吳 昊，段海明

(西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院甲乳外科,陜西 西安 710100)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤,約占女性惡性腫瘤的23%,在女性各種癌癥中占據(jù)首位[1-2]。臨床尚無治療乳腺癌的統(tǒng)一方法,目前新輔助化療在乳腺癌的治療中得到廣泛認(rèn)可,不僅將無法手術(shù)切除的乳腺癌變?yōu)榭墒中g(shù)切除,還可實(shí)現(xiàn)保乳治療,尤其適用于局部晚期乳腺癌、多數(shù)Ⅱ期和Ⅲ期人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性和三陰性乳腺癌患者的治療[3-4]。HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node,ALN)病理學(xué)陰性率在70%～80%,新輔助化療后病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response,pCR)與癌癥患者預(yù)后、分子分型密切相關(guān)[5-6]。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)是目前淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的微創(chuàng)分期技術(shù),但仍存在淋巴水腫等并發(fā)癥[7]。新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)SLNB陽性(或ALN陽性)患者,即使為孤立性癌細(xì)胞也需進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND),腋窩淋巴結(jié)陰性低?；颊叩囊父C區(qū)域則可降階梯治療,最大限度保留正常組織。鑒于HER2陽性和三陰性乳腺癌新輔助化療后的高病理學(xué)陰性率,使HER2陽性和三陰性乳腺癌新輔助化療與腋窩淋巴結(jié)病理學(xué)的臨床研究成為臨床關(guān)注焦點(diǎn)。因此,本研究探討HER2陽性和三陰性乳腺癌患者的病理學(xué)特點(diǎn)和新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)情況,以期為HER2陽性和三陰性乳腺癌患者臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年9月至2022年1月西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院收治的72例HER2陽性和三陰性女性乳腺癌患者為研究對(duì)象?；颊吣挲g29～60(50.86±5.75)歲;HER2陽性乳腺癌患者35例,三陰性乳腺癌患者37例;新輔助化療后25例(34.72%,25/72)獲得pCR。病例納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2017年版《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》中關(guān)于HER2陽性和三陰性乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];(2)接受新輔助化療;(3)年齡>18歲;(4)完成完整新輔助化療療程;(5)肝腎等重要臟器功能正常者;(6)卡氏(Kamofsky,KPS)功能狀態(tài)評(píng)分>60分;(7)病灶可測(cè)量;(8)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(2)伴有血液系統(tǒng)疾病者;(3)伴有局部感染或全身感染者;(4)伴有免疫缺陷或重要臟器功能障礙者;(5)術(shù)前行腋窩手術(shù)、放射治療者;(6)既往有藥物濫用史者;(7)處于妊娠期、哺乳期或男性乳腺癌者或炎性乳腺癌者。本研究獲得西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者或者家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療

患者均接受新輔助化療方案:第1天靜脈滴注環(huán)磷酰胺(山西普德藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H14023686)600 mg·m-2,表阿霉素(杭州海正輝瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19990279)80 mg·m-2,5-氟尿嘧啶(北京斯利安藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H11020223)600 mg·m-2,21 d為1個(gè)周期,治療5～8個(gè)周期。

1.2.2 新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)處理及病理檢查

初始臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者行新輔助化療后評(píng)估ALN為陰性者行SLNB,術(shù)中行前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)印片細(xì)胞學(xué)、冰凍切片病理學(xué)檢測(cè);病理學(xué)檢測(cè)顯示宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移、孤立性癌細(xì)胞定義為SLN陽性(或ALN陽性),而SLN陽性者行ALND(即腋窩降階梯處理)。新輔助化療前穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)淋巴結(jié)陽性(腋窩淋巴結(jié) SLNB顯示癌細(xì)胞記為陽性)、新輔助化療后ALN轉(zhuǎn)陰者,SLNB后行ALND;當(dāng)新輔助化療后臨床檢查、超聲影像學(xué)檢查提示ALN陽性直接行ALND。行SLNB者應(yīng)用聯(lián)合示蹤技術(shù),術(shù)前注射核素示蹤劑,術(shù)中利用亞甲藍(lán)染料尋找SLN。

將新輔助化療前臨床體格檢查、影像學(xué)檢查(用超導(dǎo)核磁共振掃描儀及16通道相控陣柔軟線圈掃描)未顯示可疑ALN,或顯示可疑ALN但穿刺活檢顯示陰性記為臨床陰性(clinical negative,cN0)。將新輔助化療后乳房影像學(xué)檢查未見殘存病灶記為乳房影像學(xué)完全緩解(breast radiologic complete response,brCR)。新輔助化療后影像學(xué)檢查未見異常ALN記為新輔助化療后ALN cN0。乳腺原發(fā)灶中無浸潤(rùn)性癌記為pCR。

1.2.3 病例分組

將患者新輔助化療后ALN或SLN無乳腺惡性腫瘤細(xì)胞納入腋窩淋巴結(jié)病理學(xué)陰性(lymph node pathology negative,ypN0)組,其余患者納入非ypN0組。

1.2.4 觀察指標(biāo)

收集并比較2組患者的絕經(jīng)情況、病理類型、乳腺癌類型、新輔助化療療程、腫瘤最大直徑、新輔助化療前腫瘤分期、淋巴結(jié)分期及新輔助化療后brCR情況、新輔助化療后淋巴結(jié)cN0情況、新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0影響因素單因素分析

72例HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0 41例(56.94%,41/72)。ypN0組與非ypN0組患者的絕經(jīng)情況、病理類型、乳腺癌類型、新輔助化療療程、腫瘤最大直徑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);ypN0組與非ypN0組患者新輔助化療前腫瘤分期、淋巴結(jié)分期及新輔助化療后原發(fā)腫瘤brCR情況、新輔助化療后淋巴結(jié)cN0情況、新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0影響因素單因素分析Tab.1 Univariate analysis of influencing factors for ypN0 after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive and triple-negative breast cancer 例(%)

2.2 HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0影響因素多因素logistic回歸分析

以HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后是否ypN0為因變量(是=0,否=1),新輔助化療前腫瘤分期(賦值:cT1=0,cT2=1,cT3=2,cT14=3)、新輔助化療前淋巴結(jié)分期(賦值:cN0=0,cN1=1,cN2=1,cN3=1)、新輔助化療后原發(fā)腫瘤影像學(xué)檢查情況(賦值:brCR=0,未brCR=1)、新輔助化療后淋巴結(jié)檢查(賦值:cN0=0,未cN0=1)、新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR情況(賦值:pCR=0,未pCR=1)為自變量,進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示,新輔助化療前淋巴結(jié)分期、新輔助化療后淋巴結(jié)cN0、新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR是HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0影響因素的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of influencing factors for ypN0 in HER2-positive and triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy

2.3 新輔助化療前淋巴結(jié)分期cN0患者新輔助化療后ypN0情況

14例新輔助化療前淋巴結(jié)分期cN0患者,新輔助化療后6例獲得pCR、8例未獲得pCR。獲得pCR和未獲得pCR患者的ypN0率分別為100%(6/6)、75%(6/8),獲得pCR患者和未獲得pCR患者的ypN0率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.750,P=0.186)。

2.4 新輔助化療前淋巴結(jié)分期cN1患者新輔助化療后ypN0情況

33例新輔助化療前淋巴結(jié)分期為cN1患者,新輔助化療后10例獲得pCR、23例未獲得pCR。獲得pCR和未獲得pCR患者的ypN0率分別為100%(10/10)、39.13%(9/23);獲得pCR患者的ypN0率顯著高于未獲得pCR患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.572,P=0.001)。

3 討論

針對(duì)HER2陽性和三陰性乳腺癌,手術(shù)治療仍是目前達(dá)到治愈效果的主要手段,而新輔助化療可有效縮小腫瘤體積,提高手術(shù)切除成功率[9-12]。新輔助化療后pCR是乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存的主要參考依據(jù),可指導(dǎo)乳腺癌局部區(qū)域的降階梯治療[13-16]。但新輔助化療并不會(huì)使所有乳腺癌患者受益,新輔助化療不敏感患者可出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)SLNB陽性(或ALN陽性),說明癌細(xì)胞已浸潤(rùn)至腋窩淋巴結(jié),癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高。新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)SLNB陽性(或ALN陽性)患者需給予ALND術(shù),陰性的低?；颊邉t可給予腋窩降階梯處理。腋窩降階梯處理是根據(jù)每例患者的特定情況制定個(gè)體化的治療方案,根據(jù)腫瘤的反應(yīng),可以調(diào)整手術(shù)的范圍和程度,以最大限度地保留正常組織和功能。SLNB是cN0乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)分期技術(shù),但目前對(duì)于HER2陽性和三陰性乳腺癌新輔助化療與腋窩降階梯處理的關(guān)系尚不清楚。V1和V2版的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌臨床實(shí)踐指南中,新輔助化療的cN0乳腺癌患者V1和V2版前后均可開展SLNB,V3版之后的指南則推薦新輔助化療后開展SLNB[17-18]。SLNB雖然已成為目前公認(rèn)的有效診斷手段[19],但乳腺癌患者行SLNB后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。BOUGHEY等[20]研究發(fā)現(xiàn),行SLNB術(shù)后18個(gè)月內(nèi)有7%左右的乳腺癌患者發(fā)生上肢水腫,8.7%左右的乳腺癌患者出現(xiàn)手臂麻木感。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),72例HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后41例(56.94%)患者處于ypN0狀態(tài),提示新輔助化療有利于臨床控制HER2陽性和三陰性乳腺癌患者病情。ypN0組與非ypN0組患者的絕經(jīng)情況、病理類型、乳腺癌類型、新輔助化療療程、腫瘤最大直徑比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ypN0組與非ypN0組患者新輔助化療前腫瘤分期、新輔助化療前淋巴結(jié)分期、新輔助化療后原發(fā)腫瘤brCR情況、新輔助化療后淋巴結(jié)cN0情況、新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,多因素logistic回歸分析顯示,新輔助化療前淋巴結(jié)分期、新輔助化療后淋巴結(jié)cN0、新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR是影響HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0的獨(dú)立因素。這提示,新輔助化療前淋巴結(jié)分期、新輔助化療后淋巴結(jié)cN0、新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR與腋窩降階梯處理有關(guān),新輔助化療前淋巴結(jié)分期、新輔助化療后淋巴結(jié)cN0在臨床工作中較易獲取,但新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR僅可通過手術(shù)后病理學(xué)檢查才可獲取,這是預(yù)測(cè)新輔助化療后ypN0的最大阻力。腫瘤細(xì)胞累及更多淋巴結(jié)及其鄰近組織臟器的乳腺癌患者,手術(shù)徹底切除意義不大,不能全部殺滅轉(zhuǎn)移病灶,患者治愈機(jī)會(huì)較小。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),新輔助化療前淋巴結(jié)分期cN0患者,新輔助化療后獲得pCR患者、未獲得pCR患者的ypN0率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;提示,新輔助化療前淋巴結(jié)分期cN0患者腋窩轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低,建議這部分患者可考慮腋窩降階梯手術(shù)。此外,本研究結(jié)果顯示,新輔助化療前淋巴結(jié)分期為cN1患者,新輔助化療后獲得pCR患者ypN0率高于未獲得pCR患者;提示,新輔助化療前淋巴結(jié)分期為cN1且新輔助化療后獲得pCR患者腋窩轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低,此類患者可考慮腋窩降階梯手術(shù)治療。有研究發(fā)現(xiàn),298例cN0的HER2陽性、陰性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后ypN0率均可達(dá)到74%以上[21],與本研究結(jié)果類似。美國(guó)安德森癌癥中心研究表明,新輔助化療后pCR的HER2陽性和三陰性乳腺癌cN0患者ALN殘留轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)小于2%,這部分乳腺癌患者可考慮腋窩降階梯處理[22]。目前,乳腺癌的抗腫瘤治療已發(fā)展至不斷優(yōu)化的降階梯治療階段,腋窩臨床、超聲檢查顯示陰性的早期乳腺癌患者是否可避免SLNB目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或共識(shí),cN0的HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療后避免SLNB的可行性需臨床共同探索,cN0患者在SLNB的基礎(chǔ)上進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)腋窩降階梯處理仍需后續(xù)進(jìn)一步探討。

4 結(jié)論

HER2陽性和三陰性乳腺癌患者新輔助化療前淋巴結(jié)分期、新輔助化療后淋巴結(jié)cN0、新輔助化療后原發(fā)腫瘤pCR與腋窩淋巴結(jié)病理學(xué)有關(guān),新輔助化療后獲得pCR的cN0及部分cN1 的HER2陽性和三陰性乳腺癌患者腋窩轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低,可考慮腋窩降階梯手術(shù)。本研究為單中心研究且樣本量較少,后期仍需多中心、大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。