• 
    

    
    

      99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

      兩性霉素B新劑型的開發(fā)及臨床研究進(jìn)展

      2011-02-21 08:41:37沛,金
      中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2011年19期
      關(guān)鍵詞:兩性霉素劑型脂質(zhì)體

      劉 沛,金 輝

      1.大連市第三人民醫(yī)院,遼寧大連 116033;2.大連市兒童醫(yī)院,遼寧大連 116001

      真菌感染是臨床上較頑固的一類疾病,其一般分為兩類:淺部感染和深部感染,后者主要侵犯深部組織和內(nèi)臟器官,病情嚴(yán)重,病死率高。近年來,隨著長期大劑量廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑和抗癌抗生素的廣泛使用,深部真菌已經(jīng)成為醫(yī)院感染的第2~4位最常見的病原體[1]。

      兩性霉素B,又名廬山霉素,是從鏈絲菌培養(yǎng)液中提取的多烯類抗生素[2]。其抗菌譜廣,對所有的真菌幾乎都有抗菌活性,對多數(shù)真菌的最低抑菌濃度(MIC)為0.02~1.00 mg/L。臨床主要治療深部真菌感染,療效確切,自1958年批準(zhǔn)上市迄今已使用近半個(gè)世紀(jì),但其耐藥菌株仍很少見。然而,盡管兩性霉素B抗真菌譜廣、活性強(qiáng),但臨床應(yīng)用的最大問題是其嚴(yán)重的毒副作用,尤其是腎毒性,長期使用還會(huì)導(dǎo)致腎及循環(huán)系統(tǒng)損害,表現(xiàn)為蛋白尿、氮質(zhì)血癥、低血鉀、貧血等,故極大地限制了它的應(yīng)用[3]。為減少其毒副作用,近年來開發(fā)了一些新劑型,通過改變兩性霉素B在體內(nèi)的代謝和分布,從而減小其毒副作用。如兩性霉素B脂質(zhì)體、磷脂復(fù)合物、膽固醇復(fù)合物等,這些新型制劑在增大兩性霉素B血藥濃度、減慢代謝、降低毒性方面取得了一定效果,顯示了良好的應(yīng)用前景。本文就兩性霉素B的作用機(jī)制,臨床應(yīng)用及其新制劑的開發(fā)及應(yīng)用進(jìn)行回顧和綜述。

      1 兩性霉素B的作用機(jī)制

      兩性霉素B的作用機(jī)制一般可用Dekuijff&Demel的兩性霉素-甾醇類復(fù)合體模型來解釋,即8分子兩性霉素B與真菌細(xì)胞膜的麥角甾醇結(jié)合,構(gòu)成的小圓孔連成兩列,形成貫通細(xì)胞膜的管狀小孔。K+、核苷酸和氨基酸等細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏,無用物質(zhì)或?qū)ζ溆卸疚飪?nèi)滲,從而使得真菌生命力下降甚至死亡。其毒副作用則是由于兩性霉素B與某些哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上的膽固醇相結(jié)合,破壞了動(dòng)物細(xì)胞的細(xì)胞膜所致[3]。陳裕充等[4]對此作出了詳細(xì)闡述。他們認(rèn)為兩性霉素B與細(xì)胞膜上的固醇主要存在兩種相互作用力:固醇的3位羥基與兩性霉素B18位羧基之間的氫鍵及兩性霉素B與固醇分子之間強(qiáng)的范德華作用力。且后者在決定兩性霉素B與麥角固醇抑或膽固醇間的特異性中起著更為重要的作用。同時(shí),他們還提出兩性霉素B與膜上固醇分子的相互作用結(jié)果,不但使膜的通透性增高,引起細(xì)胞代謝紊亂,而且其還與兩性霉素B的氧化作用有關(guān)。Brajtburg J等發(fā)現(xiàn)兩性霉素B破壞細(xì)胞的能力可被胞外抗氧劑過氧化氫酶、低氧狀態(tài)等所抑制[5-6],而Cybulska B等發(fā)現(xiàn)胞外前氧化劑等的存在能提高兩性霉素B殺滅白念珠菌及原生質(zhì)體的能力[7-8]。另外,結(jié)合在膜上的兩性霉素B分子可自身氧化形成自由基。

      2 兩性霉素B的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及新劑型的開發(fā)

      2.1 兩性霉素B的臨床應(yīng)用

      兩性霉素B口服和肌內(nèi)注射難吸收,且局部刺激性大,因此臨床使用的兩性霉素B主要為注射劑。但兩性霉素B不溶于pH6~7的水中(溶解度小于0.01 mg/ml),脂溶性也較差,因而傳統(tǒng)的兩性霉素B注射液采用脫氧膽酸鈉為增溶劑,將其與兩性霉素B按摩爾比1∶2混合。但其在治療劑量即會(huì)出現(xiàn)急性紅細(xì)胞溶血、嚴(yán)重的腎小管毒性等毒副反應(yīng),從而限制了其臨床應(yīng)用[9]。為了提高兩性霉素B的溶解度及減少其毒副作用,近年來開發(fā)了一些新劑型,以期改變其在體內(nèi)的生物分布,從而提高了兩性霉素B的治療指數(shù)。

      2.2 兩性霉素B的新劑型開發(fā)

      2.2.1 兩性霉素B脂類制劑 目前臨床上常用的兩性霉素B脂類制劑有3種,即:AmBisome(兩性霉素B脂質(zhì)體)、Abelcet(兩性霉素B磷脂復(fù)合體)、Amphotec(兩性霉素B膽固醇復(fù)合體)。

      2.2.1.1 AmBisome(L-AmB)兩性霉素B的體內(nèi)毒性很大部分直接源自于其與哺乳動(dòng)物細(xì)胞的相互作用,這主要是因?yàn)閮尚悦顾谺與哺乳動(dòng)物細(xì)胞及真菌細(xì)胞的作用類型一致。因此,增加此類藥物的治療指數(shù)主要依賴于其對真菌作用的選擇性程度[10]。將兩性霉素B包封于脂質(zhì)體內(nèi)部,可以改變兩性霉素B在體內(nèi)的分布情況。實(shí)驗(yàn)證明將兩性霉素B包封入脂質(zhì)體后增加了其對真菌膜內(nèi)麥角固醇的親和力,降低了對哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜膽固醇的親和力,從而增加了藥物在真菌感染病變部位的濃度,提高了抗真菌活性,同時(shí)大大降低了其對宿主器官的損傷[11-12]。

      AmBisome是第一個(gè)上市的兩性霉素B脂質(zhì)體,也是第一個(gè)上市的脂質(zhì)體產(chǎn)品。其由Nexstar公司研制生產(chǎn),并于1991年首先在英國和愛爾蘭上市,隨后相繼進(jìn)入歐洲、北美和亞洲一些國家,1997年獲FDA批準(zhǔn)。AmBisome是兩性霉素B脂質(zhì)體的凍干粉針,每瓶含藥量為50 mg,含氫化大豆卵磷脂(HSPC)213 mg,膽固醇 52 mg,二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)84 mg,α-生育酚 0.64 mg,蔗糖 900 mg 及琥珀酸鹽27 mg[13]。

      2.2.1.2 Abelcet(ABLC)Abelcet為兩性霉素B與二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)及二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)按藥脂比1∶2(摩爾比)制成的脂質(zhì)復(fù)合體,且兩種磷脂的摩爾比為7∶3。其為扁平帶狀多層結(jié)構(gòu),平均粒徑為1 600~11 000 nm,外觀為黃色的混懸液。Abelcet由美國Liposome股份有限公司生產(chǎn),并于1995年獲得FDA批準(zhǔn)。其率先在英國上市,隨后相繼在歐美部分國家上市。

      2.2.1.3 Amphotec(ABCD)Amphotec為兩性霉素B與膽固醇酰硫酸鈉以1∶1(摩爾比)制備而成的膽固醇復(fù)合體,其為穩(wěn)定的膠體復(fù)合物,因而又被稱為兩性霉素B膠體分散體(AmB colloidal dispersion,ABCD)[14]。 臨床上使用的為其凍干粉針。其在顯微鏡下觀察為圓盤粒子。由Sequus公司生產(chǎn),其穩(wěn)定性好,在50℃可保存6個(gè)月而不被破壞[15]。同時(shí),ABCD在體內(nèi)代謝平穩(wěn)而持續(xù),連續(xù)注射時(shí)血藥濃度波動(dòng)較小。Fielding等[16]給大鼠注射相同劑量(1 mg/kg)的兩性霉素B普通注射液及ABCD,結(jié)果發(fā)現(xiàn)比起普通制劑,ABCD降低了血漿峰濃度(注射普通注射液后兩性霉素B的C max=275 ng/ml,而注射ABCD后其為102 ng/ml),延長了血液滯留時(shí)間(前者的清除半衰期為10.4 h,后者為27.1 h),且后者在腎臟的(主要毒性靶器官)的分布比前者少3~7倍。同時(shí),當(dāng)給健康受試者以1.0 mg/kg的劑量單次注射ABCD時(shí),其平均清除半衰期為244 h,當(dāng)注射劑量為1.5 mg/kg時(shí),其平均清除半衰期為235 h,且血藥濃度維持在0.1 mg/L以上達(dá)168 h[17]。這為臨床控制劑量使患者血藥濃度維持在有效濃度范圍內(nèi)帶來了極大的便利。

      2.2.2 兩性霉素B納米粒的研究 納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究是國內(nèi)外藥物新劑型研究中十分活躍的領(lǐng)域。20世紀(jì)70年代,Narty等首先將納米粒作為藥物載體[18]。自此以后,納米粒的研究受到了國內(nèi)外藥學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。納米粒是由高分子物質(zhì)組成的骨架實(shí)體,屬固態(tài)膠體微粒。將藥物包封于不同材料的納米粒內(nèi),可以達(dá)到保護(hù)藥物活性、增加疏水性藥物溶解度或提高藥物靶向性的目的。陳江漢等[19]采用聚山梨酯-80表面修飾的聚氰基丙烯酸正丁酯制備兩性霉素B納米粒,并研究了其透過血腦屏障的能力及對隱球菌性腦膜腦炎小鼠的治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聚山梨酯-80修飾的兩性霉素B聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒具有腦靶向作用,且其對隱球菌性腦膜腦炎具有顯著治療作用。同時(shí),為了避免普通疏水性聚合物納米粒在體內(nèi)易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)迅速捕獲,從而使得藥物納米粒被快速清除,馮敏等[20]采用聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯為材料制備兩性霉素B長循環(huán)納米粒,并考察了納米粒對兩性霉素B的增溶作用及納米粒體外巨噬細(xì)胞攝取特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯納米??捎行г鋈軆尚悦顾谺,且隨PEG比例的增加納米??雇淌赡芰υ鰪?qiáng),有利于兩性霉素B非RES部位的轉(zhuǎn)運(yùn)。

      2.2.3 兩性霉素B其他新劑型的研究 除了兩性霉素B脂類制劑及納米粒,目前國內(nèi)外還進(jìn)行了兩性霉素B其他劑型的相關(guān)研究。田青平等[21]制備了O/W型兩性霉素B微乳,并考察了其體外經(jīng)皮滲透能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)pH值為5.12,月桂氮酮濃度為1%時(shí),兩性霉素B微乳經(jīng)離體兔皮的JS為4.627 μg/(cm·h),經(jīng)離體大鼠皮膚的 JS 為 4.484 μg/(cm·h)。說明兩性霉素B微乳有較高的經(jīng)皮滲透能力,有望開發(fā)為經(jīng)皮給藥制劑。同時(shí),劉艷等[22]制備了兩性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物膠束,并對其理化性質(zhì)及體外釋藥特性進(jìn)行了考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn),聚合物膠束大小均勻,具有球形核-殼結(jié)構(gòu),其平均粒徑范圍為28~49 nm,且隨著疏水鏈段的增長,膠束粒徑逐漸增大;同時(shí)此膠束體外釋放緩慢,符合一級動(dòng)力學(xué)特征。

      3 展望

      兩性霉素B是一種療效確切的抗深部真菌感染藥物,但由于其嚴(yán)重的毒副作用,尤其是腎毒性,嚴(yán)重限制了兩性霉素B的臨床應(yīng)用。多年來兩性霉素B新劑型的研究十分活躍且卓有成效,尤其是三種兩性霉素B脂類制劑的成功上市,不但獲得了巨大的商業(yè)及社會(huì)價(jià)值,同時(shí)也為其他類似性質(zhì)藥物新劑型的研究提供了指導(dǎo)意義。

      [1]王雷,田青平,謝茵,等.兩性霉素B平衡溶解度和表觀油水分配系數(shù)的測定[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,38(12):1082-1084.

      [2] 顏光美,董志,胡剛,等.藥理學(xué)[M].北京:高等教育出版社,2004:389-390.

      [3]顧覺奮,鄭珩.兩性霉素B的新型制劑及其作用機(jī)制[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊,1996,17(5):363-366.

      [4]陳裕充,溫海.兩性霉素B及其脂質(zhì)體的抗真菌機(jī)制[J].中國真菌學(xué)雜志,2006,1(5):312-314.

      [5]Sokol-AndersonML,Brajtburg J,Medoff G,et al.Amphotericin Binduced oxidativedamageand killingof Cand idaalbicans[J].JInfect Dis,1986,154(1):76-83.

      [6]Brajtburg.JS,Elberg G,Medoff,et al.Involvement of oxidative damage in erythrocytelysisinducedbyamphotericin B[J].Antimicrob Agents Chemother,1985,27(2):172-176.

      [7]Brajtburg J,S,Elberg,GS,Kobayashi,et al.Effects of ascorbic acid on the antifungal action of amphotericin B[J].JAntimicrob Chemother,1989,24(3):333-337.

      [8]Cybulska B,M.Herve,E.Borowski,et al.Effect of the polar head structure of polyene macrolide antifungal antibiotics on the mode of permeabilization of ergosterol and cholesterol-containing lipidic vesicles studied by 31P-NMR[J].Mol Pharmacol,1986,29(3):293-298.

      [9]吳朝陽,董武軍.難溶性抗真菌藥物-兩性霉素B的制劑技術(shù)研究進(jìn)展[J].藥物分析雜志,2008,28(6):1006-1008.

      [10]JOLY.VP,YENI J,Bolard,et al.In Vitro Models for Studying Toxicity of Antifungal Agents[J].ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1992,36(9):1799-1804.

      [11]Gruna I.Structure activity study of inhibition amphotericin B binding to sterols,toxicity to cells and lethality to mice by esters of sucrose[J].Antimicrob Agent And Chemotherapy,1991,35:24.

      [12]JOLY.VP,YENIC,Carbon,et al.Influenceof Phospholipid/Amphotericin B Ratio and Phospholipid Type on In Vitro Renal Cell Toxicities and Fungicidal Activities of Lipid-Associated Amphotericin B Formulations[J].Antimicrob Agent And Chemotherapy,1992,36(2):262-266.

      [13]湯國楨,王慧研,施曉霞,等.國外兩性霉素B脂類制劑介紹[J].上海醫(yī)藥,2005,26(6):274-276.elsduringtreatment with antipsychotic drugs[J].Am JPsychiatry,1999,156:

      [14]Fielding,Singer,Robert M,et al.Relationship of pharmacokinetics and drug distribution in tissue to increase safety of amphotericin B colloidal dispersion in dogs[J].Antimicrob Agent Chemother,1992,36:299.

      [15]U.S.Patent Numbers 4,822,777;5,032,582;5,194,266;5,077,057.

      [16]FIELDINGRM,JPORTER,PCSmith,et al.Comparative Pharmacokinetics of Amphotericin B after Administration of a Novel Colloidal Delivery System,ABCD,and a Conventional Formulation to Rats[J].Antimicrob Agent Chemother,1991,35(6):1208-1213.

      [17]SANDERSSW,KNBUCH,MSGoddard,et al.Single-Dose Pharmacokinetics and Tolerance of a Cholesteryl Sulfate Complex of Amphotericin B Administered to Healthy Volunteers[J].Antimicrob Agent Chemother,1991,35(6):1029-1034.

      [18]劉華鋼,梁健欽.抗腫瘤靶向制劑研究進(jìn)展[J].中成藥,2006,28(10):1508-1512.

      [19]陳江漢,徐楠,溫梅,等.兩性霉素B聚氰基丙烯酸正丁酯納米??缪X屏障及抗隱球菌效力的研究[J].中國生物醫(yī)藥工程學(xué)報(bào),2009,28(2):285-287.

      [20]馮敏,張靜夏,潘仕榮,等.兩性霉素B/聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯納米粒的體外細(xì)胞攝取研究[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,36(4):321-325.

      [21]田青平,李鵬,徐珍,等.兩性霉素B微乳的制備及體外經(jīng)皮滲透研究[J].中國藥學(xué)雜志,2009,44(4):283-287.

      [22]劉艷,楊卓理,楊可偉,等.兩性霉素B的聚乙二醇-聚乳酸膠束的制備及其體外釋放動(dòng)力學(xué)[J].中國藥學(xué)雜志,2007,42(7):519-523.

      猜你喜歡
      兩性霉素劑型脂質(zhì)體
      PEG6000修飾的流感疫苗脂質(zhì)體的制備和穩(wěn)定性
      不同劑量兩性霉素B鞘內(nèi)注射聯(lián)合腦脊液持續(xù)引流置換治療新型隱球菌性腦膜炎的對比
      兩性霉素B脂質(zhì)體穿透真菌細(xì)胞壁將兩性霉素B直接傳遞至細(xì)胞膜上的麥角固醇
      農(nóng)藥劑型選擇及注意事項(xiàng)
      超濾法測定甘草次酸脂質(zhì)體包封率
      中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:20:08
      TPGS修飾青蒿琥酯脂質(zhì)體的制備及其體外抗腫瘤活性
      中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:52
      寒痹方對佐劑型關(guān)節(jié)炎大鼠的治療作用
      中成藥(2017年3期)2017-05-17 06:08:45
      兩性霉素B治療侵襲性曲霉菌致肝損傷及影響因素分析
      兩性霉素B膀胱沖洗治療尿路真菌感染臨床分析
      不同劑型藥物需要注意用法區(qū)別
      肝博士(2015年2期)2015-02-27 10:49:49
      绍兴县| 读书| 张家口市| 墨江| 濉溪县| 岗巴县| 宣化县| 博野县| 鹰潭市| 平昌县| 达孜县| 南和县| 巴楚县| 佛冈县| 句容市| 攀枝花市| 梁平县| 乌鲁木齐县| 海淀区| 宾川县| 山西省| 杨浦区| 曲水县| 津南区| 怀宁县| 遂宁市| 南投县| 昂仁县| 车险| 锦州市| 巫溪县| 蒲江县| 九龙城区| 漯河市| 景泰县| 北辰区| 重庆市| 长春市| 巴塘县| 盐城市| 汤阴县|