袁 藝,徐麗妍,楊凱麗,任勝衛(wèi)

0 引言

圓錐角膜是以角膜中央或旁中央擴(kuò)張變薄并向前呈錐形突出為特征的一種致盲性眼病[1]。該病常于青春期發(fā)病,隨著年齡增長(zhǎng)不斷發(fā)展。其典型臨床表現(xiàn)為視力進(jìn)行性下降及高度不規(guī)則散光[2]。此外,該病尚無(wú)根治方法,進(jìn)展期可選擇角膜膠原交聯(lián)術(shù),終末期需行角膜移植術(shù)進(jìn)行治療[3]。圓錐角膜的病因不明,可能與遺傳、揉眼、過(guò)敏反應(yīng)、紫外線照射等因素有關(guān)[3-7]。近年來(lái),性激素對(duì)角膜的病理生理影響及其在圓錐角膜中的作用被多次闡明[8-9],本綜述旨在總結(jié)各類性激素對(duì)角膜產(chǎn)生的病理生理作用,以及性激素在圓錐角膜發(fā)病過(guò)程中可能產(chǎn)生的影響,探求新的治療靶點(diǎn),為圓錐角膜的診療提供理論依據(jù)。

1 性激素影響角膜的病理生理機(jī)制

1.1受體分布性激素主要依賴于特異性受體傳導(dǎo)信號(hào)發(fā)揮作用。前期研究發(fā)現(xiàn)雌激素、雄激素及孕激素受體廣泛分布于眼內(nèi)的各個(gè)部位:淚腺、瞼板腺、瞼結(jié)膜和球結(jié)膜、角膜、虹膜和睫狀體、晶狀體、葡萄膜、脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜,表明眼是雌激素、雄激素及孕激素作用的靶器官[10]。此外,性激素受體也廣泛分布于人類角膜上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、以及內(nèi)皮細(xì)胞中[11],提示性激素可能通過(guò)與特異性受體結(jié)合從而對(duì)角膜病理生理產(chǎn)生一定影響[12]。當(dāng)角膜發(fā)生病變時(shí),特異性受體數(shù)量及分布也會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變[13],提示性激素在角膜病變中不可小覷的作用。

1.2角膜厚度角膜是性激素作用的靶組織,角膜厚度隨女性體內(nèi)雌激素水平發(fā)生波動(dòng)。任何能夠影響女性體內(nèi)雌激素的病理生理狀態(tài)(如月經(jīng)周期、妊娠、激素替代治療)都能夠使得角膜厚度發(fā)生改變。多項(xiàng)研究指出女性角膜厚度在排卵期達(dá)到最高,月經(jīng)周期結(jié)束時(shí)次之,月經(jīng)周期開始時(shí)角膜厚度最低[14-16]。Kiely等[17]研究發(fā)現(xiàn)受試者角膜厚度在排卵期時(shí)達(dá)到最高,然后變薄,直到排卵4 d后再次增厚,表明受試者角膜厚度的變化與體內(nèi)雌激素水平變化較為一致,這可能與雌激素促進(jìn)水鈉潴留有關(guān)。大量的雌激素會(huì)增強(qiáng)鈉的重吸收,從而導(dǎo)致角膜水腫,角膜厚度增加。此外,在妊娠、激素替代治療等雌激素變化的情景下,角膜厚度也隨雌激素水平的波動(dòng)而波動(dòng)。Wang等[18]和Efe等[19]均對(duì)妊娠期女性中央角膜厚度的變化進(jìn)行了探究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在正常妊娠的第二和第三階段,角膜中央厚度逐漸增加[18-19]。Weinreb等[20]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期婦女角膜厚度較對(duì)照組平均增厚了16 μm。Affinito等[21]指出在進(jìn)行性激素替代治療3、6 mo后,受試者的角膜厚度有所增加。盡管現(xiàn)有的一系列研究均表明雌激素具有增厚角膜的作用,但雌激素增厚角膜的作用機(jī)制尚不明確,相關(guān)研究較少,需進(jìn)一步研究探明。

1.3角膜曲率角膜曲率指角膜的屈光度,研究發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)角膜曲率也有影響。Kiely等[17]通過(guò)對(duì)受試者月經(jīng)周期內(nèi)角膜曲率的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),受試者的平均水平和垂直角膜曲率在月經(jīng)周期中隨著時(shí)間變化:水平和垂直曲率在周期開始時(shí)變陡,在排卵后角膜曲率變平。同樣,另一項(xiàng)研究將36名絕經(jīng)后婦女與26名健康對(duì)照者的角膜曲率進(jìn)行了對(duì)比,發(fā)現(xiàn)盡管兩組之間角膜曲率無(wú)顯著差異,但絕經(jīng)期婦女體內(nèi)雌激素水平與水平角膜曲率呈負(fù)相關(guān),提示絕經(jīng)后婦女的雌激素水平下降可能是導(dǎo)致角膜水平曲率變陡的原因[22]。然而,雌激素作用于角膜曲率的機(jī)制并不明確且相關(guān)研究少,需要更多研究進(jìn)一步證明兩者之間的聯(lián)系。

1.4角膜生物力學(xué)角膜作為一種黏彈性組織,具有固體、黏性液體的雙重特性,其黏彈性表現(xiàn)為彈性模量、角膜滯后效應(yīng)、剪切模量等特點(diǎn)。臨床上常用角膜滯后量(corneal hysteresis,CH)和角膜阻力因子(corneal resistance factor,CRF)對(duì)角膜生物力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)[23-24]。研究發(fā)現(xiàn)雌激素可能影響角膜的生物力學(xué),Goldich等[15]對(duì)22名女性的22眼在1個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)與月經(jīng)周期始末相比,排卵期的角膜CH和CRF顯著下降。Walter等[25]對(duì)經(jīng)雌激素處理的豬角膜、經(jīng)孕激素處理的豬角膜及未進(jìn)行任何處理的豬角膜進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)豬角膜有松弛作用,導(dǎo)致組織的僵硬程度降低,更脆弱、易斷裂。這與Spoerl等[26]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同,Spoerl等[26]研究發(fā)現(xiàn)雖然經(jīng)雌激素處理過(guò)的豬角膜厚度增加,但同樣導(dǎo)致了角膜硬度降低,提示雌激素是角膜生物力學(xué)特性的一個(gè)調(diào)節(jié)因素。多項(xiàng)研究表明雌激素可促進(jìn)多種促炎癥因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表達(dá)[27-29],從而誘導(dǎo)角膜膠原蛋白降解,最終導(dǎo)致角膜脆弱、易斷裂。目前多項(xiàng)研究表明雌激素具有改變角膜生物力學(xué)的作用,且提出雌激素通過(guò)促進(jìn)促炎癥因子及MMPs的產(chǎn)生從而改變角膜生物力學(xué),但Walter等[25]及Spoerl等[26]研究中并未測(cè)量經(jīng)雌激素處理后的角膜組織中的炎癥因子水平,需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.5角膜敏感性角膜是人體中最敏感的組織,通常用角膜觸摸閾值測(cè)量其敏感性。角膜偏心率、年齡、眼睛的顏色、晝夜變化和眼瞼閉合、環(huán)境、月經(jīng)和懷孕等因素均能影響角膜敏感性[30]。Millodot等[31]研究發(fā)現(xiàn)在未口服避孕藥的女性中排卵期角膜敏感性降低,而這一差異在所有未口服避孕藥的女性中均出現(xiàn)。相比之下,口服避孕藥的女性和男性在28 d內(nèi),角膜敏感性沒(méi)有顯著改變。因而推測(cè)角膜敏感性降低可能與排卵期較高雌激素水平導(dǎo)致的角膜水腫相關(guān)。Riss等[32]報(bào)道了孕婦在懷孕期間角膜敏感性降低的現(xiàn)象,并指出角膜敏感性的降低與妊娠期增加的體質(zhì)量之間沒(méi)有關(guān)聯(lián),即并不能完全用雌激素造成的角膜水腫來(lái)解釋敏感性降低的原因,推測(cè)其可能由于眼內(nèi)壓增加導(dǎo)致角膜敏感性下降。目前雌激素與角膜敏感性相關(guān)研究較少,且機(jī)制不明,需進(jìn)一步探明證實(shí)。

1.6角膜傷口愈合Coco等[33]在一項(xiàng)針對(duì)持續(xù)性角膜上皮缺損患者的研究中指出:與男性相比,女性再上皮化的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。Samantha等發(fā)現(xiàn)在角膜初次損傷后,雄性小鼠角膜始終比雌性小鼠角膜愈合快,并且在第二次損傷后,雄性小鼠體內(nèi)再激活的多形核白細(xì)胞顯著高于雌性,而外用雌二醇使實(shí)現(xiàn)完全再上皮化的小鼠減少了56%。研究發(fā)現(xiàn)在雌性角膜上皮細(xì)胞中,15-脂氧合酶(15-lipoxygenase,15-LOX)和內(nèi)源性脂氧素A4(Lipoxin A4,LXA4)的表達(dá)顯著低于雄性。而15-LOX和LXA4均在調(diào)節(jié)角膜炎癥和傷口愈合中起作用。結(jié)果提示角膜傷口愈合中的性別差異,可能是由于雌二醇介導(dǎo)的雌激素受體α(estrogen receptorα,ERα)、雌激素受體β(estrogen receptorβ,ERβ)選擇性調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞和多形核白細(xì)胞的15-LOX/LXA4通路所介導(dǎo)的[34]。然而目前沒(méi)有充足的證據(jù)證明兩性之間存在角膜傷口愈合速度的差異,且多項(xiàng)研究表明性別差異并不會(huì)導(dǎo)致角膜愈合速度差異[35-36]。

2 性激素對(duì)圓錐角膜的病理生理作用

2.1雌激素雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇,主要由卵巢分泌,睪丸、腎上腺等器官可少量分泌。當(dāng)個(gè)體體內(nèi)性激素水平發(fā)生改變時(shí),可能導(dǎo)致病情相應(yīng)改變。雌激素在某些變態(tài)反應(yīng)性疾病如哮喘、過(guò)敏性疾病中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)雌激素促進(jìn)氣道炎癥的產(chǎn)生,從而促進(jìn)哮喘的發(fā)生及加重[37]。過(guò)敏性疾病如特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎的性別分布在青春期前后呈動(dòng)態(tài)性變化,表明性激素變化能夠改變病情[38]。如上文所述,雌激素受體廣泛分布于人類角膜。角膜厚度、角膜曲率以及角膜生物力學(xué)等均受雌激素調(diào)控。在女性體內(nèi)能觀察到角膜的某些特性隨著性激素水平的變化而變化。2019年,Coco等[39]報(bào)道1例非進(jìn)展期患者在使用雌激素和孕激素替代療法后,原本穩(wěn)定的角膜曲率顯著上升,提示性激素可能導(dǎo)致圓錐角膜發(fā)生進(jìn)展。Deitel等[40]報(bào)道1例亞臨床圓錐角膜的跨性別患者,其在接受激素(促雌激素和抗雄激素)治療的8 mo內(nèi),病情發(fā)生進(jìn)一步進(jìn)展,提示外源性激素?cái)z入可能會(huì)導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生及發(fā)展。此外,Bilgihan等[41]對(duì)4例圓錐角膜患者的7眼進(jìn)行孕期監(jiān)測(cè),發(fā)現(xiàn)妊娠期間的雌激素變化可顯著降低角膜硬度,高雌激素水平能使原本生物力學(xué)上脆弱的角膜容易發(fā)生或發(fā)展。Toprak[42]報(bào)道1例29歲的圓錐角膜患者在妊娠期間以及分娩后早期,病情呈不對(duì)稱的雙側(cè)進(jìn)展。然而在患者停止母乳喂養(yǎng)后,角膜地形圖參數(shù)部分恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)提示妊娠期的性激素變化可能會(huì)導(dǎo)致圓錐角膜的進(jìn)展。此外,Yuksel等[43]報(bào)道1例因體外受精治療而導(dǎo)致圓錐角膜進(jìn)展的病例報(bào)告,提示治療時(shí)使用的藥物導(dǎo)致雌激素水平上升從而可能導(dǎo)致進(jìn)展。既往病例報(bào)道提示雌激素水平的變化可能導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生及發(fā)展,但缺乏大樣本人群研究證實(shí)。盡管McKay等[44]通過(guò)對(duì)64例圓錐角膜患者體內(nèi)激素水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn),圓錐角膜患者唾液樣本中雌酮及雌三醇水平下降,其下降水平與年齡、性別及病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。但該實(shí)驗(yàn)樣本量少,且僅檢測(cè)唾液中相關(guān)激素水平,未對(duì)血液、淚液等樣本進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。Escandon等[45]使用不同濃度的雌酮、雌三醇刺激不同類型、不同性別來(lái)源的角膜基質(zhì)細(xì)胞并觀察其變化。他們發(fā)現(xiàn)雌酮、雌三醇顯著上調(diào)女性圓錐角膜基質(zhì)細(xì)胞中ERα和ERβ的表達(dá)并強(qiáng)調(diào)了該影響具有性別依賴性。此外,Ayan等[13]對(duì)圓錐角膜患者角膜上皮細(xì)胞進(jìn)行性激素受體檢測(cè),發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者角膜上皮中ERα和雄激素受體表達(dá)率顯著增高,提示圓錐角膜與性激素之間可能存在關(guān)聯(lián)。

目前有研究證實(shí),雌激素可通過(guò)調(diào)節(jié)膜1型基質(zhì)金屬蛋白酶,刺激基質(zhì)金屬蛋白酶分泌,抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的產(chǎn)生[46],從而促進(jìn)膠原蛋白的降解,破壞角膜內(nèi)膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)而導(dǎo)致圓錐角膜[47]。

然而,Zhou等[48]研究指出,17β-雌二醇通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)刺激的角膜成纖維細(xì)胞中MMPs的表達(dá)和活性,從而抑制細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白降解。而角膜成纖維細(xì)胞對(duì)角膜基質(zhì)中膠原蛋白網(wǎng)格的形成發(fā)揮重要作用。同樣,Yin等[49]研究發(fā)現(xiàn)17β-雌二醇不僅抑制了角膜基質(zhì)細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)的表達(dá),而且還增加了選擇性α蛋白酶抑制劑的表達(dá)。作者認(rèn)為17β-雌二醇在角膜變性疾病的發(fā)展中具有拮抗細(xì)胞外基質(zhì)降解的作用,從而具有保護(hù)作用。Yin等[49]據(jù)此解釋為何在圓錐角膜患者的流行病學(xué)調(diào)查中,男性患者所占比例更高,病情更嚴(yán)重。但是,以往關(guān)于MMP-2和圓錐角膜的研究結(jié)論不一[47],不能明確MMP-2與圓錐角膜之間的相關(guān)性,需要進(jìn)一步大樣本研究。

目前,既往研究表明雌激素與圓錐角膜發(fā)病及進(jìn)展存在一定關(guān)系,并提出可能存在的炎癥致病機(jī)制,然而現(xiàn)缺乏大樣本人群研究證實(shí)及相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明。

2.2孕激素孕激素是一類由卵巢黃體細(xì)胞分泌的一種類固醇類激素,包括孕酮、20α-羥孕酮以及17α-羥孕酮,其中孕酮的活性最高。而孕酮可以在雌激素的協(xié)同下對(duì)角膜生物力學(xué)特性產(chǎn)生影響。

Hoogewound等[50]研究發(fā)現(xiàn)于妊娠前3 mo發(fā)生進(jìn)展的圓錐角膜患者在29 wk時(shí)雙側(cè)角膜測(cè)量值得到改善,而此時(shí)孕婦體內(nèi)血清孕激素水平高于雌激素水平,提示孕激素可能對(duì)圓錐角膜有保護(hù)作用。

目前已有研究顯示黃體酮可以防止松弛素和雌二醇介導(dǎo)的基質(zhì)降解。Zhou等[48]發(fā)現(xiàn)孕酮通過(guò)抑制IL-1β刺激的角膜成纖維細(xì)胞中的MMPs的活性,從而抑制細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白的降解。此外也有多項(xiàng)研究指出:甲羥孕酮可以阻止產(chǎn)后大鼠子宮、角膜細(xì)胞中膠原蛋白酶的分泌[51]。Fedotcheva等[52]研究指出孕酮可通過(guò)特異性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活從而調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,同時(shí)可通過(guò)抑制核因子κB和環(huán)氧化酶相關(guān),以及抑制前列腺素的合成從而達(dá)到抗炎作用。但目前對(duì)于孕激素相關(guān)研究較少,且有研究表明孕激素對(duì)豬角膜無(wú)明顯角膜生物力學(xué)作用[25],圓錐角膜患者角膜上皮中孕激素受體水平與健康人無(wú)明顯差別等[13]。關(guān)于孕激素的相關(guān)作用及作用機(jī)制,還需進(jìn)一步深入研究。

2.3雄激素雄激素主要由睪丸分泌,具有促進(jìn)生殖器官發(fā)育、維持第二性征的作用的一類性類固醇激素。雄激素主要包括睪酮、雄烯二酮及脫氫表雄酮。雄激素與圓錐角膜及變態(tài)反應(yīng)性疾病三者之間均存在一定的相關(guān)性,Weng等[53]研究發(fā)現(xiàn)圓錐角膜發(fā)病率在男性特應(yīng)性結(jié)膜炎患者中明顯較高,可能與男性相比女性更強(qiáng)烈、頻繁地揉眼相關(guān)。

2002年,Tachibana等[54]研究發(fā)現(xiàn)一種具有圓錐狀角膜的自發(fā)突變小鼠,該小鼠具有雄激素依賴性,雄性小鼠普遍發(fā)病,雌性小鼠不發(fā)病,并且雌性小鼠在注射睪酮后也出現(xiàn)此表型。而雄性小鼠在被去勢(shì)后,發(fā)病率急劇下降,表明雄激素可能參與圓錐角膜的發(fā)生。此外,有研究表明圓錐角膜患者的唾液、血清中脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)水平顯著高于健康人群[55]。Ayan等[13]研究發(fā)現(xiàn)患者角膜上皮中雄激素受體顯著增高,提示性激素與圓錐角膜之間存在關(guān)系。Karamichos等[56]分析發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者體內(nèi)DHEA水平遠(yuǎn)超過(guò)正常人,這種異常激素水平可能參與下丘腦-垂體-腎上腺軸的正反饋調(diào)節(jié)。

McKay等[44]認(rèn)為激素可能通過(guò)改變炎癥因子及細(xì)胞因子水平,從而對(duì)角膜基質(zhì)產(chǎn)生影響。盡管未檢測(cè)到激素水平與圓錐角膜嚴(yán)重程度相關(guān),Mckay等[57]發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者唾液中顯著升高的脫氫表雄酮硫酸酯(dehydroepiandrosterone-S,DHEA-S)水平與白介素-16(interleukin-16,IL-16)和干細(xì)胞因子(stem cell factor,SCF)的升高相關(guān),而IL-16和SCF被認(rèn)為與更薄的角膜發(fā)生相關(guān),表明DHEA-S可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-16、SCF的分泌來(lái)促進(jìn)圓錐角膜的進(jìn)展。另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)外源性DHEA可以通過(guò)減少胰島素樣生長(zhǎng)因子1的局部產(chǎn)生來(lái)改變代謝功能的自分泌/旁分泌信號(hào),從而促進(jìn)圓錐角膜的發(fā)展。盡管有證據(jù)表明圓錐角膜患者體內(nèi)存在免疫信號(hào)傳導(dǎo)紊亂且相關(guān)機(jī)制尚不明確[58-59]。但此前研究發(fā)現(xiàn)春季角結(jié)膜炎中的男性偏好是由于雄激素導(dǎo)致的IgA相關(guān)的局部免疫反應(yīng)[60]。性激素對(duì)眼部局部免疫反應(yīng)的影響促使眼部過(guò)敏性疾病(如春季角結(jié)膜炎、特應(yīng)性角結(jié)膜炎等)的產(chǎn)生,免疫相關(guān)炎癥促使患者劇烈且頻繁地揉眼,進(jìn)一步加重眼部炎癥,破壞角膜膠原蛋白網(wǎng)格,促進(jìn)圓錐角膜的發(fā)生及發(fā)展。

盡管既往研究表明雄激素與圓錐角膜的發(fā)病相關(guān),但相關(guān)炎癥及免疫機(jī)制并不明確,需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.4催乳素和促性腺激素除以上3種激素以外,催乳素、促性腺激素同樣被認(rèn)為與圓錐角膜的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。催乳素由垂體分泌,具有促進(jìn)乳腺發(fā)育和刺激泌乳的作用。Jamali等[55]發(fā)現(xiàn)女性圓錐角膜患者血清中催乳素水平顯著高于對(duì)照組,提示催乳素可能參與圓錐角膜的發(fā)生。促性腺激素包括黃體生成素和卵泡刺激素,能促進(jìn)卵巢及睪丸分泌性激素。黃體生成素被認(rèn)為對(duì)圓錐角膜的基質(zhì)微環(huán)境存在選擇性調(diào)節(jié)作用。Karamichos等[61]檢測(cè)了86例圓錐角膜患者及45名健康對(duì)照組體內(nèi)血清黃體生成素及卵泡刺激素水平,發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者體內(nèi)卵泡刺激素與黃體生成素比值顯著降低,提示激素紊亂與圓錐角膜的相關(guān)性。Escandon等[62]研究發(fā)現(xiàn)在卵泡刺激素的刺激下,圓錐角膜基質(zhì)細(xì)胞的增殖明顯大于健康角膜纖維細(xì)胞;研究認(rèn)為促性腺激素可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷、細(xì)胞外基質(zhì)的異常重塑,最終導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生。然而目前圓錐角膜與催乳素及促性腺激素相關(guān)機(jī)制研究較少,未來(lái)需要進(jìn)一步研究證實(shí)相關(guān)性及明確機(jī)制。

3 性激素在圓錐角膜中潛在的治療靶點(diǎn)

盡管現(xiàn)有的治療方法有很多:患者可以通過(guò)配戴框架眼鏡、硬性角膜接觸鏡、鞏膜鏡、角膜內(nèi)基質(zhì)環(huán)植入等從而獲得相對(duì)滿意的視覺(jué)效果,或進(jìn)行角膜膠原交聯(lián)術(shù)控制病情發(fā)展,終末期通過(guò)角膜移植術(shù)提高視力[63]。但是目前所有針對(duì)圓錐角膜的治療手段僅能改善癥狀并且均不能實(shí)現(xiàn)完全治愈,一部分患者在進(jìn)行角膜膠原交聯(lián)術(shù)或角膜移植術(shù)后依舊存在進(jìn)展或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[64-66]。

以往證據(jù)證明:圓錐角膜患者體內(nèi)性激素處于某種紊亂狀態(tài),而紊亂的性激素也被證實(shí)與病情進(jìn)展相關(guān);性激素被認(rèn)為能通過(guò)炎癥及免疫等途徑影響圓錐角膜的發(fā)生與發(fā)展[58-59];未來(lái),針對(duì)存在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者,積極監(jiān)測(cè)體內(nèi)性激素水平,調(diào)控體內(nèi)性激素平衡:例如對(duì)于存在高雄激素血癥的患者,給予抗雄激素藥物如短效口服避孕藥、螺內(nèi)酯等,而對(duì)于存在高雌激素血癥的患者,給予抗雌激素治療如口服他莫昔芬,最終調(diào)節(jié)體內(nèi)紊亂的性激素回歸平衡,從而達(dá)到預(yù)防、阻斷疾病的發(fā)生及發(fā)展,達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。

4 總結(jié)和展望

圓錐角膜是一種病因不明的角膜擴(kuò)張性疾病。除遺傳、揉眼、變態(tài)反應(yīng)性疾病、紫外線照射等可能的病因外,近年來(lái),越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)性激素與圓錐角膜之間的關(guān)聯(lián)。圓錐角膜好發(fā)于青春期這一性激素急劇變化的時(shí)期,易進(jìn)展于妊娠期、外攝入性激素的時(shí)期。然而無(wú)論是內(nèi)源性激素的紊亂或外源性攝入性激素,打破體內(nèi)性激素平衡意味著更高的發(fā)生及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。各種性激素在體內(nèi)相互制衡、相互影響,性激素紊亂促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生和免疫紊亂,從而破壞角膜膠原蛋白導(dǎo)致圓錐角膜的發(fā)生及發(fā)展。盡管目前性激素促使圓錐角膜發(fā)病的具體機(jī)制并不明確,但目前已知雄激素可能通過(guò)促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生而促進(jìn)圓錐角膜的進(jìn)展;雌激素可能通過(guò)直接或間接激活膠原酶導(dǎo)致角膜膠原蛋白的破壞從而致使圓錐角膜進(jìn)展。促性腺激素和催乳素的分泌與前兩者相互影響。目前對(duì)于圓錐角膜患者而言,積極監(jiān)測(cè)體內(nèi)性激素水平具有一定指導(dǎo)意義。對(duì)于存在性激素紊亂的患者進(jìn)行及早干預(yù),消除相關(guān)危險(xiǎn)因素,減少進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn);對(duì)于處于穩(wěn)定期患者,在面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)期(如妊娠、外攝入性激素)時(shí),監(jiān)測(cè)并及早發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致的進(jìn)展,從而改善預(yù)后。未來(lái),隨著研究的深入,機(jī)制的闡明,可以通過(guò)測(cè)量血清、淚液或是唾液中某一特定激素水平來(lái)早期發(fā)現(xiàn)圓錐角膜患者,從而利用相關(guān)靶點(diǎn),為圓錐角膜的診療提供幫助。