李小絲 馬建國 徐榮漪 祁燕

【摘 要】 目的：探討潰結(jié)康（KJK）調(diào)控PERK-elF2α-ATF4-CHOP通路改善潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的作用機制。方法：C57BL/6小鼠分為空白組、模型組、陽性對照組、KJK（6.4 g/kg、12.8 g/kg）組，制備DSS誘導(dǎo)的UC小鼠模型，造模同時給予對應(yīng)藥物治療7 d后處死小鼠，測量結(jié)腸長度；HE染色觀察結(jié)腸病理損傷；western blot法檢測PERK-elF2α-ATF4-CHOP信號通路蛋白表達。結(jié)果：與空白組比較，模型組小鼠DAI評分、Geboes評分明顯升高（P＜0.001）；結(jié)腸長度明顯縮短（P＜0.01）；結(jié)腸組織中GRP78、CHOP、ATF4、p-PERK、p-elF2α蛋白表達明顯升高（P＜0.01）；與模型組比較，KJK 6.4 g /kg及12.8 g/kg組小鼠DAI評分及Geboes評分明顯降低，結(jié)腸長度明顯縮短（P<0.05，P＜0.01）；結(jié)腸組織中GRP78、CHOP、ATF4、p-PERK蛋白表達明顯降低（P<0.05，P＜0.01）。結(jié)論：KJK可抑制PERK-elF2α-ATF4-CHOP通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善UC小鼠癥狀。

【關(guān)鍵詞】 潰瘍性結(jié)腸炎；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；潰結(jié)康；PERK-elF2α-ATF4-CHOP信號通路

【中圖分類號】R285.5?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2024）02-0008-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.02.zgmzmjyyzz202402003

Mechanisms of Kuijie Kang Decoction Regulating PERK-elF2α-ATF4-CHOP Signaling

Pathway of Endoplasmic Reticulum Stress to Treat Ulcerative Colitis

LI Xiaosi1 MA Jianguo2 XU Rongyi1 Qi Yan1*

1.Central Laboratory of the First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650000，China；

2.Anorectal Branch，the First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650021，China

Abstract：

Objective To investigate the mechanism by which Kuijie Kang （KJK） regulates the PERK-elF2α-ATF4-CHOP pathway to improve ulcerative colitis （UC）.Method C57BL/6 mice were divided into normal，model，positive control，and KJK （6.4 g/kg，12.8 g/kg） groups. A DSS-induced UC mouse model was established，and corresponding drugs were administered for 7 days before sacrificing the mice. Colon length was measured and HE staining was performed to observe colon pathological changes. Western blotting was used to detect the expression of proteins in the PERK-elF2α-ATF4-CHOP signaling pathway. Results Compared with the normal group，the DAI score and Geboes score of the model group mice were significantly increased （P<0.001）;colon length was significantly shortened （P<0.01）;the expression of GRP78，CHOP，ATF4，p-PERK，and p-elF2α proteins in colon tissue was significantly elevated （P<0.01）. Compared with the model group，the DAI score，Geboes score，and colon length of the KJK 6.4 g/kg and 12.8 g/kg groups were significantly reduced （P<0.05，P<0.01）;the expression of GRP78，CHOP，ATF4，and p-PERK proteins in colon tissue was significantly decreased （P<0.05，P<0.01）.Conclusion KJK can inhibit the PERK-elF2α-ATF4-CHOP pathway and improve symptoms of UC in mice.

Keywords：Ulcerative Colitis;Endoplasmic Reticulum Stress;Kuijie Kang;PERK-elF2α-ATF4-CHOP Signaling Pathway

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是臨床中常見的非特異性腸道炎癥性疾病，極易復(fù)發(fā)及癌變。近年來，UC 的發(fā)病率逐年増高［1］。研究［2］發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎患者具有更高的結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)生率，且風(fēng)險隨年齡的增長而增加。UC發(fā)病率的逐年上升和治療潰瘍性結(jié)腸炎的諸多問題使得加強其病因和發(fā)病機理的研究，尋求切實有效、副作用小的治療手段成為世界性的難題。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是各種原因引起的錯誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中聚集導(dǎo)致的穩(wěn)態(tài)失衡。在真核細胞中，ERS可通過未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），促進錯誤折疊或未折疊的蛋白質(zhì)正確折疊及分泌，暫停早期蛋白質(zhì)的翻譯合成，以利于細胞生理功能的恢復(fù)［3］。過度和延長的ERS反應(yīng)會通過涉及依賴或不依賴線粒體的凋亡通路最終導(dǎo)致細胞死亡［4］。腸道黏膜上皮細胞（intestinal epithelial cells，IECs）具有發(fā)達的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)，當腸黏膜上皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)受到體內(nèi)、外因素破壞時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能受到影響，即可觸發(fā)ERS、UPR及其介導(dǎo)的信號通路，進而激發(fā)促炎因子級聯(lián)釋放、細胞凋亡途徑及腸黏膜屏障障礙等病理變化，使腸黏膜受損，最終導(dǎo)致UC的發(fā)生發(fā)展。

潰結(jié)康為云南省中醫(yī)醫(yī)院王華寧主任醫(yī)師臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎經(jīng)驗方，全方由痛瀉要方化裁而來，具有疏肝健脾、清熱涼血止血之功。目前，課題組已明確其物質(zhì)基礎(chǔ)，并從調(diào)控NLRP3炎性體、氧化應(yīng)激、自噬、腸道菌群等不同環(huán)節(jié)對該方的作用機制進行了探討［5-8］。

鑒于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)上皮細胞凋亡進而破壞腸道上皮屏障功能，潰結(jié)康對UC病變時腸黏膜損傷具有明顯促進作用，本研究從調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激角度探討該方作用機制，以進一步豐富疏肝健脾方治療UC的科學(xué)內(nèi)涵。

1 材料和方法

1.1 動物 C57BL/6雌性小鼠50只，體重18～22 g，購自斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司，許可證號：SCXK（京）2019-0010，質(zhì)量檢測單位：蘇州西山生物技術(shù)有限公司，小鼠飼養(yǎng)于云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實驗室SPF級動物實驗室，溫度（22±1）℃，濕度（55±5）%，12 h明暗交替，自由攝取滅菌飼料和飲用水，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周開始實驗。

1.2 試劑和藥物 潰結(jié)康處方藥材飲片白術(shù)、云茯苓、白芍、陳皮、防風(fēng)等，購自云南省中醫(yī)醫(yī)院中藥房，藥材加入10 倍體積水，煎煮3次后，合并水煎液，過濾，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮制備流浸膏凍存于-20 ℃冰箱備用。柳氮磺胺吡啶腸溶片，國藥準字 H31020557，上海新信誼天平藥業(yè)有限公司。葡聚糖硫酸鈉（DSS），購自MP公司，貨號：M8667；elF2 alpha（ 貨號：AF6087）、Phospho-elF2 apha（ 貨號：AF3087）、Phospho-PERK（貨號：AF4499）、PERK Antibody（ 貨號：AF4799） ，以上抗體均購自Affinity；ATF4 Polyclonal antibody（貨號：28657-AP）、CHOP GADD153 Polyclonal antibody（貨號：15204-AP） ，GRP78/BIP Polyclonal antibody（貨號：11587-AP），以上抗體均購自proteintech。

1.3 儀器 RM2235切片機、ASP300S脫水機、DM2500正置顯微鏡＋圖文系統(tǒng)（德國 Leica），BIORAD電泳儀、電泳槽，Odyssey CLX紅外熒光掃描成像系統(tǒng)。

1.4 分組、造模及給藥 50只C57BL/6雌性小鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后隨機分為：空白組、模型組，KJK 12.8 g/kg組、KJK 6.4 g/kg組、柳氮磺胺吡啶組（0.45g/kg），每組10只。除空白組外，其余4組參考 Wirtz等［9］ 的方法建立急性UC小鼠模型，造模同時給予蒸餾水或?qū)?yīng)藥物灌胃治療，連續(xù)7d后脫頸椎處死，分離結(jié)腸，測定結(jié)腸長度后，選取1 cm中段結(jié)腸組織以磷酸鹽緩沖液沖洗，置于4%多聚甲醛中固定，剩余組織置于-80 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.5 指標檢測

1.5.1 疾病活動指數(shù)（DAI）評分 每天觀察動物體質(zhì)量、大便性狀和隱血情況，按照表1進行評分，將各項評分相加，得出每只動物的DAI，以評估疾病活動情況。DAI評分=（體質(zhì)量下降評分+大便性狀評分+大便隱血情況評分） /3。見表1。

1.5.2 結(jié)腸組織病理形態(tài)學(xué)觀察 取置于4%多聚甲醛中固定的結(jié)腸組織經(jīng)脫水、包埋、切片染色后顯微鏡下觀察結(jié)腸病理變化，對各組小鼠進行Geboes評分［10］，評分標準如下：組織發(fā)生結(jié)構(gòu)改變計0分，發(fā)生慢性炎癥計1分，固有層可見中性粒細胞計2分，上皮層可見中性粒細胞計3分，隱窩結(jié)構(gòu)破壞計4分，發(fā)生糜爛或潰瘍計5分。

1.5.3 Western blot方法檢測 UC小鼠結(jié)腸組織中GRP78、CHOP、ATF4、p-PERK、p-elF2α蛋白表達 結(jié)腸組織加入蛋白裂解液及蛋白酶、磷酸酶抑制劑，勻漿完成離心收集上清液，BCA法測定蛋白濃度，經(jīng)變性后上樣并電泳、濕轉(zhuǎn)至PVDF膜，5%脫脂奶粉封閉1 h，洗膜兩次后孵育一抗并4 ℃過夜，次日，TBST洗膜后，轉(zhuǎn)移到含有二抗（稀釋比例為1∶5000）的孵育盒中1 h，孵育完成后，TBST洗膜四次，紅外熒光成像掃描系統(tǒng)檢測熒光強度，用Image J軟件對每條條帶進行讀取分析，以目的蛋白與β-actin的密度比值作為目的蛋白的相對含量。

1.5.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計軟件SPSS 26.0行統(tǒng)計結(jié)果分析，以（x±s）表示。兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，以P< 0.05，P<0.01表示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ?潰結(jié)康對UC模型小鼠體重、疾病活動指數(shù)評分和結(jié)腸長度的影響 與空白組比較，模型組小鼠體重第3天開始下降（P<0.01））；第5天、第7天顯著下降（P<0.001），DAI評分明顯升高（P<0.001），結(jié)腸長度明顯縮短（P<0.01）；與模型組比較，KJK 12.8 g/kg、6.4 g/kg組小鼠體重第5天、第7天結(jié)腸長度明顯增加（P<0.05）、DAI評分明顯降低（P<0.05）；柳氮磺胺吡啶組小鼠體重第3天、第5天、第7天明顯增加（P<0.01、P<0.05），DAI評分顯著降低（P<0.05），結(jié)腸長度明顯增加（P<0.01）。見表2。

2.2 潰結(jié)康對UC模型小鼠結(jié)腸組織形態(tài)及Geboes評分的影響 HE染色結(jié)果表明，空白組小鼠結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)完整，細胞排列整齊，無明顯炎性細胞浸潤。模型組小鼠結(jié)腸組織炎細胞浸潤，上皮細胞破壞，黏膜下層充血水腫。KJK組小鼠腺體結(jié)構(gòu)完整度好轉(zhuǎn)，炎性細胞浸潤程度及結(jié)腸黏膜破壞減輕。如圖1所示。Geboes評分結(jié)果表明，與空白組比較，模型組Geboes評分顯著升高（P＜0.001）；KJK 12.8 g/kg、6.4 g/kg組和柳氮磺胺吡啶組Geboes評分顯著降低（P＜0.01） 。見表3。

A.空白組；B：模型組；C：KJK 12.8 g/kg組；D：KJK 6.4 g/kg組；E：柳氮磺胺吡啶組

圖1 潰結(jié)康對UC模型小鼠結(jié)腸組織形態(tài)的影響圖

2.3 潰結(jié)康對UC模型小鼠結(jié)腸組織中GRP78、CHOP、ATF4、p-PERK/PERK、p-elF2α /elF2α蛋白的影響

2.3.1 對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標記蛋白GRP78、CHOP的影響 與空白組比較，模型組小鼠結(jié)腸組織GRP78和CHOP蛋白表達明顯升高（P<0.01）；與模型組比較，KJK 12.8 g/kg組可顯著下調(diào)GRP78和CHOP蛋白表達（P<0.01、P<0.05）；KJK 6.4 g/kg組GRP78和CHOP蛋白表達均降低（P<0.05）；柳氮磺胺吡啶組GRP78和CHOP蛋白表達均下調(diào)（P<0.01、P<0.05）。見表4，如圖2所示。

2.3.2 對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)控蛋白ATF4、p-PERK、p-elF2α表達的影響 與空白組比較，模型組小鼠結(jié)腸組織中ATF4、p-PERK/PERK、p-elF2α/elF2α 蛋白表達明顯升高（P<0.01）；與模型組比較，KJK 12.8 g/kg組ATF4、p-PERK/PERK、p-elF2α/elF2α 蛋白表達顯著降低（P<0.05）；KJK 6.4 g/kg組ATF4、p-PERK/PERK蛋白表達均下降（P<0.05），p-elF2α/elF2α蛋白表達無明顯變化；柳氮磺胺吡啶組ATF4、p-elF2α /elF2α蛋白表達顯著降低（P<0.01），p-PERK/PERK蛋白表達降低（P<0.05）。見表5，如圖3所示。

3 討論

研究［11］表明，腸上皮細胞凋亡、腸黏膜損傷導(dǎo)致腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)破壞是UC發(fā)病和復(fù)發(fā)的重要原因。目前，國際上已將“黏膜愈合”確定為UC的主要治療目標和重要預(yù)后評估指標。促進腸上皮黏膜修復(fù)，維持腸屏障功能穩(wěn)態(tài)已成為治療UC藥物研發(fā)的主要方向。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)為鈣離子代謝、蛋白質(zhì)發(fā)揮功能及脂質(zhì)合成的主要場所。在病理條件下，細胞受到多種外源性應(yīng)激源刺激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)大量未折疊或以錯誤方式折疊的蛋白質(zhì)積聚或腔內(nèi)鈣離子失衡誘導(dǎo)的細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡過程［12］。正常狀態(tài)下，ERS標志蛋白-葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 （glucose regulated pro- tein78，GRP78） 與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜蛋白PERK、活化轉(zhuǎn)錄因子 6（activating transcription factor 6，ATF6） 和肌醇酶 1（inositol requiring enzyme l，IREI）結(jié)合，疾病狀態(tài)下，細胞應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，GRP78與以上三種結(jié)合蛋白解離，并促使結(jié)合蛋白活化，而啟動保護性的未折疊蛋白反應(yīng)［13］。適度的ERS，有助于改善蛋白質(zhì)的合成和加工過程，從而避免細胞在應(yīng)激狀態(tài)下?lián)p傷死亡，但若應(yīng)激反應(yīng)過久或過強，未折疊蛋白反應(yīng)不足以完全代償緩解細胞損傷，活化的跨膜感受蛋白將進一步激活細胞凋亡程序，最終誘發(fā)應(yīng)激細胞程序性死亡［14］。PERK-eIF2α-CHOP通路為與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的重要的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。應(yīng)激狀態(tài)下，PERK與GRP78解離后通過同源二聚化而磷酸化激活自身，促使轉(zhuǎn)錄活化因子4（the activating transcrip- tion factor 4，ATF4）的翻譯和表達，激活ERS特有的凋亡標志蛋白CHOP的基因轉(zhuǎn)錄。CHOP的表達可調(diào)節(jié)死亡受體途徑和線粒體途徑，最終激活凋亡效應(yīng)子Caspase-3，導(dǎo)致細胞凋亡發(fā)生。腸上皮細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)豐富、發(fā)達，且持續(xù)暴露并與腸腔內(nèi)病原微生物接觸，病變時，受炎性介質(zhì)及缺血缺氧等刺激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)活躍。因此，調(diào)控腸上皮細胞ERS反應(yīng)，進而抑制腸上皮細胞凋亡，保護腸黏膜，并促進其修復(fù)為改善UC的一重要途徑。

潰結(jié)康組方為白術(shù)、云茯苓、白芍、陳皮、防風(fēng)、桔梗、三七、槐花、地榆、甘草。全方具疏肝健脾，清熱涼血止血之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究［15-18］表明，方中多味藥的藥效成分均具有調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用。本研究結(jié)合前期研究基礎(chǔ)及以上文獻報道，以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激為切入點，探討潰結(jié)康調(diào)控PERK-elF2α-ATF4-CHOP信號通路促進UC小鼠腸黏膜修復(fù)的機制。結(jié)果顯示，潰結(jié)康可逆轉(zhuǎn)UC小鼠體重降低及結(jié)腸長度縮短，改善結(jié)腸病理損傷。進一步檢測結(jié)腸組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白表達，結(jié)果顯示，潰結(jié)康可顯著下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標記蛋白及調(diào)控蛋白GRP78、CHOP、ATF4、p-PERK/PERK、p-elF2α/elF2α蛋白表達。表明潰結(jié)康對PERK-elF2α-ATF4-CHOP信號通路具有一定的調(diào)控作用，提示干預(yù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)通路，減輕腸上皮細胞損傷及黏膜屏障破壞為潰結(jié)康改善UC的重要機制之一。研究結(jié)果進一步豐富了疏肝健脾方治療UC的療效機制的認識。

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（收稿日期：2023-05-05 編輯：劉斌）