王櫻鑾,齊艷秀

0 引言

按照國際分類,原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma,PACG)根據(jù)嚴重程度分為可疑房角關閉(primary angle-closure suspect,PACS)、原發(fā)性房角關閉(primary angle-closure,PAC)及PACG[1],三者統(tǒng)稱為原發(fā)性房角關閉疾病(primary angle-closure disease,PACD)。預計到2040年,亞洲PACD患者總數(shù)將達到全球第一[2]。由于青光眼具有遺傳性、隱匿性的特征,許多患者就診時病情已進展到中晚期階段,故青光眼被稱為“無聲的光明盜賊”[3]。PACD是導致東亞人群致盲的主要原因,其致病機制和危險因素是臨床科研的研究重點,應采取積極科學的措施進行早期干預,避免造成患者視功能的損害[4]。因為最初的設備儀器少,測量方式局限,僅限于眼部超聲和裂隙燈檢查,所以人們普遍認為瞳孔阻滯是PACD的主要發(fā)病機制。隨著科技發(fā)展和檢查手段的增加,如超聲生物顯微鏡(ultrasonic biomicroscop,UBM)、眼前節(jié)光學相干斷層掃描(anterior segment optical coherence tomography,AS-OCT)、掃頻源光學相干斷層掃描(swept source optical coherence tomography,SS-OCT)等技術的出現(xiàn),可從靜態(tài)和動態(tài)觀察到更廣的范圍,使檢測數(shù)據(jù)更精確,為揭示PACD的發(fā)病機制提供了更先進的方法[5]。通過查閱文獻發(fā)現(xiàn),部分患者進行了周邊虹膜切除術,解除了瞳孔阻滯,但仍會出現(xiàn)青光眼的急性發(fā)作,提示瞳孔阻滯可能并非是PACD發(fā)病的唯一機制[6]。因此,本文旨在對PACG的發(fā)病機制進行簡要綜述,希望提供更多的臨床研究思路。

1 瞳孔阻滯機制

1920年,Curran首先提出瞳孔阻滯機制[7],是PACG迄今為止唯一相對成熟的病理生理機制。正常情況下瞳孔緣與晶狀體位置較為緊密,被稱為“生理性瞳孔阻滯”,但在某些特定人群的某個階段,虹膜括約肌與晶狀體前表面接觸過于緊密,房水自后房流向前房構成阻礙,造成房水在后房淤滯,引起后房壓力不斷增高,推擠相對薄弱或彈性較差的周邊虹膜向前房膨隆,使房角發(fā)生急性或慢性關閉,阻斷房水經(jīng)小梁網(wǎng)的排出通路,最終引起眼壓升高[8]。

2 高褶虹膜機制

高褶虹膜是虹膜結構的一種解剖變異,虹膜根部附著靠前或同時伴有虹膜肥厚。肥厚的周邊虹膜在房角入口處形成梯形,在瞳孔散大時發(fā)生周邊虹膜堆積,與小梁網(wǎng)相貼而阻塞房角,造成房角擁擠或關閉,進而引起眼壓升高[9]。有學者發(fā)現(xiàn)部分具有高褶虹膜者,其睫狀突較大,位置靠前或向前旋轉,將虹膜頂向小梁網(wǎng),從而導致房角關閉的發(fā)生[10]。

3 解剖結構因素

3.1虹膜-睫狀突距離虹膜-睫狀突距離(iris-ciliary process distance,ICPD)反映虹膜與睫狀體之間的相對位置。當睫狀突發(fā)生前移時,ICPD縮小導致房角關閉。睫狀突較大或位置靠前或向前旋轉,將虹膜頂向小梁網(wǎng),從而導致房角關閉。UBM顯示睫狀體及睫狀突靠前,周邊虹膜厚,虹膜根部短,睫狀溝消失。此外,睫狀體位置前移,懸韌帶松弛,導致晶狀體位置前移,也可最終引發(fā)房角關閉的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn),與白種人相比,中國人的睫狀體雖然更薄,但睫狀突更向前旋,晶狀體位置也更靠前,這可能導致中國人更容易發(fā)生PACG[11]。

3.2晶狀體誘發(fā)性機制當晶狀體脫位或膨脹時,其位置向前或傾斜,易與虹膜相貼進而發(fā)生瞳孔阻滯。另外,晶狀體懸韌帶由于老化或外傷等出現(xiàn)松弛或斷裂,晶狀體位置發(fā)生變化,造成晶狀體-虹膜隔向前移位,引起前房變淺、虹膜膨隆和瞳孔阻滯,最終導致房角關閉的發(fā)生[12]。長前部懸韌帶(long anterior zonules,LAZ)是指在晶狀體前表面,比正常眼終止區(qū)更靠中心位置1.0 mm的懸韌帶。Roberts等[13]應用多因素回歸分析眼壓與LAZ之間的關系,結果發(fā)現(xiàn)LAZ眼的平均眼壓比非LAZ眼高約1.3±0.4 mmHg,LAZ眼的潛在患病率接近2%,與較高的眼壓相關,提示LAZ可能為提高PACG患病風險的潛在危險因素。

3.3虹膜解剖結構虹膜根部構成前房角后壁的一部分,其位置的前后移動,將直接影響房角的寬窄。王冰松等[14]提出周邊虹膜厚度500和房角寬度顯著相關,而中周部虹膜厚度1 500與房角寬度并非顯著相關,由此推測周邊虹膜肥厚是引起房角狹窄的主要因素,這與Santos等[15]和楚瑩瑩等[16]研究結果一致,即虹膜根部增厚,瞳孔緣相對變薄。增厚的虹膜導致房水外引流通路狹窄,甚至完全阻滯小梁網(wǎng),最終導致房角關閉的發(fā)生。

虹膜細胞外基質(extracellular matrix,ECM)是由細胞合成并分泌到細胞外的大分子物質,決定虹膜的力學特性。ECM成分改變引起虹膜彈性變化,進而導致虹膜與小梁網(wǎng)的關系改變,最終引起房角關閉的發(fā)生。Pant等[17]關于20對虹膜樣品的體外力學測試顯示,虹膜硬度增加引起虹膜增厚,最終發(fā)生房角變窄或關閉,推測虹膜硬度增加是PACG發(fā)生的解剖因素之一,提示可以尋找降低虹膜硬度的治療方法。

3.4液體迷流和玻璃體阻滯液體迷流的根本原因是Berger間隙與Erggelet間隙的壓力不平衡。Berger間隙壓力升高,而Erggelet間隙壓力較低,房水可通過玻璃體前皮質的纖維縫隙經(jīng)Erggelet間隙進入中央玻璃體,但是進入中央玻璃體的房水卻難以再從玻璃體皮質返回Berger間隙。這是因為玻璃體前皮質的后面含有大量玻璃體纖維,這些纖維使玻璃體前皮質構成一個瓣膜。由于中央部玻璃體內壓力不斷升高,向前推動玻璃體前皮質,Berger間隙與Petit間隙變窄,引起局部玻璃體前皮質緊貼于睫狀體和晶狀體懸韌帶的后表面,晶狀體-虹膜隔向前推移,前房進一步變淺,導致房角關閉的發(fā)生。

既往閉角型青光眼的治療方案包括降眼壓藥物、激光周圍虹膜切開術等已被證明有效,但并不是所有患者采用傳統(tǒng)的治療方案均能獲得良好的治療效果,因此低劑量經(jīng)鞏膜睫狀體光凝術(low-dose transscleral cyclophotocoagulation,LDTSCP)日益成為青光眼治療的較好選擇。LDTSCP引起的損傷或炎癥反應可改變惡性青光眼和閉角型青光眼玻璃體前部的結構,從而降低后房壓力,引起晶狀體-虹膜隔向后運動,導致前房加深和房角重新開放。

3.5玻璃體韌帶假說玻璃體韌帶(vitreous zonule,VZ)為一組起始于鋸齒緣的韌帶組織,可以直接與晶狀體赤道部相連[18]。一項恒河猴眼的研究發(fā)現(xiàn)使用α-胰凝乳蛋白酶裂解VZ后,睫狀體平均向前移動0.256 mm,同時出現(xiàn)房角變窄的情況。因此,VZ的存在可能防止睫狀突前旋和房角變窄。此外,VZ可能作為晶狀體赤道后方的半剛性“支柱”,對晶狀體向前運動產(chǎn)生阻力,從而在調節(jié)過程中抑制晶狀體增厚。因此,缺乏VZ可能導致晶狀體向前移位。Lv等[19]研究比較不同類型PACD患者和正常人眼的VZ存在比例,以及有VZ組(VZG)和無VZ組(NVZG)的眼前段各項參數(shù)的關系,結果表明VZ的缺失可影響虹膜、睫狀體及晶狀體的位置,且NVZG與VZG相比,房角更窄,睫狀突前旋程度更大,晶狀體前拱高更高,因此推測VZ可能參與PACG的發(fā)病。

3.6渦靜脈引流不暢渦靜脈為脈絡膜血液的主要引流血管,對脈絡膜及眼前段血流引流尤為重要[20]。小眼球患者鞏膜膠原纖維排列紊亂且相互交錯,其鞏膜厚度大于正常人。有學者提出假說,增厚的鞏膜阻礙渦靜脈內血液流出,導致脈絡膜引流不暢繼發(fā)充血,將玻璃體向前推動,使前房容積減少,虹膜角膜角變窄,從而引起眼壓升高。因此,渦靜脈結構異常亦可能參與PACG發(fā)病。

4 眼部動態(tài)變化因素

4.1虹膜體積與瞳孔直徑變化Quigley等[21]研究表明,隨著瞳孔的增大,PACG患眼虹膜體積相比原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)患眼減小,在擴張過程中較大體積的虹膜更有可能阻塞房角,且瞳孔每增加1 mm,虹膜截面積減小0.19 mm2,虹膜截面積隨瞳孔擴張而減小是閉角型青光眼發(fā)生的潛在危險因素,動態(tài)變化的虹膜截面積值可作為預測閉角型青光眼發(fā)生的前瞻性指標。這種虹膜的動態(tài)變化為閉角型青光眼的早期診斷提供了臨床依據(jù)。

4.2脈絡膜膨隆學說脈絡膜位于葡萄膜的后部,是一種高度血管化的結構,占眼內血流量的90%[22],具有向視網(wǎng)膜供氧氣和營養(yǎng)等作用。人眼脈絡膜厚度約為400 μm,然而,其厚度是可變的,受多種參數(shù)的調節(jié),包括脈絡膜血管內的動脈和靜脈壓、脈絡膜細胞外間隙的膠體滲透壓和眼壓[23]。脈絡膜厚度在PACG的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義,其通過脈沖同步增厚減薄影響眼脈搏,眼內壓隨之改變。由于角膜及鞏膜的生物力學限制作用,輕微的脈絡膜擴張即可顯著影響眼內結構及眼內壓,使晶狀體-虹膜隔前移,誘發(fā)瞳孔阻滯及房角關閉。Maul等[24]提出的脈絡膜膨脹學說認為脈絡膜擴張導致后房眼壓升高,前房和后房壓力差引起房水流出前房,前房體積減小。同時,玻璃體導流性差會阻止房水流出,從而進一步增加后段的壓力,晶狀體-虹膜隔向前移動,最終導致房角關閉。Arora等[25]研究顯示,PACG患者比POAG患者和正常人脈絡膜厚度更厚,表明脈絡膜厚度的增加可能是PACG的另一個風險因素。因此,PACG患者脈絡膜厚度的增加可能參與了導致房角關閉的動態(tài)過程。

5 遺傳因素

近年研究發(fā)現(xiàn)PACG的發(fā)生與許多遺傳基因相關。Gharahkhani等[26]進行了一項全基因組關聯(lián)研究,該研究通過比較1 854例PACG患者和9 608例健康人發(fā)現(xiàn)了與PACG有顯著關聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymphism,SNP)新位點,即PLEKHA7基因的SNP位點rs11024102、COL11A1基因的SNP位點rs3753841及PCMTD1ST18基因與PCMTD1基因之間的SNP位點rs1015213,這3個新的易感基因位點可通過改變葡萄膜的生理功能,早期篩查PACG并及早治療,從而減少致盲的發(fā)生。

6 心理生理應激因素

臨床上PACG患者大多比普通人群更易出現(xiàn)焦慮,表明PACG的發(fā)病機制可能還包括心理生理應激因素。Stamatiou等[27]回顧性研究分析青光眼與抑郁之間的關系,結果顯示,青光眼與抑郁癥之間具有統(tǒng)計學意義的相關性,青光眼患者患抑郁癥的風險更高。類似地,Abe等[28]進行了一項橫斷面研究,通過抑郁量表問卷分析了74例男性和55例女性青光眼患者的情況,結果表明大部分青光眼患者患有抑郁癥或焦慮癥,其中女性患病率更高。另外,有研究通過問卷和自評量表對PACG患者和POAG患者的人格特質和心理障礙進行比較,結果發(fā)現(xiàn)PACG患者抑郁患病率明顯高于POAG患者。上述研究結果提示情緒變化與眼壓變化之間存在一定的相關性,因此,對于PACG患者不能只關注其自身解剖結構,人格類型、情緒波動和心理應激等也是需要考慮的因素。未來研究應從生物學、心理學和社會學多方面、多角度探索其發(fā)病機制,以便提供更好的治療方案。

7 討論與小結

PACG是嚴重威脅視功能的疾病,且中國人群好發(fā),給人們的視力健康及生活質量帶來巨大損害。PACG的發(fā)病機制復雜多樣,解剖因素、遺傳因素、社會心理因素及環(huán)境因素等均可能參與發(fā)病過程。傳統(tǒng)的淺前房、窄房角、短眼軸、厚晶狀體等解剖因素,以及老年人、女性、亞洲人種等人口學因素,到虹膜與脈絡膜的動態(tài)變化,眼部生物因素、心理生理因素和基因學研究,新的指標不斷被挖掘,有助于對PACG的發(fā)病機制有更深入的了解,為該病的治療帶來更多的啟示。