利妥昔單抗治療抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎的復(fù)發(fā)率Meta分析

伍麗帆,胡煜琳

抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)血管炎(AAV)是一組以血清中能夠檢測到自身抗體ANCA為特點最突出的系統(tǒng)性小血管炎,包括3種亞型:肉芽腫性多血管炎(GPA)、嗜酸細胞性肉芽腫性多血管炎(EGPA)及顯微鏡下多血管炎(MPA)[1]。AAV的ANCA熒光染色模型主要有2種類型:一種在間接免疫熒光檢測中呈現(xiàn)細胞核周圍染色的核周型(p-ANCA),另一種是細胞漿的彌散顆粒型染色的胞漿型(c-ANCA)。p-ANCA的主要靶抗原為髓過氧化物酶(MPO),c-ANCA的主要靶抗原是絲氨酸蛋白酶3(PR3)[2]。AAV患病率為200/百萬人,發(fā)病率為12～20/(百萬·年)[3]。使用糖皮質(zhì)激素治療前,2年內(nèi)的病死率高達93%,主要死因為腎臟和呼吸衰竭[4]。由于免疫抑制療法的出現(xiàn),極大地改善了AAV的結(jié)局。規(guī)范化的免疫治療可將5年生存率可提高至≥70%[5]。AAV容易復(fù)發(fā),且相關(guān)治療藥物不良反應(yīng)較大,是該病患者病死率居高的原因之一,也是治療此類患者的主要挑戰(zhàn)。小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細胞毒性藥物是維持期AAV的基本方案,但有較高的復(fù)發(fā)率和藥物毒性反應(yīng)。近年來歐洲腎病學(xué)會指南推薦利妥昔單抗(RTX)治療AAV,因而進一步探索RTX維持治療AAV的復(fù)發(fā)率尤為重要。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、Embase、PubMed、Cochrane Library,檢索時間為建庫開始至2022年3月,查找所有關(guān)于RTX治療AAV的隨機對照試驗(RCTs)。

1.2 文獻選擇標準

1.2.1 納入標準:(1)公開發(fā)表的RCTs;(2)經(jīng)臨床診斷為AAV,包括GPA、MPA、EGPA和腎臟局限型血管炎;(3)試驗組采用RTX,對照組為安慰劑或其他治療AAV藥物。

1.2.2 排除標準:(1)非RCTs研究;(2)文獻綜述、系統(tǒng)評價、會議摘要及藥理學(xué)等基礎(chǔ)研究;(3)文獻僅有摘要或數(shù)據(jù)不完整;(4)回顧性研究;(5)未完成的研究;(6)非英文和中文報告的研究。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨立篩選文獻,按照納入和排除的標準,兩人交叉核對,意見不一致時通過討論或征求第三者意見解決分歧,使用Excel進行數(shù)據(jù)提取。

1.4 質(zhì)量評價 2名研究者根據(jù)Cochrane手冊推薦隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估表對納入文獻進行質(zhì)量評價,以“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”進行判斷。對比篩選結(jié)果,意見不一致時通過討論或征求第三者意見解決分歧。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。使用比值比(OR)作為效應(yīng)指標,區(qū)間估計采用95%可信區(qū)間(95%CI)。當(dāng)P≥0.10且I2≤50%時可認為各研究間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行分析;若各研究間具有異質(zhì)性(P<0.10或I2>50%),則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到234篇文獻,最終納入7篇文獻,檢索流程圖及納入文獻基本特征見圖1、表1。

表1 文獻基本特征

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

2.2 納入文獻質(zhì)量評價 有6篇提及隨機方法,1篇只提及“隨機”字樣。數(shù)據(jù)完整,無選擇性報告。有4篇為非盲法,1篇不清楚是否采用盲法。1篇不清楚是否分配隱藏。Charles 2020、Specks 2013有選擇偏倚的風(fēng)險,見圖2。

圖2 文獻質(zhì)量評價圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總復(fù)發(fā)率:7篇文獻均報告了總復(fù)發(fā)率,各研究間存在異質(zhì)性(P=0.01,I2=62%),使用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,試驗組總復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.58,95%CI(0.27～1.22),P=0.15],見圖3。

圖3 對照組與試驗組總復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.2 不同時間復(fù)發(fā)率分析:2篇文獻報道了12個月的復(fù)發(fā)率,2篇文獻報道了28個月的復(fù)發(fā)率,分為2個亞組進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,12個月的復(fù)發(fā)率P=0.71,I2=0%;28個月的復(fù)發(fā)率P=0.48,I2=0%,均使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,12個月的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.83,95%CI(0.32～10.48),P=0.50];28個月的復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.19,95%CI(0.09～0.41),P<0.000 1],見圖4。

圖4 對照組與試驗組不同時間復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.3 不同疾病類型復(fù)發(fā)率分析:根據(jù)AAV臨床類型分為GPA及MPA 2個亞組。其中2篇文獻均報道了GPA及MPA的復(fù)發(fā)率,以此進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,GPA的復(fù)發(fā)率P=0.42,I2=0%;MPA的復(fù)發(fā)率P=0.91,I2=0%,均使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,試驗組GPA的復(fù)發(fā)率低于對照組[OR=0.18,95%CI(0.08～0.44),P<0.000 1];MPA的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.24,95%CI(0.03～1.71),P=0.15],見圖5。

圖5 對照組與試驗組不同疾病類型復(fù)發(fā)率森林圖

2.3.4 不同ANCA類型復(fù)發(fā)率分析:根據(jù)ANCA類型不同分為PR3-ANCA及MPO-ANCA 2個亞組。其中2篇文獻報道了PR3-ANCA及MPO-ANCA的復(fù)發(fā)率,以此進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示,PR3-ANCA的復(fù)發(fā)率P=0.40,I2=0%,使用固定效應(yīng)模型;MPO-ANCA的復(fù)發(fā)率P=0.10,I2=62%,使用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,試驗組PR3-ANCA的復(fù)發(fā)率低于對照組[OR=0.26,95%CI(0.10～0.66),P=0.005];2組MPO-ANCA的復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.51,95%CI(0.02～11.99),P=0.68],見圖6。

圖6 對照組與試驗組不同ANCA類型復(fù)發(fā)率森林圖

2.4 敏感性分析 逐一剔除每項研究,對剩余研究重新進行Meta分析,將新的合并效應(yīng)值與未剔除前的結(jié)果進行比較,結(jié)果顯示各項結(jié)局指標均無明顯變化,提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討 論

研究顯示,AAV的常用治療藥物復(fù)發(fā)率較高,誘導(dǎo)緩解后約1/3 AAV在18個月內(nèi)復(fù)發(fā),25%～70%在維持緩解超過10年仍可復(fù)發(fā)[13-14]。提示AAV治療需要尋找復(fù)發(fā)率更低的藥物。外周血B細胞活化與AAV疾病活動和器官受累相關(guān)。RTX是一種靶向CD20的單克隆抗體,可選擇性殺傷并清除B細胞,減輕機體免疫反應(yīng)[15]。RTX為治療AAV的藥物,其有效性及安全性已基本得到證實,但RTX治療AAV的復(fù)發(fā)率尚無統(tǒng)一結(jié)論。

本研究旨在比較RTX與其他藥物治療AAV的復(fù)發(fā)率。與早期系統(tǒng)評價相比,本研究納入文獻更多,樣本量更大,且進行了亞組分析。本研究結(jié)果顯示,RTX在12個月的復(fù)發(fā)率與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,28個月的復(fù)發(fā)率低于對照組,提示RTX的遠期復(fù)發(fā)率更低。Jones等[7]在24個月時的復(fù)發(fā)率RTX與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異,提示RTX治療AAV時要降低復(fù)發(fā)率,持續(xù)時間可能為24～28個月,但最佳持續(xù)時間仍有待進一步研究探討。對于不同疾病類型,RTX在GPA的復(fù)發(fā)率低于對照組,而在MPA中未觀察到差異,這與納入該亞組分析的Guillevin等[10]及Charles等[12]研究結(jié)果相一致。對于不同ANCA類型的患者,本研究的亞組分析提示,RTX在PR3-ANCA的復(fù)發(fā)率低于對照組,2組在MPO-ANCA的復(fù)發(fā)率未觀察到明顯差異。但該亞組分析有一定的缺點,首先納入Jones等[7]及Guillevin等[10]均為非盲法研究,可能對研究結(jié)果造成一定干擾;其次,納入的原始研究MPO-ANCA患者均較少,可能導(dǎo)致統(tǒng)計功效降低;再次,未納入ANCA陰性的患者進行比較,故該分析結(jié)果不能外推至ANCA陰性患者。對于總復(fù)發(fā)率,試驗組與對照組未觀察到差異,與Guillevin等[10]、Terrier等[11]、Charles等[12]研究結(jié)果不一致,首先可能由于各研究質(zhì)量不一致,其次原始研究時間均≥28個月,考慮也與隨訪時間有關(guān)。

本研究存在一定的局限:(1)AAV總體發(fā)病率較低,且RTX價格昂貴,相關(guān)研究較少;(2)各研究間質(zhì)量不一致,可能對結(jié)果造成影響;(3)部分研究為非盲法研究,存在一定局限性;(4)EGPA因發(fā)病機制差異,在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率均少,目前暫無EGPA的研究成果發(fā)布,故本研究的結(jié)論對于EGPA有一定局限性;(5)納入的文獻均為英文文獻,西方人群以GPA為主,納入的研究以GPA居多,而我國人群以MPA為主。

綜上所述,RTX可降低AAV的遠期復(fù)發(fā)率,但最佳持續(xù)時間有待進一步研究探討。RTX可降低PR3-ANCA陽性的AAV的復(fù)發(fā)率,且用于GPA的復(fù)發(fā)率低于環(huán)磷酰胺(CTX)/硫唑嘌呤(AZA),而對于MPO-ANCA陽性的患者及MPA患者目前未觀察到明顯差異,需要更進一步研究。我國發(fā)病以MPA為主,且CTX/AZA成本更低廉,故臨床用藥時可綜合評估患者病情、藥物有效性、安全性、復(fù)發(fā)率、經(jīng)濟成本等多個因素選擇藥物。對于EGPA,目前進行的REAVOS研究是第一個評估RTX作為EGPA誘導(dǎo)緩解治療的前瞻性試驗,期待該研究成果的發(fā)布,同時也期待我國的高質(zhì)量、大樣本RCTs,為我國AAV的治療提供循證依據(jù)。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突