雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期結(jié)直腸癌療效與安全性的Meta分析Δ

馬中駿,孫顥琳,王 婧,蘇 強,曹邦偉#

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心,北京 100050; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心放療科,北京 100050)

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤,在全球范圍內(nèi),結(jié)直腸癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中居第3位,僅次于乳腺癌及肺癌,而死亡率則高居第2位,僅次于肺癌[1]。根據(jù)我國國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù),結(jié)直腸癌在我國的發(fā)病率僅次于肺癌,而死亡率則居第4位,位于肺癌、肝癌、胃癌之后[2]。結(jié)直腸癌的早期治療以內(nèi)鏡治療及手術(shù)治療加以術(shù)后輔助化療為主,但多數(shù)患者就診時腫瘤已進(jìn)展至中晚期或出現(xiàn)局部、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,此時主要應(yīng)用以化療為主的綜合治療方法。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的結(jié)直腸癌指南推薦以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案如5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康(FOLFIRI方案)及5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX方案)進(jìn)行晚期結(jié)直腸癌的化療。有文獻(xiàn)指出,FOLFIRI、FOLFOX方案可互為一線、二線化療方案[3]。但當(dāng)結(jié)直腸癌患者經(jīng)含5-FU一線治療進(jìn)展后或一線治療無效時,含5-FU二線治療的總緩解率多無明顯改善[4]。

雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸類似物,可以選擇性地抑制胸苷酸合成酶,從而阻斷嘧啶合成途徑,進(jìn)而全面抑制DNA的合成[5]。雷替曲塞與伊立替康通過不同的機制起到抗腫瘤作用,其聯(lián)合方案相比FOLFIRI方案更方便、毒性更低。早期一項體外實驗研究結(jié)果提示,在人結(jié)腸癌細(xì)胞中,雷替曲塞與伊立替康在細(xì)胞毒作用方面顯示出協(xié)同效應(yīng)[6]。此前以及近年來的一些Ⅱ期臨床研究結(jié)果已表明,雷替曲塞聯(lián)合伊立替康在晚期結(jié)直腸癌的一線及二線治療應(yīng)用中有著突出表現(xiàn),雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案被認(rèn)為是治療結(jié)直腸癌的一種高效、方便且毒性可接受的方案[7-13]。本次Meta分析旨在通過收集目前已發(fā)表的隨機對照試驗,比較晚期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用FOLFIRI方案與雷替曲塞聯(lián)合伊立替康治療的臨床療效與不良反應(yīng),為晚期結(jié)直腸癌患者的二線治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)檢查證實為結(jié)直腸癌;文獻(xiàn)內(nèi)容為對比二線應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康(研究組)與FOLFIRI方案(對照組)的隨機對照試驗;觀察內(nèi)容為患者臨床療效及不良反應(yīng);可獲取全文;排除非隨機對照試驗、非對比二線應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康(研究組)與FOLFIRI方案(對照組)的隨機對照試驗、觀察內(nèi)容不包含患者臨床療效和不良反應(yīng)以及不可獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

檢索2023年7月之前發(fā)表的對比雷替曲塞聯(lián)合伊立替康與FOLFIRI方案二線治療結(jié)直腸癌患者的臨床療效與不良反應(yīng)的隨機對照試驗,手動檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫,閱讀相關(guān)文獻(xiàn)摘要,并將符合要求的文獻(xiàn)下載全文。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)的質(zhì)量評價部分應(yīng)用改良Jadad量表進(jìn)行評估,閱讀文獻(xiàn)后通過隨機序列的產(chǎn)生、盲法、隨機化隱藏、撤出與退出等4個方面進(jìn)行評估。提取的數(shù)據(jù)包括:文獻(xiàn)的基本信息;研究對象的基本信息;臨床療效,包括客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR);不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料應(yīng)用比值比(OR)及95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗時,當(dāng)P>0.1,且I2≤50%時,采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P≤0.1,或I2>50%時,采用隨機效應(yīng)模型。應(yīng)用Stata 13.1 MP進(jìn)行Begg’s檢驗和Egger’s檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價

共檢索出126篇非重復(fù)文獻(xiàn),按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選得到24篇文獻(xiàn),下載全文進(jìn)行閱讀,通過改良Jadad量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量分析,剔除改良Jadad量表評分<3分的文獻(xiàn),最終得到7篇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[14-20]。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1;納入文獻(xiàn)的改良Jadad量表評分見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的改良Jadad量表評分

2.2 臨床療效的Meta分析

2.2.1 ORR:7篇文獻(xiàn)均報告了ORR,涉及449例患者,其中研究組225例,對照組224例。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,P=0.69,I2=0%,研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行評價。結(jié)果顯示,研究組患者的ORR高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.06,95%CI=1.96～4.80,P<0.000 01),見圖1。漏斗圖基本對稱,偏倚可控,見圖2。ORR的Begg’s檢驗結(jié)果顯示,P=0.548;Egger’s檢驗結(jié)果顯示,P=0.679,提示無顯著發(fā)表偏倚。

圖1 兩組患者ORR比較的Meta分析森林圖

圖2 ORR的漏斗圖

2.2.2 DCR:7篇文獻(xiàn)均報告了DCR。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,P=0.93,I2=0%,研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行評價。結(jié)果顯示,研究組患者的DCR高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.19,95%CI=1.42～3.38,P=0.000 4),見圖3。漏斗圖基本對稱,偏倚可控,見圖4。DCR的Begg’s檢驗結(jié)果顯示,P=0.764;Egger’s檢驗結(jié)果顯示,P=0.752,提示無顯著發(fā)表偏倚。

圖3 兩組患者DCR比較的Meta分析森林圖

圖4 DCR的漏斗圖

2.3 不良反應(yīng)的Meta分析

兩組治療方案的常見不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損傷和黏膜炎等。以Ⅰ—Ⅳ級不良反應(yīng)以及Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)為研究對象,將至少2篇文獻(xiàn)報告的不良反應(yīng)分別進(jìn)行Meta分析。

2.3.1 Ⅰ—Ⅳ級不良反應(yīng):在Ⅰ—Ⅳ級不良反應(yīng)中,研究組患者的中性粒細(xì)胞減少、黏膜炎的發(fā)生率較對照組明顯降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);但研究組患者的肝功能損傷發(fā)生率較對照組明顯升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);在白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、膽堿能癥狀等發(fā)生率方面,兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者Ⅰ—Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.3.2 Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng):在Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)中,兩組患者的中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損傷、乏力、黏膜炎等不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組患者Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

3 討論

FOLFIRI方案常作為一線應(yīng)用FOLFOX方案進(jìn)展后的晚期結(jié)直腸癌患者的二線治療方案,但由于長期應(yīng)用5-FU,造成體內(nèi)濃度蓄積,易發(fā)生多種嚴(yán)重的不良反應(yīng)。雷替曲塞作為唑啉葉酸鹽類似物,與5-FU均對胸苷酸合成酶有抑制作用,但兩者的作用途徑并不相同[21]。本研究中,應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療的患者共225例,ORR為43.11%(97例);應(yīng)用FOLFIRI方案二線治療的患者共224例,ORR為22.32%(50例),兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.06,95%CI=1.96～4.80,P<0.000 01);雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組患者的DCR為77.78%(175例),FOLFIRI方案組為62.95%(141例),兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.19,95%CI=1.42～3.38,P=0.000 4)。在Ⅰ—Ⅳ級不良反應(yīng)方面,雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組患者的中性粒細(xì)胞減少、黏膜炎的發(fā)生率較FOLFIRI方案組降低,而肝功能損傷發(fā)生率較FOLFIRI方案組升高,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);而在Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)方面,兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述,雷替曲塞聯(lián)合伊立替康在二線治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效方面優(yōu)于FOLFIRI方案。在安全性方面,雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案的中性粒細(xì)胞減少、黏膜炎的發(fā)生率比FOLFIRI方案更低,但肝功能損傷發(fā)生率更高,提示應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案進(jìn)行二線治療時,應(yīng)對患者肝功能加強隨訪、預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物等。對于5-FU類藥物化療后進(jìn)展的結(jié)直腸癌患者,以雷替曲塞為基礎(chǔ)的二線化療方案不失為一種理想的選擇。