骨疏康膠囊臨床綜合評(píng)價(jià)Δ

王 炎,何 婷,郭媛媛,李佳怡,顧媛媛#,曹俊嶺#

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 100105; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100078; 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院洛陽醫(yī)院,河南 洛陽 471000)

藥品綜合評(píng)價(jià)是圍繞藥品的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性等方面進(jìn)行定性、定量數(shù)據(jù)整合分析[1]。隨著中成藥的廣泛應(yīng)用,探索并建立完善的中醫(yī)藥綜合評(píng)價(jià)方法體系意義重大。開展中成藥的綜合評(píng)價(jià),是促進(jìn)科學(xué)、安全用藥的有效保障[2]。我國(guó)正處于老齡化時(shí)代,老年人群越來越多,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率隨之升高。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞,導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性、代謝性骨病,其基本病理機(jī)制是在骨代謝過程中骨吸收與骨形成的偶聯(lián)出現(xiàn)缺陷。骨疏康膠囊是我國(guó)首個(gè)獲得批準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥的中成藥(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060270)[3]。骨疏康膠囊組方中,淫羊藿補(bǔ)腎,強(qiáng)筋骨[4];熟地黃益精填髓,滋陰補(bǔ)血[5];丹參補(bǔ)血散瘀[6];黃芪補(bǔ)氣升陽,利水退腫[7];骨碎補(bǔ)補(bǔ)腎強(qiáng)骨;木耳補(bǔ)氣養(yǎng)血;黃瓜子有壯骨之效;諸藥配伍,調(diào)整全身機(jī)能來防治骨質(zhì)疏松癥。骨疏康膠囊已成為治療骨質(zhì)疏松癥(原發(fā)性、繼發(fā)性)、骨質(zhì)疏松骨折、關(guān)節(jié)炎等疾病的常用中成藥[8]。本研究參考《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南(2021年版試行)》[9],進(jìn)行藥品綜合評(píng)價(jià),系統(tǒng)梳理已有研究成果,探討骨疏康膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢(shì)、聯(lián)合用藥等問題,以期為骨疏康膠囊的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 疾病選擇

以“骨疏康”和“Gushukang”為關(guān)鍵詞,對(duì)中文和英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索,根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行分類整理,多為原發(fā)性或繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及關(guān)節(jié)相關(guān)適應(yīng)證方面的臨床研究。因此,選擇骨質(zhì)疏松癥相關(guān)證型進(jìn)行臨床有效性評(píng)價(jià)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型:已公開發(fā)表的骨疏康膠囊相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究人群:原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兼有腎虛、氣血不足者。(3)干預(yù)措施:對(duì)照組患者使用維生素D、碳酸鈣D3或治療骨質(zhì)疏松癥藥物;觀察組患者使用骨疏康膠囊單藥或聯(lián)合用藥。(4)結(jié)局指標(biāo):①骨密度;②臨床總有效率;③中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(等級(jí):顯效、有效、無效);④不良反應(yīng)發(fā)生率。(5)排除標(biāo)準(zhǔn):數(shù)據(jù)不明確或不完整而無法納入的文獻(xiàn);重復(fù)利用、重復(fù)發(fā)表、抄襲的文獻(xiàn);質(zhì)量過低的文獻(xiàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

檢索的中文數(shù)據(jù)庫為中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫,中文檢索詞為“骨疏康”“骨質(zhì)疏松癥”和“關(guān)節(jié)炎”;英文數(shù)據(jù)庫為PubMed、Web of Science,英文檢索詞為“Gushukang”“osteoporosis”和“arthritis”。檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建立至2023年9月1日。

1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取。有爭(zhēng)議時(shí),由第3名研究者參與討論,以決定是否納入。提取的數(shù)據(jù)包括基本信息(如文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年份等)、基本特征(如年齡、性別、疾病類型、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo))等。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[10]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 不良反應(yīng)信息來源

藥品上市后的不良反應(yīng)信息由遼寧康辰藥業(yè)有限公司提供。

1.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

藥品單價(jià)來源于藥智網(wǎng)(https://www.yaozh.com/)中檢索到的最新藥品中標(biāo)價(jià)格。以骨密度為衡量藥效的指標(biāo),效果資料的檢索、病例的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)以及治療效果的判定標(biāo)準(zhǔn)同有效性評(píng)價(jià)部分。評(píng)價(jià)結(jié)果,通過成本-效果比及增量成本-效果比來判斷具有藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案。多種因素都會(huì)影響藥物的成本-效果比,需進(jìn)行敏感性分析。臨床中療程常根據(jù)患者情況不同而調(diào)整,本研究假設(shè)療程分別增加1周,其他指標(biāo)不變,進(jìn)行單因素敏感性分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以危險(xiǎn)度差(RD)及其95%CI表示療效指標(biāo),對(duì)臨床總有效率、骨密度、不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)與I2值進(jìn)行分析,P>0.10(I2≤50%)時(shí),提示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;P≤0.10(I2>50%)時(shí),提示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,應(yīng)先分析異質(zhì)性來源,若無明顯異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來源時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)上述檢索策略檢索到中國(guó)知網(wǎng)文獻(xiàn)206篇,萬方數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)228篇,維普數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)129篇,PubMed文獻(xiàn)12篇;去除重復(fù)和無法獲取全文的文獻(xiàn),剩余文獻(xiàn)198篇;根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,共納入RCT文獻(xiàn)16篇[11-26]。納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.2 有效性Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床總有效率:11篇文獻(xiàn)[11-18,24-26]報(bào)告了臨床總有效率。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.01,I2=56%,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床總有效率較對(duì)照組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.12,95%CI=0.07～0.17,P<0.000 01),見圖1。

圖1 臨床總有效率的Meta分析森林圖

2.2.2 骨密度:8篇文獻(xiàn)[11-15,17-18,26]報(bào)告了骨密度,異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.002,I2=70%,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的骨密度高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.12,95%CI=0.06～0.19,P=0.000 3),見圖2。

圖2 骨密度的Meta分析森林圖

2.2.3 發(fā)表偏倚:以臨床總有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖,各研究的散點(diǎn)分布基本對(duì)稱且呈現(xiàn)一定的倒漏斗狀趨勢(shì),表明本研究無明顯發(fā)表偏倚;以骨密度為指標(biāo)繪制漏斗圖,結(jié)果顯示,漏斗圖不對(duì)稱,有可能存在發(fā)表偏倚,見圖3—4。

圖3 臨床總有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖

圖4 骨密度的發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3 藥品上市后的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)信息:骨疏康膠囊上市后,共收集到不良反應(yīng)報(bào)告237例,用藥患者數(shù)約1 144.927 5萬例,不良反應(yīng)報(bào)告率約為0.020 7‰。不良反應(yīng)主要累及胃腸道(158例),此外還累及皮膚及其附件(36例)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)(18例)、泌尿系統(tǒng)(8例)、神經(jīng)系統(tǒng)(4例)、肌肉骨骼系統(tǒng)(42例)、心血管系統(tǒng)(3例)、呼吸系統(tǒng)(3例)、血液系統(tǒng)(2例)等。

2.3.2 不良反發(fā)生率的Meta分析結(jié)果:納入的16篇文獻(xiàn)中,有8篇[12,14-16,19,24-26]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示,P=0.01,I2=61%,各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RD=0.04,95%CI=-0.01～0.09,P=0.09),見圖5。文獻(xiàn)中報(bào)告,患者的不良反應(yīng)癥狀多自行消失。以不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)繪制漏斗圖,各研究的散點(diǎn)分布基本對(duì)稱且呈現(xiàn)一定的倒漏斗狀趨勢(shì),提示無明顯發(fā)表偏倚,見圖6。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖6 骨疏康聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

2.4 藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究結(jié)合有效性Meta分析結(jié)果,對(duì)骨疏康膠囊對(duì)比骨化三醇膠丸、骨疏康膠囊對(duì)比碳酸鈣D3進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。最終納入4篇[14,16-18]文獻(xiàn)進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià),根據(jù)文獻(xiàn)所占比重對(duì)骨密度進(jìn)行加權(quán)計(jì)算(E),得到效果;由于不良反應(yīng)發(fā)生率低且輕微,故不計(jì)入成本,根據(jù)公式“成本=價(jià)格×單次用量×每日用藥次數(shù)×療程”得到成本(C)。成本-效果分析結(jié)果顯示,骨疏康膠囊組方案在骨密度方面的治療效果和治療成本均高于對(duì)照組,相比骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3單獨(dú)使用,雖然價(jià)格有所升高,但有效性更好,見表2。敏感性分析與成本-效果分析結(jié)果一致。

表2 成本-效果分析結(jié)果

2.5 骨疏康膠囊與同類品種治療費(fèi)用比較

查閱藥智網(wǎng)和中國(guó)知網(wǎng),【中成藥】【骨質(zhì)疏松類用藥】產(chǎn)品有4種常用藥品,即骨疏康膠囊、腎骨片、仙靈骨葆片和金天格膠囊,初步推測(cè)4種中成藥療效差異較小,故以4種中成藥用于骨質(zhì)疏松癥的治療周期為24周計(jì)算,比較治療費(fèi)用。結(jié)果顯示。在療程相當(dāng)?shù)那闆r下,骨疏康膠囊的總費(fèi)用較金天格膠囊、腎骨片更低,與仙靈骨葆片相比總費(fèi)用略高,見表3。

表3 骨疏康膠囊與同類品種治療費(fèi)用比較

2.6 醫(yī)療保險(xiǎn)目錄收錄情況

骨疏康膠囊已被納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品乙類藥品目錄。

2.7 骨疏康膠囊的指南收錄情況

目前,骨疏康膠囊已被2部國(guó)內(nèi)教材推薦,即《中醫(yī)骨傷科學(xué)》和《常見風(fēng)濕病及相關(guān)骨科疾病中西醫(yī)結(jié)合診治》;被7部國(guó)內(nèi)指南收錄,包括《中成藥治療骨質(zhì)疏松癥臨床應(yīng)用指南(2021年)》《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南(征求意見稿)》《激素不同使用階段的中醫(yī)證候診斷和治療指南》《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(骨痿)中醫(yī)藥診療指南(2019年版)》《中國(guó)老年骨質(zhì)疏松癥診療指南(2018年版)》《中成藥臨床應(yīng)用指南:風(fēng)濕病分冊(cè)》和《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》;被1個(gè)路徑收入,即《臨床路徑治療藥物釋義:骨科分冊(cè)》;被《骨質(zhì)疏松研究醫(yī)學(xué)倫理專家共識(shí)(2021)》《基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)骨質(zhì)疏松癥診斷和治療專家共識(shí)(2021)》《中醫(yī)藥防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥專家共識(shí)(2020)》《圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松防治專家共識(shí)》《骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折患者抗骨質(zhì)疏松規(guī)范治療專家共識(shí)》和《肌肉、骨骼與骨質(zhì)疏松專家共識(shí)》等6個(gè)共識(shí)收入;尚未被美國(guó)、歐洲、日本等國(guó)外指南推薦。

3 討論

根據(jù)本研究的直接Meta分析結(jié)果可知,骨疏康膠囊相比常見鈣劑的臨床總有效率更好;相較于單一使用碳酸鈣D3,碳酸鈣D3聯(lián)合骨疏康膠囊治療后的骨密度更高。同時(shí),以臨床總有效率和骨密度為指標(biāo)的漏斗圖顯示,無明顯發(fā)表偏倚。綜上,使用骨疏康膠囊治療骨質(zhì)疏松癥患者,可提高臨床治療效果,改善臨床癥狀,效果較好。根據(jù)上市后安全性評(píng)價(jià)結(jié)果可知,骨疏康膠囊的安全性較好,不良反應(yīng)相對(duì)較小。通過分析現(xiàn)有毒理學(xué)資料,長(zhǎng)期和急性毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,骨疏康膠囊安全、有效。骨疏康膠囊vs. 骨化三醇膠丸、骨疏康膠囊vs. 碳酸鈣D3的成本-效果分析結(jié)果顯示,骨疏康膠囊相比單獨(dú)使用骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3治療成本有所升高;通過Meta分析可知,其安全性較好。

3.1 藥品療效確切,證據(jù)充足,不良反應(yīng)少且輕微,安全性高

骨疏康膠囊獲得《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(骨痿)中醫(yī)藥診療指南(2019年版)》等指南和共識(shí)推薦,證據(jù)充足。建議深入探討其潛在活性成分和藥效作用機(jī)制。骨疏康膠囊的不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀輕微,停藥后可自行消失,安全性高。

3.2 多方面補(bǔ)充藥物經(jīng)濟(jì)性證據(jù),使成本-效果最優(yōu)

使用骨疏康膠囊的治療費(fèi)用相對(duì)高,但療效更好?？紤]到有效性與時(shí)效性需求,建議利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)工具輔助尋找最有價(jià)值的治療方案和優(yōu)先拓展方向。

3.3 劑型優(yōu)勢(shì)明顯,藥品生物利用度高

骨疏康膠囊服用方便、起效快,并能隔離藥物的不良?xì)馕丁Ｋ巹?dòng)學(xué)研究結(jié)果表明,骨疏康膠囊有效成分的生物利用度較單獨(dú)使用碳酸鈣D3高。

3.4 藥品嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn),質(zhì)量可控

骨疏康膠囊的企業(yè)質(zhì)量控制管理采用GMP標(biāo)準(zhǔn)體系認(rèn)證;產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)載于《中華人民共和國(guó)藥典:一部》(2020年版)。

3.5 藥品可及性較好

骨疏康膠囊服用、攜帶方便,且為醫(yī)保藥品,推測(cè)患者依從性和醫(yī)務(wù)人員順應(yīng)性較高。

綜上所述,本研究從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性出發(fā),通過Meta分析,得出骨疏康膠囊的整體療效較好,安全、可靠。從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度上看,骨疏康膠囊相比骨化三醇膠丸、碳酸鈣D3更具有實(shí)用價(jià)值,更具有可及性。本研究從多角度評(píng)價(jià)了骨疏康膠囊治療骨質(zhì)疏松癥的優(yōu)勢(shì),不僅可以進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對(duì)該藥的認(rèn)識(shí),還可以更好地指導(dǎo)臨床規(guī)范合理用藥、聯(lián)合用藥等,有助于提高臨床療效。