趙鮮,麻京豫,宋朝功,趙帥

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450000; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450000;3.河南推拿職業(yè)學(xué)院,河南 洛陽 471000; 4.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,河南 新鄉(xiāng) 453100

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化改變致使冠狀動(dòng)脈血管管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧、壞死而引發(fā)的心臟疾病,統(tǒng)稱為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD),簡稱“冠心病”[1]。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021概要》推算,中國冠心病患者約1 139萬,發(fā)病率、病死率逐年上升,嚴(yán)重危害人類的身體健康。冠心病的發(fā)生發(fā)展是以動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)為病理基礎(chǔ),表現(xiàn)為動(dòng)脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下發(fā)生的慢性炎癥性疾病,發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞焦亡作為一種新的細(xì)胞死亡方式,在心血管疾病中起著重要作用,能夠介導(dǎo)參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng),進(jìn)而影響冠心病的發(fā)生、發(fā)展,通過阻斷細(xì)胞焦亡從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,改善冠心病患者的疾病預(yù)后[2]。中醫(yī)學(xué)無“冠心病”之病名,《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“心痛”“卒心痛”“厥心痛”等相關(guān)記載。張仲景《金匱要略》正式提出“胸痹”病名,以“陽微陰弦”概括其病因病機(jī)。通過對歷代醫(yī)家學(xué)術(shù)思想的凝聚、總結(jié)與創(chuàng)新,冠心病“痰、瘀、毒”病機(jī)成為中醫(yī)學(xué)專家的共識。近年來,細(xì)胞焦亡逐步成為研究熱點(diǎn),其與冠心病相關(guān)性的研究越來越多。將傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代細(xì)胞分子生物學(xué)相結(jié)合,能夠豐富傳統(tǒng)中醫(yī)理論的內(nèi)容,為冠心病的防治提供新思路。

1 冠心病的痰、瘀、毒病機(jī)

冠心病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇,其病位在心,與肝、脾、腎等臟腑功能失調(diào)密切相關(guān),病因多為年老體虛、七情失調(diào)、勞倦乏力、飲食不節(jié)等;病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),本虛為心氣、心血、心陰、心陽的不足,標(biāo)實(shí)為痰濁、血瘀、氣滯、寒凝,臨床以痰濁、血瘀最為多見。

1.1 古籍中痰、瘀、毒的相關(guān)記載對冠心病痰、瘀、毒的病機(jī)認(rèn)識由來已久。痰、瘀學(xué)說最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《素問·至真要大論》曰:“歲太陰在泉……民病飲積,心痛。”《素問·痹論》曰:“痹者,脈不通……痹在于脈則血凝而不流?！碧岢鲳鲅虏??！督饏T要略·胸痹心痛病脈證并治》云:“夫脈當(dāng)取太過不及,陽微陰弦,即胸痹而痛?！闭教岢鲂乇灾?且指出胸痹在上陽氣不足,在下陰寒凝結(jié)。陽氣虛則生痰,寒凝阻滯則生瘀,瘀血、痰濁搏結(jié),堵塞心脈,不通則痛,由此亦可知痰、瘀是冠心病發(fā)病的重要病機(jī)?！睹}因證治》云:“胸痹之因……痰凝血滯……則閉食悶痛之癥作矣?！饼徯拧豆沤襻t(yī)鑒》亦言:“心痹痛者……素有頑痰死血?！辈苋什独^志堂醫(yī)案》提出:“胸痛徹背,是名胸痹,此痛不唯痰濁,且有瘀血交阻膈間?！币陨暇菍μ?、瘀引起胸痹心痛的相關(guān)描述。關(guān)于毒邪的論述,《說文解字》云:“毒,厚也,害人之草?！薄督饏T要略》記載:“毒,邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂?！闭f明毒邪是各種致病邪氣長期累積不化而形成的一種危害性極大,且蘊(yùn)結(jié)難愈的病邪?！短绞セ莘健吩?“邪毒之氣,入于臟腑,攻擊于心絡(luò),故令心腹刺痛也。”可知毒邪也是引起胸痹心痛的重要病機(jī)。這些論述均是古代醫(yī)家對痰、瘀、毒與冠心病發(fā)病較早的認(rèn)識,為后代醫(yī)家深入了解冠心病的病因病機(jī)提供了一定的理論基礎(chǔ)。

1.2 痰、瘀、毒的關(guān)系痰是津液運(yùn)行輸布障礙而形成的病理產(chǎn)物。津液的正常輸布依賴于肺、脾、腎等臟腑的協(xié)調(diào)配合,核心在于脾。正如《素問·經(jīng)脈別論》云:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱,水精四布,五經(jīng)并行。”《醫(yī)宗必讀》曰:“脾土虛濕,清者難升,濁者難降,留中滯膈,瘀而成痰。”脾為生痰之源,脾虛則易生濕邪,濕邪日久化生痰濁,或外邪侵襲,氣化失調(diào),津液輸布障礙,停聚凝滯則為痰。瘀血是各種原因?qū)е碌难Ｓ谏眢w的某一部位。血的正常運(yùn)行與臟腑功能、脈道通利、氣的推動(dòng)、固攝作用等因素密切相關(guān)。當(dāng)飲食失宜,脾胃受損,氣血生成不足,脈道空虛,“血虛多滯,經(jīng)脈隧道不能滑利通暢”而瘀;年老腎氣受損,元?dú)獠蛔?脈中血行無力,血液停聚為瘀,比如《醫(yī)林改錯(cuò)》云:“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無氣,必停留而瘀?！倍拘坝袃?nèi)毒、外毒之分。外毒源于體外,六淫久積蘊(yùn)結(jié)不解則為毒;內(nèi)生之毒主要由臟腑功能減退,各種代謝物質(zhì)排出不暢,蓄積體內(nèi)而形成。毒邪為痰的形成創(chuàng)造條件,毒邪進(jìn)入機(jī)體,影響臟腑功能,臟腑功能失調(diào),津液代謝障礙而形成痰,或內(nèi)毒煉津生痰。毒邪亦可致瘀,毒邪損傷脈絡(luò),血溢出脈道而為瘀。毒邪傷人體陰血,陰血虧少,脈道空虛,血行滯澀不暢而為瘀;或毒邪傷及人體氣機(jī),氣滯則血瘀。

冠心病初期可能并無明顯癥狀體征,《靈樞·邪氣臟腑病形》云:“正邪之中人也微,先見于色,不知于身,若有若無,若亡若存,有形無形,莫知其情?！闭f明疾病初期只是有非常微小的改變,不容易被察覺,當(dāng)痰、瘀、毒邪伏日深,積累到一定程度才會(huì)出現(xiàn)血脈不暢,導(dǎo)致冠心病的發(fā)生;倘若伏邪暴發(fā)之速迅猛,則可引起不穩(wěn)定型心絞痛或者急性心肌梗死[3]。外毒侵犯機(jī)體,造成臟腑功能障礙,痰瘀互結(jié),蘊(yùn)蓄日久則釀熱化火生毒,毒、痰、瘀相互交夾,使胸痹、心痛急性發(fā)作,或病情加重,正如《諸病源候論》中的描述:“其痛懸急懊者,是邪迫于陽,氣不得宣暢,壅瘀生熱,故心如懸而急,煩懊痛也。”劉培等[4]立足于“痰、瘀、毒”理論,認(rèn)為脾氣虧虛是冠心病炎癥狀態(tài)的內(nèi)在病機(jī),痰濁侵襲、心血瘀阻、熱毒搏結(jié)是冠心病炎癥損傷的演變過程。于俊生[5]詳細(xì)闡述了痰飲、瘀血、毒邪這三種病邪之間的關(guān)系,認(rèn)為毒能生痰、生瘀,而痰飲、瘀血蘊(yùn)久亦可化生毒邪,痰、瘀、毒相互膠結(jié),纏綿難愈,共同參與冠心病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。雷忠義則認(rèn)為胸痹心痛病程日久,痰瘀互結(jié),郁而化熱,熱甚乃成毒,并提出冠心病的證型多為痰瘀毒互結(jié)證[6]?？芍?隨著中醫(yī)理論研究的深入,痰、瘀、毒致病理論受到關(guān)注并逐步取得了共識,中醫(yī)之“痰、瘀、毒”既是導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的病因,也可以作為病理產(chǎn)物而單獨(dú)存在;在疾病過程中,痰濁、瘀血、毒邪三者并非孤立存在,而是密切相關(guān),冠心病以虛為本,以痰瘀毒互結(jié)為標(biāo),正氣不足,毒邪內(nèi)伏,可引起痰、瘀,痰、瘀日久亦可蘊(yùn)結(jié)成毒;痰、瘀、毒三者相互交夾,參與了冠心病的整個(gè)病程。

2 細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制和冠心病的聯(lián)系

2.1 細(xì)胞焦亡的概念細(xì)胞焦亡是繼細(xì)胞凋亡、壞死和自噬之后提出的一種由炎性小體介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡模式,細(xì)胞焦亡是執(zhí)行蛋白介導(dǎo)細(xì)胞膜上孔隙形成、細(xì)胞體逐漸腫脹,快速裂解,大量釋放促炎性介質(zhì),引發(fā)細(xì)胞焦亡[7-8]。微生物感染和內(nèi)源性危險(xiǎn)信號激活炎性半胱天冬酶(caspase),caspase可以剪切白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素-18(interleukin-18,IL-18),也可以剪切GSDMD。這種炎性程序性細(xì)胞死亡方式的信號通路包括經(jīng)典的caspase-1依賴性細(xì)胞焦亡通路和非經(jīng)典的 caspase-4、caspase-5、caspase-11 依賴性細(xì)胞焦亡通路[9],也存在caspase介導(dǎo)的其他細(xì)胞焦亡途徑。適度的細(xì)胞焦亡在正常的免疫系統(tǒng)中可以起到保護(hù)宿主機(jī)體的作用,過度焦亡可能會(huì)影響疾病的進(jìn)展。

2.2 經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路當(dāng)人體受到各種病原體、危險(xiǎn)因素的刺激后,Nod樣受體蛋白3 (nod-like receptor protein 3,NLRP3) 會(huì)被誘導(dǎo)激活,之后結(jié)合凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis associated speck-like protein,ASC),募集pro-caspase-1后就被活化成有活性的caspase-1,使GSDMD-N端插入細(xì)胞膜后形成細(xì)胞膜孔道,細(xì)胞逐漸腫脹、破裂,細(xì)胞內(nèi)容物釋放后引起炎癥反應(yīng);此外,caspase能夠直接切割I(lǐng)L-1β、IL-18的前體,使其活化后募集炎癥細(xì)胞,形成炎癥反應(yīng)[10-13]。

2.3 非經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路在病原體、細(xì)菌等各種危險(xiǎn)信號的刺激下,caspase-11(鼠源)和caspase-4/5(人源)可以感知革蘭陰性菌的內(nèi)毒素壁脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),促進(jìn)其快速寡聚,裂解GSDMD,導(dǎo)致膜孔形成和炎癥介質(zhì)的分泌,觸發(fā)細(xì)胞焦亡和炎癥反應(yīng)[14]。抑制 LPS 誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡或可作為治療心血管疾病的切入點(diǎn)。

2.4 冠心病與細(xì)胞焦亡的聯(lián)系冠心病的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化,內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞均可發(fā)生細(xì)胞焦亡引起動(dòng)脈粥樣硬化[15],動(dòng)脈粥樣硬化持續(xù)進(jìn)展病及冠狀動(dòng)脈,就會(huì)導(dǎo)致冠心病。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中含有大量炎癥細(xì)胞,比如巨噬細(xì)胞。炎癥作為動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵環(huán)節(jié),貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的整個(gè)過程,過度細(xì)胞焦亡形成的炎癥反應(yīng)會(huì)損傷血管內(nèi)皮,可加快動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展,細(xì)胞焦亡參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化這一病理過程[16]。在動(dòng)脈粥樣硬化過程中,經(jīng)典細(xì)胞焦亡通路的主要功能成分 NLRP3 和 caspase-1 大量表達(dá)和激活,引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和積累,在不穩(wěn)定的斑塊中表達(dá)更加顯著[17-19]。徐璐等[20]研究發(fā)現(xiàn),動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展以及斑塊的穩(wěn)定性與細(xì)胞焦亡相關(guān)性很大,通過阻斷細(xì)胞焦亡,能減緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展,增加冠心病患者生存機(jī)會(huì)。另外,有研究發(fā)現(xiàn),穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者外周血單核細(xì)胞中NLRP3、IL-1β的表達(dá)增加,下調(diào)NLRP3及其下游成分表達(dá)可以減輕冠心病的動(dòng)脈血管炎性反應(yīng)[21]。NLRP3 會(huì)增加冠狀動(dòng)脈壁中IL-1β的積累,并提高caspase-1活性,導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)側(cè)壁增厚,加速冠心病動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,故NLRP3 或可成為預(yù)測冠心病的有效生物標(biāo)記物[22]。研究發(fā)現(xiàn),敲除NLRP3基因小鼠的心功能與野生小鼠相比,改善更明顯,缺氧損傷較輕,提出NLRP3可能是導(dǎo)致心肌缺血再灌注期間心肌梗死面積增加的重要因子[23]。目前,細(xì)胞焦亡與冠心病相關(guān)性的研究主要傾向于相關(guān)炎性成分,實(shí)驗(yàn)表明NLRP3小體、IL-1β、IL-18 在細(xì)胞焦亡中的作用不容忽視。

3 從痰、瘀、毒角度論細(xì)胞焦亡

中醫(yī)理論中,痰由人體氣血失和,水濕津液運(yùn)行異常、停聚凝結(jié)而成。痰在體內(nèi)可以隨氣升降,無處不到,其郁阻于人體臟腑,變生諸病。研究認(rèn)為,痰與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的高血脂相關(guān),高血脂是“血中之痰濁”“腑中之痰濁”,痰濁凝結(jié),阻塞脈道,致使動(dòng)脈硬化和斑塊形成,故高血脂是冠心病的危險(xiǎn)因素。研究表明,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程中,動(dòng)脈內(nèi)膜先有脂質(zhì)沉積,脂質(zhì)堆積形成脂質(zhì)條紋是動(dòng)脈粥樣硬化早期的重要特征,因此痰濁可能參與了冠心病早期動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)形成[24]。既往研究中,多數(shù)冠心病患者總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)明顯升高,高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)降低,其中LDL-C水平的升高對動(dòng)脈粥樣硬化性病變影響最大[25]。LDL-C 水平的升高會(huì)加重動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[26],進(jìn)而引起一系列炎癥反應(yīng),使動(dòng)脈粥樣硬化性病變更加嚴(yán)重[27]。

中醫(yī)學(xué)中瘀為血行不暢或離經(jīng)之血內(nèi)停,《說文解字》中提及:“瘀,積血也?！爆F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,瘀血的形成與血液循環(huán)障礙有關(guān)[28]。痰蓄積在體內(nèi),阻滯氣機(jī),氣行則津行,氣滯則津聚,津聚則成痰,久痰則致瘀。方顯明[29]研究了痰瘀患者血液黏稠度,發(fā)現(xiàn)痰瘀患者血液黏稠度較正常人高,血液循環(huán)慢則新陳代謝減緩,體內(nèi)代謝廢物排出減少,導(dǎo)致反復(fù)的局部炎癥。痰瘀互結(jié)日久,阻滯人體氣機(jī),氣血運(yùn)行紊亂,臟腑功能失調(diào),導(dǎo)致機(jī)體生理或病理代謝產(chǎn)物不能及時(shí)排出體外,蘊(yùn)積體內(nèi)以致邪氣亢盛,敗壞機(jī)體而化生毒邪。有學(xué)者認(rèn)為,炎癥介質(zhì)可歸屬于中醫(yī)“毒邪”范疇[5],動(dòng)脈粥樣硬化參與冠心病全程起關(guān)鍵作用的就是炎性反應(yīng)。洪永敦等[30]對不同證型冠心病患者進(jìn)行觀察,發(fā)現(xiàn)炎性因子的刺激可能會(huì)產(chǎn)生痰和瘀,加強(qiáng)痰瘀之間的聯(lián)系。許慧愚等[31]對痰瘀互結(jié)證患者進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰瘀的產(chǎn)生與炎性因子的高表達(dá)密切相關(guān)。炎癥可造成臟腑功能紊亂,津液代謝障礙,化生痰濁,痰濁壅塞脈道形成瘀血,痰瘀互結(jié)痹阻于血脈,痰瘀互結(jié)日久蘊(yùn)結(jié)成毒,毒邪最易腐筋傷脈,可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊潰爛、炎癥細(xì)胞浸潤、出血等一系列病理改變?；谝陨险J(rèn)識,中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的認(rèn)識是相通的,脂質(zhì)沉積及血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)械損傷等因素均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷,而血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)和促進(jìn)因素,炎癥反應(yīng)則貫穿動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和破裂的全過程。炎癥反應(yīng)會(huì)引起斑塊不穩(wěn)定,導(dǎo)致斑塊纖維帽發(fā)生破裂、出血,造成血管管腔阻塞或狹窄,進(jìn)而引發(fā)心血管事件[32-33]。炎癥因子或是認(rèn)識冠心病細(xì)胞焦亡相關(guān)分子機(jī)制與中醫(yī)“痰、瘀、毒”病機(jī)的橋梁。從中西醫(yī)結(jié)合角度而言,細(xì)胞焦亡過程中,炎癥小體介導(dǎo)細(xì)胞焦亡導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)冠心病的過程,與人體痰、瘀、毒互結(jié)引起冠心病的過程頗為相像,說明細(xì)胞焦亡可能參與了痰濁、瘀血、毒邪等的形成過程。

4 中藥調(diào)控細(xì)胞焦亡的相關(guān)研究

從冠心病的整個(gè)病程發(fā)展而言,疾病的病理性質(zhì)表現(xiàn)為正虛邪實(shí),虛實(shí)夾雜,治療應(yīng)扶正與祛邪兼顧,中藥防治以補(bǔ)虛、化痰、祛瘀、解毒類中藥為主,此類中藥雖然很多,但目前與細(xì)胞焦亡理論相關(guān)的藥物研究以中藥單體為主;中藥具有多靶點(diǎn)的特點(diǎn),但心血管相關(guān)疾病研究的干預(yù)靶點(diǎn)多為巨噬細(xì)胞焦亡、內(nèi)皮細(xì)胞焦亡、心肌細(xì)胞焦亡等;干預(yù)機(jī)制多是通過抑制NLRP3信號通路、caspase-1及IL-18等從而影響冠心病細(xì)胞焦亡的發(fā)生發(fā)展。

4.1 中藥單體的相關(guān)研究與細(xì)胞焦亡相關(guān)的中藥單體研究較多。景艷蕓等[34]證明燈盞花乙素可能由蛋白激酶A信號通路介導(dǎo),明顯抑制NLRP3炎癥小體的活化抑制細(xì)胞焦亡。胡琴等[35]用二氫楊梅素預(yù)處理后,IL-1β、caspase-1表達(dá)水平會(huì)明顯降低,caspase-1激活被抑制,進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞焦亡,從而發(fā)揮其抗炎作用。辛文妤等[36]研究表明雷公藤紅素抑制LPS與ATP誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡,其機(jī)制可能與抑制IL-1β分泌及caspase-1的活化有關(guān)。蔣思怡[37]研究發(fā)現(xiàn),菝葜具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血脂和保護(hù)內(nèi)皮等作用,可能也與調(diào)控NLRP3炎癥小體信號通路有關(guān)。羥基紅花黃色素A具有明顯改善心肌缺血、減少心肌耗氧量、改善心肌營養(yǎng)、增加冠狀動(dòng)脈流量,抑制血小板聚集及血栓形成等作用[38],可有效改善心肌肥大,其作用機(jī)制與抑制NLRP3介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡相關(guān)[39]。白芍總苷是從白芍中提取的成分,具有抗炎及抗氧化作用,對缺血再灌注心肌具有明顯的保護(hù)作用,其機(jī)制可能與下調(diào)NLRP3、caspase-1、IL-1β、ASC蛋白表達(dá)從而減少心肌細(xì)胞焦亡有關(guān)[40]。牡丹皮酚提取自牡丹的干燥根皮,具有神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、抗脂質(zhì)過氧化、消炎、消腫止痛、抗過敏、抗病毒等功能。牡丹皮酚預(yù)處理可抑制Toll樣受體4(toll-like receptor 4,TLR4)表達(dá),下調(diào)NLRP3、caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡,降低肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes,CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)的活性,減少大鼠心肌梗死面積,阻止心肌缺血再灌注損傷的進(jìn)程,保護(hù)心肌組織[41]。

4.2 中藥復(fù)方的相關(guān)研究細(xì)胞焦亡是研究的熱點(diǎn),關(guān)于細(xì)胞焦亡的中藥復(fù)方也逐步增多。復(fù)方冠通方通過激活 NLRP3上游靶基因miR-223的表達(dá),抑制NLRP3的表達(dá),發(fā)揮抗炎、抗氧化作用,顯著降低炎性因子IL-1β、IL-18的含量,抑制caspase-1誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡,從而發(fā)揮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡的作用[42]。常艷賓等[43]通過實(shí)驗(yàn)證明,加味溫膽湯防治冠心病痰瘀互結(jié)證的作用機(jī)制可能是調(diào)節(jié)NLRP3、caspase-1信號通路,降低內(nèi)皮細(xì)胞中焦亡相關(guān)因子NLRP3、caspase-1、IL-1β的表達(dá)水平,從而減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng),抑制內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。鞠建慶[44]通過大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究提出,清心解瘀方可通過抑制NLRP3炎癥小體活化,調(diào)控巨噬細(xì)胞焦亡的發(fā)生,減少炎癥因子1L-1β和IL-18的釋放,從而發(fā)揮調(diào)脂抗炎、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。NLRP3 炎癥小體是目前研究最為充分的炎癥小體,是介導(dǎo)細(xì)胞焦亡的重要炎癥小體[45]。通過抑制NLRP3小體的活化,延緩病情發(fā)展,或可作為未來治療冠心病的新靶點(diǎn)。

5 討論

基于痰、瘀、毒理論,將傳統(tǒng)中醫(yī)對冠心病的認(rèn)識與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的細(xì)胞焦亡理論相結(jié)合,對于闡明冠心病的發(fā)病機(jī)制,臨床防治冠心病及尋找有效的干預(yù)藥物至關(guān)重要。冠心病是慢性進(jìn)展性疾病,致病因素復(fù)雜,危害性極大,控制冠心病的發(fā)生發(fā)展刻不容緩,在痰、瘀、毒理論的指導(dǎo)下,運(yùn)用祛痰、化瘀、解毒法在臨床治療冠心病中取得了一定的成果,但目前有關(guān)冠心病細(xì)胞焦亡的機(jī)制尚未完全清楚,未來可以建立更完備的動(dòng)物和細(xì)胞模型,深入研究細(xì)胞焦亡的機(jī)制,探索細(xì)胞焦亡的相關(guān)通路以及關(guān)鍵作用靶點(diǎn),進(jìn)一步深入研究冠心病不同病變階段細(xì)胞焦亡水平與炎癥因子的相關(guān)性。

從痰、瘀、毒論治,并不意味著冠心病的各個(gè)階段皆從痰、瘀、毒論治,臨證需要審證求因,辨證論治,深入挖掘三者與冠心病的結(jié)合窗,此外,毒邪不能僅重視火熱陽毒,也應(yīng)意識到寒凝血瘀引發(fā)的陰毒也是不容忽視的病因病機(jī)。《金匱要略心典·百合狐惑陰陽毒病證治》曰:“邪在陽者為陽毒,邪在陰者為陰毒。”毒邪也應(yīng)詳辨陰陽,為臨床用藥作鋪墊。

中醫(yī)藥干預(yù)冠心病細(xì)胞焦亡具有多途徑、多靶點(diǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢,但目前中藥靶向細(xì)胞焦亡途徑的研究尚處于基礎(chǔ)階段,且以單味藥有效提取成分為主,靶向機(jī)制研究仍處于起步階段;中藥復(fù)方發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞焦亡作用的具體成分尚未明確,未來需基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物信息等技術(shù)對中藥有效成分作用機(jī)制進(jìn)行深層次、多靶點(diǎn)的探索,深入探究祛痰、化瘀、解毒類中藥干預(yù)冠心病細(xì)胞焦亡的作用機(jī)制,對尋找冠心病細(xì)胞焦亡靶向藥物和開發(fā)有效的新藥均具有重要意義。