yàn)，兩組患者生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.022，P=0.045）。見圖1。

3 " 討 " " "論

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床緩解率高于對(duì)照組，血清各腫瘤標(biāo)志物水平低于對(duì)照組，細(xì)胞免疫功能指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組，生存率高于對(duì)照組。安羅替尼對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體具有較高的選擇性，抑制干細(xì)胞因子受體，阻斷腫瘤血管生成的信號(hào)通路，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散[11-13]。安羅替尼還能調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，強(qiáng)化抗腫瘤免疫細(xì)胞的作用，進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能[14-15]。帕博利珠單抗通過阻斷PD-1與其配體的相互作用，解除PD-1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和攻擊能力，增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞效應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[16-18]。有研究指出，安羅替尼在發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用的同時(shí)，可加強(qiáng)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞的作用，使PD-1抑制劑發(fā)揮最大抗腫瘤作用[19]。因此，在安羅替尼基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。此外，本研究觀察組疲勞發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組其他毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異。本研究存在一定局限性，樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，未來研究需增加樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合方案治療ED-SCLC患者的臨床效果。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合帕博利珠單抗可提高廣泛期小細(xì)胞肺癌的治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 李國(guó)雨，何明. 廣泛期小細(xì)胞肺癌免疫聯(lián)合治療研究的新進(jìn)展［J］. 中國(guó)癌癥雜志，2020，30（10）：826-833.

[2] 張國(guó)偉，程瑞瑞，牛媛媛，等. 安羅替尼單藥治療89例老年廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效和安全性分析［J］. 腫瘤學(xué)雜志，2022，28（6）：479-484.

[3] 趙文文，肖超，馮青青，等. 安羅替尼三線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的效果［J］. 青島大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2020，56（6）：727-729.

[4] 王薇薇，王大慶，曹雙清. 安羅替尼聯(lián)合熱化療用于廣泛期小細(xì)胞肺癌二線治療的有效性及安全性［J］. 世界臨床藥物，2022，43（9）：1130-1137.

[5] 吳朝真，張素潔，胡毅. 奧拉帕尼聯(lián)合帕博利珠單抗二線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效和安全性［J］. 中華腫瘤雜志，2020，42（7）：590-593.

[6] 賈晨虹，梁平，張笑丹，等. 1例老年肺癌患者應(yīng)用帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼的藥學(xué)監(jiān)護(hù)［J］. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2021，18（2）：99-102.

[7] AZAM F，LATIF M F，F(xiàn)AROOQ A，et al. Performance status assessment by using ECOG （eastern cooperative oncology group） score for cancer patients by oncology healthcare professionals［J］. Case Rep Oncol，2019，12（3）：728-736.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2019版）［J］. 中華腫瘤雜志，2020，42（4）：257-287.

[9] 楊學(xué)寧，吳一龍. 實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST［J］. 循證醫(yī)學(xué)，2004，4（2）：85-90，111.

[10] CHEN A P，SETSER A，ANADKAT M J，et al. Grading dermatologic adverse events of cancer treatments： the Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0［J］. J Am Acad Dermatol，2012，67（5）：1025-1039.

[11] 王寧軍，馬銀杰，高業(yè)博，等. 鹽酸安羅替尼二線治療老年小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性觀察［J］. 中國(guó)醫(yī)藥，2021，

16（9）：1325-1328.

[12] 徐紅燕，王文靜，姜秀，等. 安羅替尼維持治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)患者血清CEC、ES水平的影響［J］. 南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2022，62（1）：61-65.

[13] 王靜怡，董量，付浩宇，等. 安羅替尼二三線治療的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后分析［J］. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2021，

49（1）：38-41.

[14] 柳云飛，王延朋，陳濤利，等. 清肺化痰湯聯(lián)合安羅替尼對(duì)痰熱阻肺證中晚期小細(xì)胞肺癌化療患者腫瘤特異因子及免疫功能的影響［J］. 遼寧中醫(yī)雜志，2022，49（12）：76-79.

[15] 華梅，倪慶慈，劉軍，等. 鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究［J］. 交通醫(yī)學(xué)，2021，35（4）：361-364.

[16] 余旭旭，李向柯，楊閩潔，等. 程序性死亡受體1抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療廣泛期小細(xì)胞肺癌療效和安全性［J］. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2021，34（2）：102-105.

[17] 李碧慧. 帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼三線對(duì)晚期肺腺癌近期臨床療效與毒副反應(yīng)的影響研究［J］. 藥物生物技術(shù)，2020，27（3）：232-235.

[18] 王蕓，王郁陽(yáng)，姜曼，等. 帕博利珠單抗對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響及療效觀測(cè)［J］. 中國(guó)肺癌雜志，2021，24（3）：182-187.

[19] 趙宇，郭興來，錢和生，等. 安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療晚期肺癌有效性與安全性［J］. 臨床軍醫(yī)雜志，2023，51（12）：1269-1271.

[收稿日期] 2024-07-03

（本文編輯 " 趙喜）