孔淑敏

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科, 江蘇 蘇州 215004)

非轉(zhuǎn)移腎透明細(xì)胞癌(non-metastatic renal cell carcinoma,nmRCC)是一種常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤,準(zhǔn)確判斷預(yù)后對(duì)指導(dǎo)患者的治療及制定個(gè)體化的管理計(jì)劃至關(guān)重要[1]。炎癥損傷在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。炎癥反應(yīng)不僅能夠通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,而且能夠抑制免疫系統(tǒng)的功能,降低機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視和清除能力[2]。凝血功能紊亂在腫瘤發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。腫瘤細(xì)胞不僅能夠釋放凝血因子和凝血酶原激活物,促進(jìn)血管生成和腫瘤侵襲而且能夠抑制纖溶功能,導(dǎo)致纖維蛋白原的過(guò)度積累[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn),nmRCC患者預(yù)后與炎癥反應(yīng)強(qiáng)度及凝血功能紊亂密切相關(guān)[5-6]。血漿纖維蛋白原(Fibrinogen,FIB)是一種在肝臟中合成的血漿蛋白,在凝血和纖溶過(guò)程中起著重要作用[7]。全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(Systemic inflammatory response index,SIRI)則是衡量炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo),能夠準(zhǔn)確反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度,并且與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)[8]。FIB、SIRI 與nmRCC預(yù)后的關(guān)系尚無(wú)定論。本研究分析FIB、SIRI對(duì)nmRCC患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,以期為臨床制定個(gè)體化治療方案提供更多思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2018年1月-2022年12月蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的146例nmRCC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)患者均經(jīng)病理學(xué)手段確診為透明細(xì)胞癌;(3)首次確診并治療;(4)均接受了根治性手術(shù)切除治療;(5)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;(6)臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他器官的惡性腫瘤;(2)曾接受腎臟或其他泌尿系統(tǒng)器官手術(shù);(3)合并內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)或急性感染性疾病;(4)院內(nèi)死亡病例。146例患者中,男性84例,女性62例,年齡34～79歲,平均年齡(57.6±9.5)歲,腫瘤直徑0.4～7.3 cm,平均(3.63±1.75)cm,TNM分期Ⅰ～Ⅱ級(jí)103例,Ⅲ級(jí)43例。本研究患者均知情同意,并經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2018-0012)。

1.2 FIB檢測(cè)及SIRI計(jì)算患者術(shù)前1～3 d抽取外周靜脈血,檢測(cè)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、 血漿FIB。SIRI=(中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞)/單核細(xì)胞。

1.3 隨訪通過(guò)電話或門(mén)診對(duì)患者進(jìn)行隨訪。術(shù)后1年內(nèi),每3個(gè)月隨訪一次;術(shù)后1年后,每6個(gè)月隨訪一次。門(mén)診隨訪項(xiàng)目包括常規(guī)體格檢查、血常規(guī)、生化、胸片、腹部超聲、腹部CT等。隨訪截至2023年6月30日,隨訪時(shí)間2～62個(gè)月,中位隨訪時(shí)間37個(gè)月。主要研究終點(diǎn)為總體生存時(shí)間(Overall survival,OS),次要研究終點(diǎn)為腫瘤特異生存時(shí)間(Cancer specific survival,CSS)和無(wú)病生存時(shí)間(Disease free survival,DFS)。OS定義為術(shù)后到任何原因?qū)е碌乃劳龅臅r(shí)間;CSS定義為從術(shù)后到由腎癌引起的死亡的時(shí)間;DFS 定義為從術(shù)后至腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.4 分組采用受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic,ROC)曲線確定FIB、SIRI診斷高Fuhrman分級(jí)(Ⅲ～Ⅳ級(jí))最佳截?cái)嘀?并根據(jù)最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦?、低FIB組和高、低SIRI組。

2 結(jié)果

2.1 FIB、SIRI最佳分界值ROC曲線分析顯示,FIB、SIRI診斷高Fuhrman分級(jí)(Ⅲ～Ⅳ級(jí))的最佳截?cái)嘀捣謩e為4.2 g/L、1.92,曲線下面積(Area under curve,AUC)分別為0.769、0.788,敏感度分別為62.6%、67.9%,特異度分別為65.8%、71.3%(圖1)。

圖1 FIB、SIRI區(qū)分組織分級(jí)的ROC曲線

2.2 FIB、SIRI與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系以ROC曲線確定的FIB、SIRI最佳截?cái)嘀?患者分為低FIB組(FIB<4.2 g/L ,n=96)、高FIB組(FIB≥4.2 g/L,n=50),低SIRI組(SIRI<1.92,n=102)、高SIRI組(SIRI≥1.92,n=44)。各組患者的臨床病理參數(shù)比較顯示, FIB、SIRI水平越高,患者腫瘤直徑越大,TNM分期及Fuhrman分級(jí)越高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 FIB、SIRI與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系

2.3 FIB、SIRI與患者預(yù)后的關(guān)系截至隨訪日期末,146例患者死亡52例、存活94例,患者總體生存率為64.4%。生存分析結(jié)果顯示,與低FIB組相比,高FIB組患者的總體生存率顯著較低(χ2=8.385,P=0.003);與低SIRI組相比,高SIRI組患者的總體生存率顯著較低(χ2=10.029,P<0.001)。見(jiàn)圖2。

圖2 FIB、SIRI與患者預(yù)后的關(guān)系

2.4 影響nmRCC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素對(duì)以下因素進(jìn)行賦值:年齡≥50歲=1,年齡<50歲=0;男性=1,女性=0;有高血壓=1, 高血壓=0;有糖尿病=1,無(wú)糖尿病=0;FIB≥4.2 g/L=1,FIB<4.2 g/L=0; SIRI≥1.92=1, SIRI<1.92=0; 腫瘤直徑≥4 cm=1,腫瘤直徑<4 cm=0;Fuhrman分級(jí),Ⅲ～Ⅳ級(jí)=1,Fuhrman分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)=0;腎部分切除術(shù)=1,腎全切=0。隨后進(jìn)行Cox多因素分析,結(jié)果顯示FIB水平、SIRI水平、腫瘤直徑、Fuhrman分級(jí)、TNM分期均是影響患者OS、CSS、DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響nmRCC患者預(yù)后的Cox多因素分析

2.5 FIB、SIRI單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)患者死亡的預(yù)測(cè)效能ROC曲線分析結(jié)果顯示,FIB、SIRI預(yù)測(cè)腎透明細(xì)胞癌患者死亡的AUC分別為0.735、0.799,敏感性分別為62.6%、67.4%,特異性分別為65.9%、72.3%,二者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.852,敏感性71.2%(95%CI:0.623～0.802),特異性76.6%(95%CI:0.636～0.792)。見(jiàn)表3。

表3 FIB、SIRI單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)患者死亡的預(yù)測(cè)效能

3 討論

腎透明細(xì)胞癌在組織學(xué)和遺傳學(xué)上具有高度的異質(zhì)性,這導(dǎo)致不同類(lèi)型患者預(yù)后的差異較大[9]。目前,臨床上缺乏統(tǒng)一的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng),因此需要進(jìn)一步探索。本研究以nmRCC患者為研究對(duì)象,結(jié)果發(fā)現(xiàn)FIB、SIRI水平越高,腫瘤直徑越大,TNM分期及Fuhrman分級(jí)越高。腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展會(huì)引起機(jī)體免疫炎癥損傷[10]。炎癥反應(yīng)可以激活FIB的合成和釋放,而凝血功能紊亂進(jìn)一步加重免疫炎癥損傷,造成惡性循環(huán)[11]。TNM分期和Fuhrman分級(jí)是評(píng)估腫瘤惡性程度的指標(biāo),與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),腫瘤TNM分期和Fuhrman分級(jí)高的患者,FIB、SIRI水平越高,提示患者炎癥損傷和凝血系統(tǒng)越重,與既往報(bào)道一致[12]。

本研究發(fā)現(xiàn),與低FIB組相比,高FIB組患者的總體生存率顯著較低;與低SIRI組相比,高SIRI組患者的總體生存率顯著較低,可能的原因包括:(1)炎癥反應(yīng)影響腫瘤進(jìn)展[13]:高血漿SIRI水平反映了患者存在慢性免疫炎癥損傷,而慢性炎癥可引起腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移,另外慢性炎癥還可以改變腫瘤微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤血管生成和免疫逃逸,從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[2]。(2)凝血異常導(dǎo)致的腫瘤惡性轉(zhuǎn)化:高血漿FIB水平反映患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)的異?；罨?凝血系統(tǒng)的異常活化是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素[14-15]。(3)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制[16,17]:慢性炎癥和異常凝血狀態(tài)可以影響免疫抑制細(xì)胞的生成和功能,導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞功能異常,為腫瘤細(xì)胞提供逃逸機(jī)制。本研究Cox多因素分析表明,FIB與SIRI水平均是影響患者OS、CSS、DFS的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。患者血液中FIB的水平和SIRI的升高與炎癥狀態(tài)、病變進(jìn)展和組織損傷有關(guān)[18]。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示,FIB、SIRI預(yù)測(cè)nmRCC患者不良生存預(yù)后的AUC分別為0.735、0.799,二者聯(lián)合檢測(cè)可將AUC提高為0.852。

綜上所述,高FIB與高SIRI是nmRCC患者不良生存預(yù)后的危險(xiǎn)因素,二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能更高。但本研究也存在一定的局限性:本研究為單中心研究,可能存在一定的樣本偏倚;未檢測(cè)手術(shù)后FIB與高SIRI的變化。未來(lái)需要開(kāi)展多中心研究,進(jìn)一步深入探索FIB、SIRI在nmRCC中的應(yīng)用價(jià)值。