豐富環(huán)境在孤獨癥譜系障礙患兒中的作用及應用研究進展

楊曉真, 桑 杲

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)是以社會交往缺陷、興趣狹隘、行為刻板、感覺異常為核心特征的神經發(fā)育障礙性疾病[1]。ASD從行為學定義為兒童早期發(fā)病的腦發(fā)育障礙性疾病,發(fā)病機制尚不清楚,可能與遺傳、基因、環(huán)境因素相關。在內在遺傳因素不可調控的情況下,環(huán)境參數(shù)成為神經發(fā)育和神經功能障礙修復方面關注的熱點。豐富環(huán)境(environmental enrichment,EE)作為一種非藥物干預方法,已應用于神經系統(tǒng)方面的研究,基于該理論發(fā)展的情景式運動訓練作為ASD早期干預方式的康復方法也受到越來越多關注。本文以EE理論為出發(fā)點,探究環(huán)境參數(shù)及情景式運動訓練在神經發(fā)育及ASD康復治療過程中的相關作用機制和行為水平影響。

1 ASD概述

ASD簡稱孤獨癥,是一類從行為學定義的、復雜的、于兒童早期發(fā)病的神經發(fā)育障礙性疾病,通常被認為是一種不同病因所致相關疾病的集合,核心癥狀表現(xiàn)為社會交往障礙、興趣狹隘、行為重復刻板及感知覺異常,多數(shù)患兒有2種以上共患病[2-4]。ASD診斷缺乏客觀的生物學標志,是一種癥狀學疾病[5]。其表現(xiàn)具有異質性,早期有五種行為(簡稱“五不”行為):不(少)看、不(少)指、不(少)應、不(少)說、不當行為。ASD被普遍認為是一種慢性疾病,癥狀貫穿患者的一生[6]。以往研究調查ASD的患病率為2.0/104～5.0/104[7]。2018年劉賢等[8]的一項Meta分析顯示,我國兒童ASD患病率為26.5/104。2020年一項對廣州市兒童神經系統(tǒng)疾病病種及病因構成分析的研究中,占最高位的病種為ASD[9]。近年來,ASD患病率呈上升趨勢,成為全球患病數(shù)增速最快的疾病之一,這與ASD診斷標準的改變、公眾對ASD認知能力提高、各種生物因素、社會文化及環(huán)境因素改變等有一定關系[3,10]。目前ASD尚無法治愈,患兒成年后不具有獨立生活能力,其父母在壓力、焦慮及抑郁方面得分明顯高于健康兒童的父母[11]。目前,對于ASD的治療采取教育、康復訓練為主,藥物為輔的治療手段。藥物治療主要針對其共患病的治療,對其核心癥狀無效[3];一線治療為早期行為干預,基于早開始、科學性、系統(tǒng)性、個體化、家庭化及社區(qū)化的原則,預防尚未出現(xiàn)的癥狀而緩解已經出現(xiàn)的癥狀[10]。

2 EE對神經系統(tǒng)的影響及機制

2.1兒童神經系統(tǒng)特點與影響因素 胎兒的中樞神經系統(tǒng)由胚胎時期的神經管發(fā)育而成,從原腸胚期背側的上皮樣細胞開始,經歷神經誘導、神經細胞增殖遷移和分化、突觸連接的產生以及神經回路建立等復雜過程塑造了正常神經發(fā)育的基本結構和功能。神經系統(tǒng)并不是靜態(tài)的,在生命早期具有強大的可塑性,適當?shù)沫h(huán)境刺激可以改變其增殖分化過程形成精確的神經回路結構,即使在腦損傷的情況下,也可利用可塑性潛力來恢復其功能,進而產生一系列生理和行為的變化[12-14]。因此,遺傳和環(huán)境因素的共同作用決定了中樞神經系統(tǒng)的發(fā)育。

2.2EE背景與概述 EE的概念最初由一名國外學者提出,他發(fā)現(xiàn)在家里自由活動的老鼠比在實驗室中飼養(yǎng)的老鼠具有更好的學習和記憶能力[13]。EE是一種實驗范式,通過豐富的外部刺激以及個體的行為改變,刺激其大腦神經元系統(tǒng),進而提高生活質量,即基因-環(huán)境的相互作用改變動物生命周期中大腦的結構和功能[12,15]。研究顯示,EE構建需通過3個方面實現(xiàn):(1)EE飼養(yǎng)的動物包含更大的居住空間,配備額外的物體(形狀、大小、紋理、功能等不同)。(2)籠中放置物品的類型及位置周期性改變。(3)籠中動物被集體飼養(yǎng)促進其社會互動。環(huán)境設置的復雜性及新穎性至關重要,它們與環(huán)境的參與是積極主動的;并且環(huán)境的構建需建立在動物的自然行為之上,不能盲目追求環(huán)境刺激,將刺激演變?yōu)閼12,16]。實驗證明,EE可以減少動物的刻板行為,增加動機,使其行為更加接近自然[12]。EE的概念提出后,很快被用于環(huán)境對腦功能影響的研究[17]。

2.3EE對ASD的影響機制 研究證明,EE對正常大腦的神經發(fā)育及神經系統(tǒng)疾病修復至關重要,通過影響中樞神經系統(tǒng)的解剖結構、功能、生化變化、促進神經發(fā)生等過程,進而改善動物的行為[13]。其影響機制可分為2個方面:(1)短期變化,也稱為分子效應,通過基因表達的選擇性變化增加不同腦區(qū)的神經營養(yǎng)因子進而起到神經保護作用。(2)長期變化,也稱為細胞效應,產生神經元和膠質細胞基因表達的改變[18]。神經營養(yǎng)因子合成主要存在于中樞神經系統(tǒng)中,從根本上支持和調節(jié)神經的生長及分化。腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是一種屬于神經營養(yǎng)因子家族的蛋白質,在大腦發(fā)育、損傷后再生和認知表現(xiàn)等突觸可塑性過程中發(fā)揮重要作用,通過與酪氨酸受體激酶B結合后激活多條下游通路協(xié)同作用誘導神經元分化和存活[13,19-20]。海馬體是一個參與學習和記憶、調節(jié)動機行為、情緒狀態(tài)和對壓力作出反應的關鍵結構。EE會影響海馬體的長期可塑性,導致與記憶學習相關的突觸素和BDNF蛋白的表達水平增加[21-22];也可通過增加海馬體背側和腹側之間的DNA甲基化差異、海馬體體積及樹突形態(tài)復雜性等方面提高海馬體依賴的學習和記憶任務等方面的表現(xiàn)[19,23-24]。另外,海馬體還可通過改變其糖皮質激素受體的表達水平對下丘腦-垂體-腎上腺軸起到中樞負反饋調節(jié)作用,進而改變認知功能的發(fā)育。中樞神經系統(tǒng)髓鞘化受到各種神經膠質細胞的調節(jié),包括少突膠質細胞、小膠質細胞和星形膠質細胞。少突膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)的保髓細胞,小膠質細胞在髓磷脂損傷和修復過程中起重要作用,星形膠質細胞通過與少突膠質細胞的直接相互作用,促進髓鞘的形成和再生。有研究表明,EE可促進星形膠質細胞向中樞神經系統(tǒng)的髓磷脂提供大量的脂質,并通過分泌不同模式的分子來控制少突膠質細胞的發(fā)育和髓鞘形成,EE干預和自愿運動可促進少突膠質細胞分化和髓鞘形成能力,社會隔離負調控髓鞘形成,進而對認知功能的改善有著深遠的影響[13,16,25]。還可通過改變突觸生長及傳遞、腦容量、基因表達、神經遞質釋放及抑制神經炎癥,在解剖水平引起皮層厚度和重量增加以及神經元形態(tài)改變等方面發(fā)揮重要作用[26-27]。

2.4EE對ASD的作用 EE通過表觀遺傳機制和基因表達改變誘發(fā)廣泛的大腦變化[28],進而引起一系列代謝和行為健康。有研究表明,EE可引起代謝功能的改變,通過神經營養(yǎng)因子的調節(jié)引起脂肪組織交感神經張力的增加,表現(xiàn)出肥胖減少,瘦質量增加,血糖控制改善,循環(huán)瘦素減少[29]。在行為方面,EE可引起焦慮水平下降,增加社會關系[29-30],減少相應的限制性重復行為[28,31],自我調節(jié)、感覺調節(jié)能力及認知靈活性進一步得到改善[28,32]。這些大多聚焦于動物實驗研究,對于ASD患兒的臨床研究較少,但對于其未來干預治療將有廣闊的發(fā)展前景。EE已被證明是一種治療神經精神疾病的較好手段,如重度抑郁癥、阿爾茨海默病、癲癇、帕金森病、多動障礙、注意力缺陷及腦癱患兒的運動認知等[12-13,27]。也有研究表明,EE效果應考慮一些變量,如早期開始時間、持續(xù)時間和ASD動物模型的遺傳誘導。環(huán)境的豐富度及中樞神經系統(tǒng)疾病缺乏特異性、個體的差異性導致EE臨床療效并不穩(wěn)定[13],對于刻板行為,在應用EE方案后,社會缺陷有可能被逆轉[15]。因此,EE通過直接或間接作用于相互依賴的復雜網絡,任何一種影響因素都不應被孤立,各種因素相互作用才能使實驗者有更好的行為表現(xiàn)。根據(jù)目前動物及臨床研究,結合兒童發(fā)育特點和規(guī)律推斷,EE可以作為一種早期教育手段,促進兒童運動和認知發(fā)育、提供多感官刺激以及豐富社會交流,促進ASD患兒的康復治療。

3 情景式運動訓練概述及其在ASD中的作用及應用進展

3.1情景式運動訓練概述及其情景設置 情景式運動訓練是一種新型的以神經病理學為中心,融合神經發(fā)育學的相關理論,在兒童早期干預過程中提升康復訓練質量和效率的康復方法。其核心思想是為兒童提供適宜運動發(fā)展的環(huán)境,并對相應的情景環(huán)節(jié)進行針對性設計引發(fā)兒童的興趣,促使兒童在特定環(huán)境中進行有目的活動,使其技能在自然環(huán)境中得到強化[33-35],是EE理論的臨床實踐及應用進展。情景式運動訓練依據(jù)3個原則進行個體化訓練,即“環(huán)境豐富、游戲、目標活動”[36]。情景式運動訓練的主要內容:在正式進行情景訓練前,對患兒進行全面化、系統(tǒng)化的基線評估,為差異性訓練打下基礎;制定個體化的情景訓練方案和相應的目標行為及技能,且目標要具體、適當,結合患兒之間的差異性更能調動其主觀能動性。對參與干預的康復老師、家長及相關人員進行相應培訓,了解當前目標及創(chuàng)造機會和練習技能的時機,在康復過程中進行有目的的干預并進行相應的數(shù)據(jù)跟蹤[34,37]。對于虛擬場景的創(chuàng)設:通過不同區(qū)域的設置進行患兒相應行為的鍛煉,樹下樂園區(qū)通過語言聽覺康復訓練儀刺激患兒語言、聽覺進行感知訓練;生活區(qū)進行最基本認知自理能力訓練;游戲區(qū)通過積木、拼圖、橡皮泥等進行訓練認知、情感訓練,通過不同體積、重量的球進行走、跑、蹲、全身運動訓練;動物園區(qū)通過多種動物模型進行相應蹲、走、投、跑、認知、情感訓練;攀爬區(qū)通過臺階、石頭、滑梯進行攀巖、力量、全身運動協(xié)調性訓練;吊環(huán)區(qū)進行上肢力量與全身運動協(xié)調性訓練等[38-39]。情景式運動訓練最大的特點在于為ASD提供豐富的情景,打造更加適合患兒運動發(fā)揮的空間,通過科學合理的游戲設置促進ASD兒童完成康復工作的目標[34-35]。

3.2情景式運動訓練在ASD中的作用及應用進展

關于環(huán)境因素對兒童神經運動發(fā)育的可塑性研究國外已有相關報道。有研究發(fā)現(xiàn),基于EE原則下的早期干預對具有腦性癱瘓高危因素兒童的運動功能有積極的治療作用[32]。陳艷娟等[33]對運動發(fā)育遲緩患兒進行情景式運動訓練,觀察組的粗大運動功能量表(Gross Motor Function Measure Scale,GMFM-88)中的D區(qū)及E區(qū)、Peabody運動發(fā)育量表的大運動及精細運動評分、Berg平衡量表評分較對照組明顯提高。還有研究也印證情景式運動訓練對患兒的運動發(fā)育有一定的康復作用[34-35]。陳毅克等[39]采用以近親屬為主導的情景式訓練對神經發(fā)育遲緩患兒心理、智能及運動功能的影響研究顯示,干預7個月后以近親屬為主導的情景訓練能改善神經發(fā)育遲緩患兒智力發(fā)育情況與心理功能,還能提高患兒運動功能,改善患兒近親屬心理狀態(tài),減輕近親屬壓力,提高近親屬滿意度,應用價值較高。曾敏慧等[36]采用個體化情景式運動訓練對晚期早產兒生長發(fā)育的影響研究顯示,對晚期早產兒進行個體化情景式運動訓練的早期干預能更好地促進其體格及體智能發(fā)育。宋春蘭等[37]采用自然情景教學治療兒童孤獨癥的臨床評價研究顯示,相比單純常規(guī)干預,自然情景教學輔助常規(guī)干預可以明顯改善ASD患兒的社交互動、感知覺、情感反應、語言交流、智力功能等方面的臨床表現(xiàn)。龔玫芳等[38]采用情景式訓練對ASD患兒早期康復的影響研究顯示,情景式訓練在ASD患兒早期康復中效果確切,既可緩解患兒家屬壓力及焦慮,亦可提高整體康復效果?；贓E理論演變的情景式訓練比其他的干預方法有更顯著的效果,分析其原因可能是:(1)兒童時期為探索學習階段,主要依靠周圍環(huán)境及相應的操作任務獲得相應的技能訓練,EE對于大腦有很好促進作用,訓練中所運用到的康復訓練裝置可以給予相應的感官刺激。(2)游戲是成長期兒童最大的心理需求,既往的干預訓練周期長,缺乏新穎性及新鮮感,與患兒主觀意愿不同,易引起患兒的對抗心理,而情景式訓練通過設置不同的場景及游戲可以提高患兒的趣味性及注意力,使其主動參與到康復訓練中來,運動與認識發(fā)展相輔相成,保證了康復訓練的質量。(3)在個體化訓練及實際運用過程中可以根據(jù)患兒康復情況進行調整,更具有針對性,使個體薄弱環(huán)節(jié)得到強化,運動及認知能力得到更好促進。(4)訓練設施與環(huán)境設施融合,環(huán)境內容豐富,通過設計創(chuàng)造多個仿真生活場景,在日常生活中可以隨時進行,技能在自然環(huán)境中可以得到強化,且可允許代償性訓練策略的應用,易于學習,應用方便[33,36-37]。

4 結語

綜上所述,在藥物治療效果有限、內在遺傳因素不可調控的情況下,環(huán)境參數(shù)在神經發(fā)育和神經功能障礙修復方面發(fā)揮的作用受到了越來越多的關注。EE應用于中樞神經系統(tǒng)疾病的康復治療及情景式運動訓練對于ASD有重要影響。由于環(huán)境差異性及個體特異性,選擇最佳干預時間及方案十分重要。因此,運用EE理論制定針對ASD的有效治療方案,尋找ASD治療靶點,為ASD未來治療及研究致病機制提供線索,具有重大意義。