陳奇祺 趙澤鋌 林姿彤 黃雨欣 陳達(dá)滿楊穎莎 劉 濱 董明欣 趙楷波 詹少鋒
(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 廣州 510405;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510405)
肺癌相關(guān)性咳嗽是肺癌患者因腫瘤、腫瘤并發(fā)癥及腫瘤治療引起的咳嗽,發(fā)生率為51%~75%[1],是臨床上肺癌患者求診最常見且不易得到有效診治的癥狀[2],甚至?xí)l(fā)呼吸、循環(huán)等系統(tǒng)的并發(fā)癥[3]?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療肺癌咳嗽主要包含病因治療、鎮(zhèn)咳藥物治療及咳嗽抑制訓(xùn)練[4],但也存在濫用鎮(zhèn)咳、抗菌藥物[5]而引發(fā)細(xì)菌耐藥、二重感染等全球公共健康危機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。中醫(yī)歷史文獻(xiàn)將肺癌相關(guān)性咳嗽歸于“咳嗽”范疇,辨證論治不離風(fēng)、痰、瘀、毒、虛,還可結(jié)合肺癌的特點(diǎn)從“肺痿”論治、根據(jù)正邪消長(zhǎng)而分期論治、宣降氣機(jī)以止咳,亦有不少名家經(jīng)驗(yàn),廣開思路且療效獨(dú)特,但同時(shí)也存在系統(tǒng)化辨證不足、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主觀等問題。因此,茲將就中西醫(yī)對(duì)于肺癌相關(guān)性咳嗽的認(rèn)識(shí)及治療進(jìn)展進(jìn)行如下綜述,為臨床探索治療方案提供一定的參考?,F(xiàn)總結(jié)如下。
肺癌相關(guān)性咳嗽的發(fā)病機(jī)制主要與以下幾個(gè)因素相關(guān)。1)直接刺激。腫瘤或煙草刺激牽拉氣道產(chǎn)生信號(hào)刺激感受器,經(jīng)迷走神經(jīng)傳導(dǎo)形成咳嗽反射[7]。2)繼發(fā)阻塞性肺炎。多發(fā)于后期腫瘤作為異物阻塞氣道導(dǎo)致的氣道狹窄[8]。3)神經(jīng)源性炎癥。腫瘤細(xì)胞可釋放神經(jīng)肽作用于C 纖維,神經(jīng)肽與受體結(jié)合后可產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥,引起咳嗽[9]。4)抗腫瘤治療相關(guān)副作用。經(jīng)術(shù)后或放、化療后出現(xiàn)的咳嗽,多因患者體質(zhì)虛弱,繼發(fā)感染而引起[10]。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肺癌相關(guān)性咳嗽多為對(duì)癥治療,病因治療和鎮(zhèn)咳藥物治療為肺癌相關(guān)性咳嗽的主要治療方法。對(duì)于肺癌患者,考慮根據(jù)藥物機(jī)制進(jìn)行逐步治療,以控制其咳嗽。
1.2.1 病因治療 肺癌相關(guān)性咳嗽的治療關(guān)鍵在于原發(fā)灶的治療,放療、化療、射頻消融術(shù)及手術(shù)切除肺部腫瘤能夠緩解肺癌患者的咳嗽癥狀[3],故應(yīng)首先根據(jù)已發(fā)表的循證管理指南進(jìn)行全面評(píng)估,明確患者咳嗽的病因[2],開展針對(duì)性、個(gè)體化治療并貫穿全程,依據(jù)患者不同時(shí)期的咳嗽病因及時(shí)調(diào)整治療方案。
肺癌在組織病理學(xué)上主要分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌,可據(jù)此對(duì)肺癌相關(guān)性咳嗽患者的腫瘤原發(fā)病進(jìn)行治療。如肺癌患者既往存在引起咳嗽的呼吸系統(tǒng)疾病,或合并其他如感染、過敏等引起咳嗽的原因,應(yīng)同時(shí)針對(duì)上述病因進(jìn)行治療[3]。
1.2.2 鎮(zhèn)咳藥物治療 藥物治療是肺癌相關(guān)性咳嗽主要治療方式,多采用中樞鎮(zhèn)咳藥物和外周鎮(zhèn)咳藥物。
1.2.2.1 中樞鎮(zhèn)咳藥物 中樞鎮(zhèn)咳藥物為一線治療方式,是治療肺癌相關(guān)性咳嗽最有效的藥物,但治療作用靶點(diǎn)單一,應(yīng)當(dāng)注意呼吸抑制、藥物依賴、胃腸道和神經(jīng)不良反應(yīng)等情況。如阿片類藥物是治療肺癌患者咳嗽最有證據(jù)的代表性中樞鎮(zhèn)咳藥物[2],其中福爾可定作為肺癌鎮(zhèn)咳的首選藥物;而右美沙芬可能導(dǎo)致藥物依賴性,故使用時(shí)應(yīng)注意其長(zhǎng)期使用的安全;嗎啡鎮(zhèn)咳療效不存在劑量依賴性升高,且存在較多不良反應(yīng)[11],因此不優(yōu)先推薦。
1.2.2.2 外周鎮(zhèn)咳藥物 外周鎮(zhèn)咳藥物沒有確切的肺癌相關(guān)性咳嗽的臨床證據(jù)。但對(duì)于患有阿片類藥物耐藥性咳嗽的成年肺癌患者,建議使用外周作用鎮(zhèn)咳藥,如左羥丙哌嗪、莫吉司坦或色甘酸鈉。目前左羥丙哌嗪已被用作阿片類藥物的替代鎮(zhèn)咳藥,對(duì)非排痰性咳嗽有效,但仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證[12]。
1.2.2.3 復(fù)方鎮(zhèn)咳藥物、局部麻醉藥和其他藥物 排除其他病因情況下,有痰的肺癌相關(guān)性咳嗽患者可考慮含有中樞鎮(zhèn)咳藥物和祛痰劑的復(fù)方鎮(zhèn)咳藥物。復(fù)方鎮(zhèn)咳藥物的長(zhǎng)期安全性不明確,應(yīng)盡量避免長(zhǎng)期使用[13]。局部麻醉藥沒有治療肺癌相關(guān)性咳嗽的臨床證據(jù),僅在中樞和外周鎮(zhèn)咳藥物均無(wú)效的情況下進(jìn)行嘗試性使用,使用前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評(píng)估患者誤吸風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于特定患者可考慮使用對(duì)應(yīng)的特定藥物進(jìn)行肺癌相關(guān)性咳嗽的治療。對(duì)于中樞和外周鎮(zhèn)咳藥物均無(wú)效的患者,可在充分評(píng)估獲益和風(fēng)險(xiǎn)后,嘗試性依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇鎮(zhèn)咳藥物。
蘋果樹喜愛干燥陽(yáng)光,因此,不能澆水過多,要合理的對(duì)其進(jìn)行灌溉。同樣的,蘋果樹不同生長(zhǎng)時(shí)期也有不同的灌溉方式和灌溉量。為了濕潤(rùn)土壤和果樹的根系,種植者可以在春天應(yīng)對(duì)果實(shí)進(jìn)行適量的澆水灌溉;同時(shí)在果樹開花前,對(duì)果樹合適的灌水可以提高蘋果樹的坐果率;而當(dāng)果實(shí)進(jìn)入膨大期,種植者必須澆足夠的水來保證蘋果樹對(duì)水分的需求量;所以澆水要合理,不能太多也不能太少,才能保證蘋果樹的產(chǎn)量和質(zhì)量。
由于古人對(duì)腫瘤疾病認(rèn)識(shí)的局限,古代中醫(yī)文獻(xiàn)中沒有肺癌相關(guān)性咳嗽的明確記載,但根據(jù)類似的癥狀、體征多可以將其歸屬為“咳嗽”“肺積”“息賁”“肺壅”的范疇。如《難經(jīng)》載“肺之積,名曰息賁,在右脅下,覆大如杯,久不已,令人灑淅寒熱,喘咳,發(fā)肺壅”。
但此類病名缺少系統(tǒng)的辨證、病機(jī)和方藥,缺少真正的辨病意義,因而也有醫(yī)家提出將本病歸于“肺痿”的范疇,以《金匱要略》《千金方》治療肺痿的理法方藥體系來治療肺癌相關(guān)性咳嗽,肺癌造成患肺的體積壓縮、肺不張也與文獻(xiàn)之“痿”相應(yīng)。當(dāng)代醫(yī)家多認(rèn)為,肺癌相關(guān)性咳嗽根本病機(jī)在于肺失宣降、肺氣上逆。多因素體正虛、癌毒久羈、劫爍陰液、七情郁結(jié),內(nèi)生痰濁、瘀血、癌毒等病理產(chǎn)物積聚胸中,肺氣失于宣肅,上逆而發(fā)為咳嗽。其中肺癌患者正虛衛(wèi)外失司、外邪引動(dòng),或放化療等抗腫瘤手段攻伐太過損及脾胃,氣血內(nèi)耗,土不生金,導(dǎo)致肺肅降無(wú)力,也是不可忽視的因素。
2.2.1 辨證論治 肺癌相關(guān)性咳嗽病機(jī)為陰陽(yáng)氣血失調(diào),痰濕、癌毒、瘀血阻肺,壅遏肺氣,肺氣上逆而為咳嗽。多屬整體虛損、局部邪實(shí),邪實(shí)不離風(fēng)、痰、瘀、毒,正虛多責(zé)之氣虛、陰虛,醫(yī)者需把握扶正與祛邪之間的尺度,為中醫(yī)辨治本病之根本大法。
2.2.1.1 從風(fēng)論治 《太平圣惠方·治久咳嗽諸方》謂“陰陽(yáng)不調(diào),氣血虛弱,風(fēng)冷之氣搏于經(jīng)絡(luò),留積于內(nèi),邪正相并,氣道壅澀,則咳嗽而經(jīng)久不瘥也”。陽(yáng)虛之人常帶三分表證,正虛之人風(fēng)邪內(nèi)伏,咳嗽纏綿不愈,扶正的同時(shí)常需要用疏風(fēng)之品。晁恩祥結(jié)合前人基礎(chǔ)與臨床實(shí)踐,提出風(fēng)邪雖為外邪,但“風(fēng)咳”與風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)燥等外感咳嗽相比又有其遣方用藥的特點(diǎn),應(yīng)結(jié)合臨床從風(fēng)治咳[14];龐德湘提出[15],肺癌患者多經(jīng)化療,正氣已虛,易感外邪,大多患者在外感后仍長(zhǎng)期咳嗽,咽癢,咯痰不爽,苔薄白,脈浮緩,此時(shí)以止嗽散加減效果頗佳。
此外,不少醫(yī)家都強(qiáng)調(diào)對(duì)于肺癌經(jīng)久不愈的咳嗽,有春季明顯咽癢、連聲作咳等風(fēng)象時(shí),需要用到力量更強(qiáng)的蟲類藥搜風(fēng)通絡(luò),加用蟬蛻、地龍、僵蠶等[16]。在諸多有關(guān)肺癌相關(guān)性咳嗽的臨床研究中,研究者們也會(huì)選擇在疏風(fēng)宣肺或是其他治法的基礎(chǔ)上加上蟲類藥以增搜剿伏風(fēng)之力,療效確切。王志剛以麻杏石甘湯加全蝎、蜈蚣、蟬蛻等治療非小細(xì)胞肺癌相關(guān)咳嗽,總有效率達(dá)86.67%[17];余秋里等研究發(fā)現(xiàn)[18],蘇黃止咳膠囊的止咳效果優(yōu)于磷酸可待因片,更好地改善患者的肺功能,并改善機(jī)體免疫功能。
2.2.1.2 從痰論治 《丹溪心法》云“凡人身上、中、下有塊者,多是痰……痰挾瘀血,遂成窠囊”,是對(duì)腫瘤病機(jī)的高度概括。手太陰肺經(jīng)起于中焦,脾失健運(yùn)所生之痰從肺脈上至于肺,久成積聚于胸中,肺失宣降發(fā)為咳嗽。曹勇認(rèn)為[19],肺癌當(dāng)補(bǔ)益脾腎,四季脾旺不受邪,脾氣健運(yùn)則肺氣宣降正常,咳嗽自止,治療多用六君子湯、三子養(yǎng)親湯等,根據(jù)脾虛與痰濕的比重化裁。
同時(shí),治肺癌咳嗽可用桔梗、橘紅、紫菀一類的化痰藥,治凝聚胸膈之內(nèi)的成型癌腫則需用到莪術(shù)、山慈菇、皂角刺、天南星一類既能化痰祛瘀又有破結(jié)攻伐特點(diǎn)的藥物。黃金昶提出[20],肺癌之痰當(dāng)結(jié)合癌毒的特點(diǎn),應(yīng)考慮白芥子、甘遂、葶藶子等藥力更強(qiáng)的祛痰藥,而不選陳皮、法半夏等常規(guī)祛痰藥,在常規(guī)祛痰藥無(wú)效時(shí)不妨參考此思路。
臨床研究方面,聞彬等的研究表明[21],二陳湯合三子養(yǎng)親湯對(duì)痰濕蘊(yùn)肺型肺癌有明顯止咳效果;馮艷明等研究證實(shí),六君子湯加味與復(fù)方甲氧那明膠囊口服相比,對(duì)肺癌患者咳嗽、咯白痰、疲乏無(wú)力的癥狀改善更明顯[10]。
臨床研究方面,王淑麗等研究表明[23],“活血化瘀方”可以改善非小細(xì)胞肺癌患者血液高凝狀態(tài),從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、附著以及免疫逃逸;梁健寧研究發(fā)現(xiàn)[24],金福安湯治療非小細(xì)胞肺癌時(shí),加用生天南星、生半夏對(duì)患者功能狀況有明顯改善。
2.2.1.4 從毒論治 治療肺癌相關(guān)性咳嗽需要重視癌毒致病,根據(jù)虛實(shí)偏重和兼夾邪氣辨證選用解毒、攻毒的藥物。周仲瑛根據(jù)近60 年的臨床實(shí)踐,提出癌毒是機(jī)體在內(nèi)外多種因素作用下,臟腑功能失調(diào)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的,而癌毒本身也是致病因子[25],癌毒阻滯氣機(jī)導(dǎo)致津液內(nèi)停、血行不暢而生痰濁、瘀血,相互膠結(jié),阻滯氣機(jī),肺氣上逆而為咳嗽。故解毒、攻毒法應(yīng)在治療全過程中占據(jù)主導(dǎo)作用,扶正是防御性姑息療法,而抗癌祛毒才是治療的核心。
解毒當(dāng)求因,肺癌患者正氣內(nèi)虛,痰、瘀、熱于胸中久羈,釀為癌毒,需辨清癌毒及其兼夾邪氣,方可對(duì)因治療。如屬痰毒膠結(jié)者,用山慈菇、僵蠶、制天南星、白芥子等藥解毒化痰;若屬熱毒內(nèi)蘊(yùn)者,用白花蛇舌草、半枝蓮、鐵包金、龍葵等藥清熱解毒;若瘀毒互結(jié)者,用腫節(jié)風(fēng)、炮穿山甲、莪術(shù)等藥解毒化瘀。
2.2.1.5 從虛論治“邪之所湊,其氣必虛”,正虛是腫瘤形成的重要因素。同時(shí)癌毒久羈,肺氣宣降失司上逆為咳,日久也必耗氣傷陰。舒鵬常以補(bǔ)肺氣、益肺陰、斂肺陰相結(jié)合治療肺癌相關(guān)性咳嗽,常用藥物有天冬、麥冬、沙參、烏梅、訶子肉、五味子等,補(bǔ)斂相合,防止陰液耗散太過[16]。
不少臨床研究都以益氣養(yǎng)陰法治療肺癌相關(guān)性咳嗽,療效確切。付嘯峰等[26]證明,清燥救肺湯加減聯(lián)合吉非替尼可有效改善非小細(xì)胞肺癌患者的咳嗽癥狀,同時(shí)能降低患者血清IL-6、TNF-α 的含量,提示本方可改善非小細(xì)胞肺癌患者炎性反應(yīng)及免疫狀態(tài)。
2.2.2 從肺痿論治 王三虎根據(jù)《金匱要略》歸納肺痿的主要癥狀為咳嗽、吐涎沫、咯血、胸痛、脈虛數(shù)等,認(rèn)為古病名肺痿實(shí)為肺癌,并劃分出6 種證型、6個(gè)代表方,以經(jīng)方加減治療,為本病的治療開辟了新的思路[27]。以藥測(cè)證可知,《金匱要略》治肺痿諸方之病機(jī)多虛、多寒、多飲,其主癥如“喉中水雞聲”“吐涎沫不止”“大逆上氣,咽喉不利”不僅令人印象深刻,且能直中病機(jī),若肺癌咳嗽患者素體陽(yáng)虛、多寒多飲或方證相符者,便可從肺痿論治。在臨床研究方面,陳曉玲等[28]發(fā)現(xiàn),麥門冬湯能改善化療期肺癌患者的生存質(zhì)量,提高免疫功能,增強(qiáng)抗腫瘤效果;王玉等[29]證實(shí),加味澤漆湯聯(lián)合NP 方案治療肺郁痰瘀型Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌雖然不能明顯改變腫瘤大小,但能很好地提高患者生活質(zhì)量,改善臨床癥狀,減少毒副作用。
2.2.3 分期論治 肺癌相關(guān)性咳嗽病程長(zhǎng)、病機(jī)復(fù)雜、變化多,分期論治有助于權(quán)衡攻補(bǔ),在不同階段采用不同的治療原則。王凱文等根據(jù)正邪比重的不同將肺癌相關(guān)性咳嗽分為發(fā)作期和緩解期[30],發(fā)作期多見痰熱,特點(diǎn)為起病急,咳嗽劇烈,痰量較多,常用痰熱清注射液、清金化痰湯、千金葦莖湯等清熱滌痰;緩解期多寒痰,特點(diǎn)為間斷發(fā)作,咳嗽勢(shì)緩,常用射干麻黃湯、止嗽散、二陳湯、三子養(yǎng)親湯止咳化痰,六君子湯、麥門冬湯益氣養(yǎng)陰,以及穴位敷貼溫陽(yáng)驅(qū)寒;賈英杰等將肺癌相關(guān)性咳嗽分為早、中、晚期[31],提出早期正氣尚未大傷,應(yīng)以祛邪為主,稍以扶正;中期,祛邪扶正相并重;后期臟腑功能日衰,形銷骨立,當(dāng)補(bǔ)正以退邪??傊?,分期論治有利于醫(yī)者根據(jù)正邪的此消彼長(zhǎng)調(diào)整攻補(bǔ)的側(cè)重點(diǎn)。
2.2.4 病證結(jié)合,重視宣降氣機(jī) 咳嗽為肺癌最主要的癥狀,長(zhǎng)期的咳嗽也會(huì)給患者帶來很大的痛苦,因而在根據(jù)病機(jī)辨證論治肺癌本病的同時(shí),也應(yīng)注意宣降氣機(jī)以止咳,常用的藥物為紫菀、款冬花、白前、桔梗等。
賈英杰認(rèn)為肺癌相關(guān)性咳嗽的關(guān)鍵病機(jī)為氣機(jī)阻滯、肺失肅降[31],用藥時(shí)重視寬胸降氣,常用瓜蔞、枳殼、紫蘇子、杏仁等降氣之藥,共助氣機(jī)調(diào)達(dá)以止咳。郁仁存治療肺癌相關(guān)性咳嗽常用前胡配杏仁[32],前者善宣發(fā)肺氣,疏風(fēng)散熱;后者善肅降肺氣,止咳平喘,二者配伍一宣一降,肺氣宣降正常,則咳喘自平。
2.2.5 自擬方治療 不少醫(yī)家根據(jù)肺癌相關(guān)性咳嗽病因病機(jī)以及自身臨床經(jīng)驗(yàn)和用藥特色組成自擬方,進(jìn)行臨床研究,現(xiàn)舉隅如下。張蕾的研究指出[33],養(yǎng)陰止嗽散緩解肺癌相關(guān)性咳嗽效果優(yōu)于磷酸苯丙哌林片及鹽酸氨溴索口服溶液。許民宇的臨床觀察證實(shí)[34],自擬肺咳方聯(lián)合磷酸可待因片能明顯改善非小細(xì)胞肺癌咳嗽癥狀;易遵軍基于“五行圓運(yùn)動(dòng)”自擬降甲木方,發(fā)現(xiàn)其療效與磷酸可待因療效相當(dāng),降甲木與磷酸可待因聯(lián)合治療可顯著緩解非小細(xì)胞肺癌相關(guān)性咳嗽癥狀,同時(shí)減少磷酸可待因的相關(guān)副反應(yīng)[35];馮艷明自擬健脾化痰法(六君子湯加味)治療非小細(xì)胞肺癌咳嗽[10],其咳嗽的主要癥狀及重要兼癥的療效改善明顯,在有較好的臨床療效的同時(shí),也具備隨證靈活加減的優(yōu)勢(shì)。
西醫(yī)對(duì)肺癌相關(guān)性咳嗽的認(rèn)識(shí)多根植于微觀,在發(fā)病機(jī)制上便可窺得一二。西藥對(duì)于肺癌咳嗽的治療中,多數(shù)藥物止咳效果好,短時(shí)間應(yīng)用均能快速消除咳嗽癥狀,但也存在著不良反應(yīng)大等局限性,不適合長(zhǎng)期應(yīng)用。而中醫(yī)辨證論治可在患者癥狀繁多復(fù)雜、不良反應(yīng)頻出時(shí)彌補(bǔ)西醫(yī)的不足,因人制宜,根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)性化方案的化裁,發(fā)展前景更廣闊,為提高臨床療效和患者的生活質(zhì)量提供新思路。
目前中醫(yī)論治肺癌相關(guān)性咳嗽方法豐富,理論創(chuàng)新眾多,在前人的基礎(chǔ)上取得了長(zhǎng)足發(fā)展。肺癌相關(guān)性咳嗽多屬整體虛損、局部邪實(shí),辨證不離風(fēng)、痰、瘀、毒、虛,醫(yī)者需把握扶正與祛邪之間的尺度,辨清標(biāo)本緩急,為中醫(yī)辨治本病之根本大法。同時(shí)各醫(yī)家針對(duì)本病還有從肺痿論治、分期論治、宣降氣機(jī)、自擬方治療等方法。對(duì)于多寒多飲、素體陽(yáng)虛或是方證明顯的患者可以取道《金匱要略》,從肺痿論治;肺癌的長(zhǎng)期治療需要根據(jù)正邪矛盾進(jìn)行分期,權(quán)衡攻補(bǔ),在不同時(shí)期采用不同的治療原則;根據(jù)肺癌相關(guān)性咳嗽的主癥特點(diǎn)而重視宣降氣機(jī);自擬方治療有醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)和用藥特色,但仍是不離風(fēng)、痰、瘀、毒、虛的根本病機(jī)。
綜上所述,中西醫(yī)結(jié)合治療能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),提高患者的生活質(zhì)量,對(duì)于改善肺癌咳嗽癥狀的臨床療效確切,顯效率、總有效率均有所體現(xiàn)。且不可否認(rèn),中醫(yī)藥在論治肺癌相關(guān)性咳嗽上更能應(yīng)對(duì)臨床的復(fù)雜性,前景更為廣闊。大量臨床研究也逐步將肺癌的中醫(yī)辨證系統(tǒng)化,有利于總結(jié)臨床治療中所收獲的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。接下來更應(yīng)加強(qiáng)中醫(yī)藥治療的現(xiàn)代藥理學(xué)研究,運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)闡述中醫(yī)藥作用機(jī)制,使中醫(yī)藥在中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌相關(guān)性咳嗽方面更好地服務(wù)廣大患者。