李 艷, 龐龍濱, 高 薇, 裴鳳艷, 褚衍彪

1 病例介紹

患者,男,55歲,因“咳嗽、咳痰17 d,發(fā)熱伴咯血7 d”于2023年3月28日入住濟南市中心醫(yī)院。17 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰,為黃痰,較難咳出,無發(fā)熱,無喘憋等,未診療。7 d前患者咳嗽加重,痰液為暗紅色,體溫最高38.5 ℃,伴有咯血,日?；顒雍笥写铩?023年3月21日于外院就診,行胸部CT檢查示:左上肺高密度影,有環(huán)礁征伴空洞征象(見圖1?)。予青霉素治療7 d,癥狀無改善。既往病史:2型糖尿病1月余,服用二甲雙胍0.5 g,3次/d,未監(jiān)測血糖。入院查體:體溫36.2 ℃,脈搏86次/min,呼吸頻率18次/min,血壓114/83 mmHg。神志清,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。胸廓對稱,雙側(cè)呼吸運動對稱,節(jié)律規(guī)整,雙肺未聞及干濕性啰音。心率86次/min,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。實驗室檢查結(jié)果:隨機血糖23.4 mmol/L,白細胞計數(shù)11.98×109/L,中性粒細胞百分比79.5%,血紅蛋白126 g/L,C反應(yīng)蛋白157.7 mg/L,降鈣素原0.302 ng/mL,D-二聚體1.42 mg/L,白蛋白29.3 g/L,轉(zhuǎn)氨酶正常,腎功能、血離子、肌鈣蛋白T正常。腫瘤標志物檢查結(jié)果示:糖類抗原19-9 41.46 U/mL,神經(jīng)元特異性烯醇化酶、癌胚抗原、糖類抗原125、細胞角蛋白19片段均正常。風(fēng)濕系列16項、抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞抗體均無異常,結(jié)核菌素試驗(-),痰涂片抗酸桿菌(-),尿酮體(3+)。血氣分析:pH 7.46,氧分壓70 mmHg,二氧化碳分壓36 mmHg,堿剩余2 mmol/L。真菌(1,3)-β-D-葡聚糖檢測(G實驗)陽性,外周血曲霉菌半乳甘露聚糖檢測(GM實驗)陰性。3月28日行胸部CT檢查示:左上肺見一厚壁空洞,邊界欠清,周圍多發(fā)斑片狀影(見圖1?)。行支氣管鏡檢查示:氣管通暢,氣管黏膜充血及黏膜灰白色樣壞死,氣管隆突嵴及右下肺基底段分嵴灰白色樣壞死(見圖2??),可聞及臭味,分別取活檢,予支氣管鏡灌洗液行結(jié)核分枝桿菌耐藥基因檢測及GM實驗,結(jié)果均為陰性。綜合以上檢查結(jié)果,初步考慮肺膿腫合并真菌感染,給予美洛西林聯(lián)合氟康唑抗感染治療3 d,患者咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀持續(xù)進展,并出現(xiàn)聲音嘶啞。4月1日支氣管鏡活檢組織病理結(jié)果回示:黏膜組織急慢性炎,有小膿腫形成,局部有變性壞死,有霉菌菌團,PAS染色(+),見大量粗大、中空、無分隔直角分支真菌菌絲,符合毛霉菌特征(見圖3??),灌洗液真菌培養(yǎng)(-)。細菌培養(yǎng):金黃色葡萄球菌,藥敏試驗顯示對喹諾酮類敏感。臨床修正診斷:毛霉菌合并細菌混合感染,肺膿腫。遂調(diào)整為艾沙康唑、莫西沙星聯(lián)合抗感染治療。艾沙康唑200 mg,每8 h 1次靜滴,48 h后改為200 mg,1次/d靜滴;莫西沙星0.4 g,1次/d靜滴。局部治療:滅菌注射用水5 mL+兩性霉素B 2.5 mg,2次/d霧化吸入;滅菌注射用水10 mL+兩性霉素B 10 mg支氣管鏡下病變處灌注(4月4日、6日、10日、12日,共4次)。于4月4日支氣管鏡局部治療前取壞死組織行真菌培養(yǎng)(見圖2?),結(jié)果顯示為根霉屬。因患者自身因素于4月12日出院,更換為泊沙康唑口服0.3 g,每12 h 1次,2次后0.3 g,1次/d維持治療。5月3日復(fù)查胸部CT顯示左上肺空洞縮小,見空氣新月征,斑片狀滲出影范圍明顯縮小(見圖1?)。5月6日復(fù)查支氣管鏡示聲帶表面壞死明顯減少,氣管內(nèi)炎性壞死浸潤消失,左上肺黏膜水腫改善(見圖2?)。

?外院CT:左上肺(尖段、前段)空洞形成,可見環(huán)礁征(箭頭所示);?本院第一次CT:左上肺空洞,伴有多發(fā)斑片狀影(箭頭所示);?本院第二次CT:空洞縮小,斑片影明顯吸收(箭頭所示)

??隆突左側(cè)及右肺下葉基底段分嵴灰白色樣壞死(箭頭所示);?聲帶及聲門周圍炎性破壞,表面附有白色壞死組織(箭頭所示);?聲帶及聲門黏膜白色壞死物顯著減少

?箭頭所示為菌團(HE×100);?可見大量粗大、中空、無分隔直角分支的毛霉菌(HE×400)

2 討論

2.1毛霉菌病是一種由接合菌綱、毛霉目中的絲狀真菌引起的侵襲性真菌病,分為鼻腦型、肺型、皮膚型、胃腸型、播散型和罕見型,鼻腦型最常見,肺型次之。人類毛霉菌病原體包括根霉屬、毛霉屬、犁頭霉屬、小克銀漢霉屬、耳霉屬、蛙糞霉屬等。其中根霉屬最常見,約占70%。其傳播方式為吸入孢子或孢子直接接種到破損的皮膚或黏膜中[1-2]。毛霉菌病危險因素包括未控制的糖尿病、中性粒細胞減少、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、造血干細胞移植、去鐵胺治療和皮質(zhì)類固醇的使用等,糖尿病是最常見的危險因素[3]。本例患者患有糖尿病合并酮癥,血糖控制差。肺毛霉菌病患者臨床癥狀不典型,多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛、咯血等[1]。本例患者有咳嗽、咳痰、發(fā)熱及咯血表現(xiàn),與以往報道相似。肺毛霉菌病胸部CT表現(xiàn)為雙肺散在斑片、實變、結(jié)節(jié)、腫塊及空洞影、支氣管壁增厚、管腔狹窄等,這些影像學(xué)表現(xiàn)可單一或混合出現(xiàn),且隨病程進展常出現(xiàn)暈征、反暈征、空氣新月征、洞內(nèi)菌球(絲)征等CT征象[4]。肺毛霉菌病臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性,早期診斷困難,確診主要依據(jù)活檢組織發(fā)現(xiàn)特征性的菌絲及病理改變和組織、液體培養(yǎng)陽性[5]。多數(shù)患者難以耐受有創(chuàng)操作,病理組織獲取較難,且毛霉菌培養(yǎng)周期較長、肺泡灌洗液陽性率低,即使在涂片上看到菌絲,培養(yǎng)陽性率也僅有50%[6]。本例患者多次痰及初次肺泡灌洗液真菌培養(yǎng)均為陰性,最終壞死組織培養(yǎng)為陽性,結(jié)合特征性病理改變得以確診。

2.2肺毛霉菌病的總病死率高達76%[2],一旦確診應(yīng)盡早治療,包括有效的抗真菌治療、控制基礎(chǔ)疾病、減少或控制易感因素、清除感染組織[7]。兩性霉素B是初始抗真菌的首選藥物,有兩性霉素B脫氧膽酸鹽制劑(amphotericin B deoxycholate,AmBd)及脂質(zhì)制劑(包括脂質(zhì)復(fù)合物、膽固醇硫酸酯、脂質(zhì)體)兩類制劑。與AmBd相比,脂質(zhì)制劑的肝、腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率較低[8],因而有文獻主張使用兩性霉素B的脂質(zhì)制劑作為毛霉菌病的一線治療[9],但其費用較高,使用受限。AmBd抗菌作用強、抗菌譜廣、價格低廉,且不少毒副反應(yīng)是由不規(guī)范使用所致[10]。目前AmBd有靜脈和局部兩種給藥途徑,靜脈給藥在肺部達到的藥物濃度對真菌僅具有抑菌作用[11]。近年來,AmBd局部用藥已應(yīng)用于肺毛霉菌病的治療。曾璞等[12]報道顯示,在10例肺毛霉病患者中,8例采用霧化吸入AmBd,5例則經(jīng)支氣管鏡局部灌注?！秲尚悦顾谺脫氧膽酸鹽臨床合理應(yīng)用專家共識(2022)》建議AmBd可經(jīng)氣道局部給藥:將AmBd 5～12.5 mg溶于10 mL注射用水霧化吸入,對于肺部空洞者,可用AmBd 10 mg加入注射用水10 mL支氣管鏡下注入,不推薦單日單次內(nèi)鏡操作中噴藥總劑量超過15 mg[9-10]。本例患者肺部空洞形成,聯(lián)合應(yīng)用AmBd霧化吸入及支氣管鏡下灌注治療。艾沙康唑?qū)γ咕哂休^強的活性。一項研究顯示,使用艾沙康唑治療21例毛霉菌患者,療效與兩性霉素B相似[13]。對于不能耐受兩性霉素B的患者,泊沙康唑被認為是二線或挽救療法[1]。毛霉菌初始治療有效,病情穩(wěn)定后則采用序貫療法,可口服泊沙康唑或艾沙康唑[5-6]。

綜上所述,肺毛霉菌病是一種嚴重的肺部機會性真菌感染,起病急,進展迅速,病死率較高,臨床少見。其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性,極易誤診和漏診,確診依賴組織病理活檢和微生物病原學(xué)檢查。肺毛霉菌早期診斷困難,當(dāng)抗細菌治療或一般抗真菌治療效果欠佳時,應(yīng)盡早行組織病理活檢和培養(yǎng),確診后及時進行抗真菌治療。由于AmBd的不良反應(yīng)發(fā)生率較高,臨床多選用兩性霉素B脂質(zhì)制劑。但AmBd相對安全、價廉、療效確切,合理應(yīng)用能減少不良反應(yīng)的發(fā)生,可作為首選抗真菌藥物,應(yīng)結(jié)合患者個體情況選擇合適的劑型及給藥途徑。