何 珂,張 鵬

0 引言

視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈(central retinal artery,CRA)是視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層內(nèi)五層組織營(yíng)養(yǎng)的唯一來(lái)源。由于該動(dòng)脈分支間無(wú)吻合,一旦發(fā)生阻塞或因血管痙攣而血流中斷,即可導(dǎo)致患眼因視網(wǎng)膜內(nèi)層組織缺血而突發(fā)無(wú)痛性視力下降或喪失。因此,視網(wǎng)膜缺血持續(xù)時(shí)間是組織損傷和視力預(yù)后的最重要影響因素[1]。流行病學(xué)研究顯示,視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞(central retinal artery occlusion,CRAO)的發(fā)病率約為1/100 000[2]。

針對(duì)恒河猴進(jìn)行的研究表明,在存在動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓的老年恒河猴中,若 CRAO發(fā)生時(shí)間<97 min,可未見(jiàn)明顯的視網(wǎng)膜損傷;但在阻塞發(fā)生240 min后,則出現(xiàn)嚴(yán)重且不可逆的視神經(jīng)及視網(wǎng)膜損傷[3]。這意味CRAO的有效治療時(shí)間窗極為短暫,能否在該黃金時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)患眼視網(wǎng)膜血供,對(duì)于提升患眼視力、避免永久視力下降或喪失極為重要。在生理狀態(tài)下,視網(wǎng)膜及腦組織的代謝均旺盛且耗氧量高。導(dǎo)致CRAO的危險(xiǎn)因素也與缺血性腦卒中類(lèi)似,如超重或肥胖、體力活動(dòng)不足、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、吸煙等,且其病理生理學(xué)機(jī)制也與急性腦卒中患者的局部腦組織缺血壞死過(guò)程相近,故目前針對(duì)CRAO也參照急性缺血性腦卒中的治療方式予以處理,如進(jìn)行靜脈或動(dòng)脈內(nèi)溶栓等[4-5]。

但CRA為終末動(dòng)脈,其分支間無(wú)側(cè)支吻合。而腦組織的動(dòng)脈血供由頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)及椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)供應(yīng),其分支間存在側(cè)支吻合。若大腦的供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí),血流可通過(guò)側(cè)支或新形成的血管吻合支到達(dá)缺血區(qū),從而使缺血組織得到不同程度的灌注代償[6]。研究顯示,若在缺血性腦卒中發(fā)生后的4.5 h內(nèi)使腦動(dòng)脈再通,則可極大減少腦組織的缺血性損傷[6]。因此,缺血性腦卒中的治療時(shí)間窗為4.5 h以內(nèi)。由于CRAO的治療時(shí)間窗僅為97 min,且可用于缺血性腦卒中的增強(qiáng)側(cè)支循環(huán)藥物干預(yù)措施對(duì)于CRAO無(wú)效。因此,CRAO與缺血性腦卒中的治療選擇存在差異。目前在CRAO治療領(lǐng)域,尚未有基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的共識(shí)或治療指南被應(yīng)用于臨床。而本文則對(duì)已知的CRAO治療方案、相關(guān)臨床研究結(jié)果以及這些治療方案對(duì)于CRAO患者的預(yù)后等進(jìn)行了綜述。

1 擴(kuò)張視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈

CRAO的典型臨床表現(xiàn)為CRA血流減少、視網(wǎng)膜灌注不良。故通過(guò)各種方式擴(kuò)張CRA可增加血流量、改善CRA的阻塞狀態(tài)[7]。目前,臨床多對(duì)患者使用硝酸酯類(lèi)藥物如硝酸異戊酯或硝酸甘油等,以快速釋放一氧化氮、舒張血管平滑肌,達(dá)到使CRA擴(kuò)張的目的[1]。但硝酸酯類(lèi)藥物擴(kuò)張毛細(xì)血管后靜脈的作用強(qiáng)于對(duì)小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用,故用藥后患者可出現(xiàn)系統(tǒng)性低血壓、頭痛、眩暈等不良反應(yīng)[8]。由于硝酸酯類(lèi)藥物一直與眼部按摩、降眼壓、吸氧等治療方式聯(lián)用,是CRAO聯(lián)合治療手段的一部分[8]。截至目前,尚未有研究者將硝酸酯類(lèi)藥物作為CRAO獨(dú)立的治療方式進(jìn)行臨床研究。

此外,其他血管擴(kuò)張藥如黃嘌呤衍生物己酮可可堿也被用于CRAO的治療。己酮可可堿可以降低血液黏度、改善紅細(xì)胞變形能力,繼而增加組織血流及供氧量[9]。在一項(xiàng)針對(duì)小型隨機(jī)對(duì)照研究中,有10例CRAO患者被分為己酮可可堿治療組及安慰劑對(duì)照組。該研究顯示,接受己酮可可堿治療的患者視網(wǎng)膜血流明顯增加。但該文作者未對(duì)患者視力改善情況進(jìn)行分析[10]。

2 高壓氧治療

在高于一個(gè)大氣壓的環(huán)境中吸入高濃度的氧以治療疾病的過(guò)程,稱(chēng)為高壓氧治療(hyperbaric oxygen therapy,HBOT)。高壓氧可使組織細(xì)胞內(nèi)的溶氧量增加,能有效改善組織內(nèi)的缺血缺氧狀態(tài),促進(jìn)組織修復(fù)。由于患者須在在密閉的加壓裝置中吸入較高壓力(2-3個(gè)大氣壓)、高濃度的氧氣,HBOT也可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)鼓膜破裂、幽閉恐懼癥、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧毒性相關(guān)的癲癇發(fā)作以及空氣栓塞等。因此,CRAO患者在接受HBOT前務(wù)必先行知情同意[11]。

Gaydar等[12]利用高壓氧對(duì)視網(wǎng)膜缺血的小鼠進(jìn)行的研究證實(shí),高壓氧可將缺血視網(wǎng)膜的細(xì)胞凋亡率自58% 降低至30%,且可促進(jìn)內(nèi)層視網(wǎng)膜組織的存活。Wu等[13]進(jìn)行的Meta分析也顯示,接受HBOT的CRAO患者視力較未接受HBOT者提升5.6倍,這可能與HBOT能促進(jìn)脈絡(luò)膜循環(huán)中的氧向外層及內(nèi)層視網(wǎng)膜彌散、提升視網(wǎng)膜組織中的氧飽和度有關(guān)。然而,Rosignoli等[14]對(duì)3篇涉及HBOT及CRAO的文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析則顯示,HBOT不能提升CRAO患者的最終視力。

由于在不同的HBOT治療研究中,CRAO患者的發(fā)病時(shí)間各不相同,導(dǎo)致不同的研究者觀察到的HBOT療效各不相同。Hadanny等[11]對(duì)225例接受HBOT、且發(fā)病時(shí)間少于20 h的CRAO患者就最終視力進(jìn)行的分析表明,若黃斑未有櫻桃紅斑(中心凹未受累),且患者在CRAO發(fā)作后12 h內(nèi)接受HBOT,則患者視力提升的幾率較大。

3 降低眼內(nèi)壓

由于眼內(nèi)平均灌注壓是平均動(dòng)脈壓和眼內(nèi)壓之間的差值,故降低眼內(nèi)壓可提升眼內(nèi)灌注壓、減少視網(wǎng)膜動(dòng)脈灌注阻力,有助于使動(dòng)脈內(nèi)的栓子移位?？捎靡越档脱蹆?nèi)壓的措施包括前房穿刺、靜脈注射甘露醇、局部使用青光眼治療藥物以及按摩眼球等[8]。

前房穿刺術(shù)應(yīng)在對(duì)患眼予以表面麻醉及眼表常規(guī)消毒后進(jìn)行。一般以27號(hào)注射針在顳上方角膜緣內(nèi)進(jìn)行穿刺,經(jīng)穿刺口放出的房水以50 μL為宜,應(yīng)避免放液過(guò)快過(guò)多使眼壓驟降[8]。前房穿刺術(shù)導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)較多,如可導(dǎo)致眼內(nèi)出血、低眼壓、眼內(nèi)炎、晶狀體損傷以及虹膜損傷等[8]。雖然前房穿刺術(shù)可在極短時(shí)間內(nèi)使眼內(nèi)壓降低,但一項(xiàng)針對(duì)前房穿刺術(shù)對(duì)CRAO治療作用的回顧性研究表明,接受前房穿刺術(shù)的CRAO患眼視力并未有明顯改善[15]。即使對(duì)CRAO患者予以前房穿刺術(shù)聯(lián)合吸氧治療,但患者的最終視力仍較未接受前房穿刺的CRAO患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。

眼球按摩也是治療CRAO的常用手段之一,其方法為用三面鏡或手掌持續(xù)壓迫眼球10-15 s,然后突然放松,如此不斷重復(fù),持續(xù)15-20 min。眼球進(jìn)行按摩可使視網(wǎng)膜動(dòng)脈擴(kuò)張、眼壓下降以及視網(wǎng)膜灌注得以改善[17]。Schmidt[17]對(duì)1例接受眼球按摩的CRAO患者行眼底熒光血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA) 發(fā)現(xiàn),其CRA內(nèi)的栓子在按摩后轉(zhuǎn)移至周邊視網(wǎng)膜,且患者視力逐漸提高。

與前房穿刺術(shù)、眼球按摩類(lèi)似,靜脈注射甘露醇、局部和/或全身使用碳酸酐酶抑制劑等藥物旨在降低眼內(nèi)壓及減小視神經(jīng)壓力梯度。截至目前,降低眼內(nèi)壓對(duì)于CRAO治療有效的結(jié)論均源于病例報(bào)道,或在臨床研究中與其他治療方式聯(lián)用。

4 應(yīng)用組織型纖溶酶原激活劑靜脈或動(dòng)脈溶栓

組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator,tPA)是體內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)的生理性激動(dòng)劑。與尿激酶和鏈激酶相比,tPA與血栓基質(zhì)有很高的特異性、親和力,能在血栓局部激活纖維蛋白原使其轉(zhuǎn)化成具有生物活性的纖維蛋白酶。而纖維蛋白酶可水解血栓的基質(zhì)成分——纖維蛋白,使阻塞的血管得以再通,且不會(huì)引起纖維蛋白溶解系統(tǒng)被激活,因而可降低治療過(guò)程中的出血傾向[18]。目前,tPA主要被應(yīng)用于肺栓塞、急性心肌梗死及缺血性腦卒中等血栓性疾病的治療。對(duì)于處于窗口期的CRAO而言,tPA可經(jīng)靜脈或動(dòng)脈給藥[8]。

4.1靜脈溶栓治療根據(jù)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓護(hù)理指南[19],CRAO患者在癥狀出現(xiàn)后1.5-4.5 h內(nèi)可經(jīng)靜脈給予tPA(標(biāo)準(zhǔn)劑量:0.9 mg/kg,最大劑量90 mg,首劑10% 1 min內(nèi)靜脈推注,剩余90%在60 min內(nèi)持續(xù)靜脈滴注)。Huang等[20]對(duì)涉及316例CRAO患者(157例經(jīng)靜脈溶栓、159例未接受tPA治療)的8項(xiàng)臨床研究進(jìn)行的Meta分析表明:tPA靜脈溶栓可使47%的CRAO患者視力提高,而未經(jīng)tPA治療者中僅為12%。

Dumitrascu等[21]則對(duì)靜脈溶栓、保守治療(眼球按摩、前房穿刺術(shù)等)以及自然病程對(duì)CRAO患者視力預(yù)后的影響所進(jìn)行的Meta分析證實(shí),若在發(fā)病后的4.5 h內(nèi)使用tPA進(jìn)行靜脈內(nèi)溶栓治療,50%的患者視力可恢復(fù),該視力恢復(fù)率是未經(jīng)治療的自然病程組的3倍。若在發(fā)病4.5 h后進(jìn)行靜脈內(nèi)溶栓,則患者視力恢復(fù)率與自然病程組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Wu等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究也顯示,保守治療(吸氧、眼球按摩、含服硝酸甘油等)可使70.83%的CRAO患者視功能(視力、視野)改善,而tPA治療組則為91.67%。

雖然靜脈溶栓對(duì)于急性期的CRAO患者總體上安全且有效,但因tPA等溶栓藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)如顱內(nèi)出血、眼內(nèi)出血、腹主動(dòng)脈瘤和血尿等仍有報(bào)道[8,21]。

4.2動(dòng)脈溶栓治療由于CRA被栓子阻塞,與靜脈溶栓相比較,直接向動(dòng)脈內(nèi)注射tPA即動(dòng)脈溶栓不僅可減少tPA的使用劑量,而且治療時(shí)間窗也可延長(zhǎng)。目前,針對(duì)CRAO的動(dòng)脈溶栓方案并非向動(dòng)脈內(nèi)連續(xù)輸注tPA,而是以較小的劑量間斷給藥。但動(dòng)脈溶栓必須在局部麻醉狀態(tài)下經(jīng)動(dòng)脈(一般選擇股動(dòng)脈,也有研究者選擇頸動(dòng)脈)置入導(dǎo)管,借助數(shù)字檢影血管造影實(shí)時(shí)觀察,直至導(dǎo)管進(jìn)入眼動(dòng)脈,然后經(jīng)導(dǎo)管注入tPA,該治療被稱(chēng)為超選擇性眼動(dòng)脈順行介入溶栓[23]。也有研究者對(duì)CRAO患者行經(jīng)滑車(chē)上動(dòng)脈或眶上動(dòng)脈的眼動(dòng)脈分支逆行介入溶栓術(shù)[24]。

Noble等[25]研究則顯示,若在CRAO發(fā)病后8.4 h內(nèi)進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)tPA注射,可使93%的患者視力提高,其中13%的患者視力達(dá)到20/20。Huang等[26]對(duì)15項(xiàng)臨床研究中507例接受動(dòng)脈溶栓治療、296例未接受溶栓治療的CRAO患者資料進(jìn)行的Meta分析顯示,若在發(fā)病后6 h內(nèi)治療,56%的患者在動(dòng)脈溶栓治療后視力提高大于或等于3行,而未經(jīng)溶栓治療者中視力提高者為32%。但這些患者中有1例發(fā)生顱內(nèi)出血、21例出現(xiàn)缺血性腦卒中。Hu等[27]對(duì)5項(xiàng)研究中的459例患者(經(jīng)動(dòng)脈溶栓治療者為219例)進(jìn)行的Meta分析也證實(shí),接受動(dòng)脈溶栓治療可使CRAO患者視力提高的優(yōu)勢(shì)比為1.520。進(jìn)一步的分析表明,若發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)于6 h,則該優(yōu)勢(shì)比降至1.260。而若少于6 h,則該優(yōu)勢(shì)比可高達(dá)1.703。

除tPA外,尿激酶也可被用以CRAO患者的動(dòng)脈溶栓治療。雷濤等[28]將尿激酶經(jīng)選擇性眼動(dòng)脈順行介入溶栓,與治療前相比,577例CRAO患者的平均臂-視網(wǎng)膜循環(huán)時(shí)間縮短,平均最佳矯正視力也較治療前提高。

由于須在動(dòng)脈內(nèi)置入導(dǎo)管,因此,該支動(dòng)脈易受導(dǎo)管的刺激而發(fā)生痙攣,穿刺處的動(dòng)脈也可出現(xiàn)動(dòng)脈夾層出血,且因動(dòng)脈溶栓而導(dǎo)致短暫性腦缺血、腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的幾率約為4%[23]。此外,對(duì)于擬接受選擇性眼動(dòng)脈順行介入溶栓的患者應(yīng)在治療前排除腦動(dòng)靜脈畸形、顱內(nèi)出血等病變,以降低因溶栓導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[23]。而眼動(dòng)脈分支逆行介入溶栓術(shù)的徑路較短,且由于導(dǎo)管無(wú)需進(jìn)入顱內(nèi),故發(fā)生溶栓相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較低[28]。但與靜脈溶栓相比,無(wú)論是選擇性眼動(dòng)脈順行介入溶栓或是眼動(dòng)脈分支逆行介入溶栓均為有創(chuàng)操作,且針對(duì)CRAO的動(dòng)脈溶栓治療必須由具有神經(jīng)介入治療資質(zhì)的醫(yī)師在高清晰度影像設(shè)備引導(dǎo)下進(jìn)行。

5 Nd:YAG激光治療

若CRAO患眼內(nèi)的栓子在眼底鏡下可見(jiàn),也可利用摻釹釔鋁石榴石(neodymium-doped yttrium aluminum garnet,Nd:YAG)激光直接對(duì)動(dòng)脈內(nèi)的栓子進(jìn)行擊射,使得栓子破碎、移位,或從破損的動(dòng)脈管壁中進(jìn)入玻璃體中。Opremcak 等[29]的研究顯示,在20%的CRAO患眼內(nèi)可見(jiàn)栓子,該研究組對(duì)19例有明確的栓子可見(jiàn)的CRAO或BRAO患者進(jìn)行了Nd:YAG激光擊栓術(shù),8只患眼中的栓子被擊碎、11只患眼中的栓子進(jìn)入玻璃體。該19只患眼中的視網(wǎng)膜動(dòng)脈在治療后均再通,患眼視力較治療前平均提高4.7行。Mehboob等[30]對(duì)可見(jiàn)栓子的CRAO患者7例7眼進(jìn)行Nd:YAG激光擊栓術(shù),結(jié)果顯示6眼(85.7%)視力顯著改善,值得注意的是所有視力改善的患眼均在發(fā)病6 h內(nèi)接受激光治療。

但有關(guān)Nd:YAG 激光治療CRAO的文獻(xiàn)均為病例報(bào)道或病例系列,尚缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究以證實(shí)Nd:YAG激光治療CRAO的療效,且Nd:YAG激光擊栓術(shù)有可能導(dǎo)致需要玻璃體切割術(shù)進(jìn)行干預(yù)的玻璃體出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[31]。且Nd:YAG 激光治療的前提是眼底鏡下查見(jiàn)栓子,因此不適合所有CRAO患者。

6 玻璃體切割術(shù)

玻璃體切割術(shù)也被應(yīng)用于CRAO的治療,其治療機(jī)制基于玻璃體切割頭可誘導(dǎo)血管機(jī)械運(yùn)動(dòng),促使栓子碎裂以及玻璃體切割后玻璃體腔壓力降低、CRA灌注壓力增加,促使阻塞部位的栓子移動(dòng)等[32-34]。Lu等[32]對(duì)10例CRAO患者試行玻璃體切割術(shù),在術(shù)中用特殊設(shè)計(jì)金屬探針在視盤(pán)表面直接按摩CRA,見(jiàn)視網(wǎng)膜動(dòng)脈血流停止后立即抬起探針,反復(fù)數(shù)次。10例患者中有4例在術(shù)后首日即被觀察到視網(wǎng)膜灌注恢復(fù)。至術(shù)后2 mo,6例患者的平均視力較術(shù)前提升3行或以上。1例患者在術(shù)后5d出現(xiàn)視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)。其他患者則未有并發(fā)癥發(fā)生。Okonkwo 等[33]對(duì)2例CRAO患者行玻璃體切割術(shù)以降低眼內(nèi)壓,并在術(shù)中給予靜脈內(nèi)腎上腺素注射以提高動(dòng)脈壓。術(shù)后患者視網(wǎng)膜灌注及視力均較術(shù)前改善。Altun[34]對(duì)1例CRAO患者施行玻璃體切割術(shù),術(shù)后1 d患者視力即提升至20/100,術(shù)后1 mo視力恢復(fù)至20/20。

雖然玻璃體切割術(shù)對(duì)CRAO有一定治療作用,但目前發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)均為病例報(bào)道及病例系列,未來(lái)仍需進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究以確定該治療的安全性及有效性。

7 小結(jié)

CRAO是一種眼部急癥,其相關(guān)危險(xiǎn)因素與缺血性腦卒中、急性缺血性綜合征或心肌梗死類(lèi)似。雖然針對(duì)急性期CRAO的治療手段較多,但均未有明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持某種治療方案的有效性,也未有針對(duì)急性期CRAO的治療指南可依。由于CRAO的有效治療時(shí)間窗較短,因此,眼科醫(yī)師仍應(yīng)將傳統(tǒng)治療手段(眼球按摩、降低眼壓、吸氧等)相組合,爭(zhēng)分奪秒為患者進(jìn)行治療。如果患者的視力喪失時(shí)間少于4.5 h,應(yīng)及早考慮tPA靜脈溶栓。若患者出現(xiàn)癥狀超過(guò)4.5 h,則應(yīng)與神經(jīng)介入專(zhuān)科團(tuán)隊(duì)合作,在明確患者無(wú)禁忌證(腦動(dòng)靜脈畸形、出血傾向等)的情況下,及早行動(dòng)脈溶栓術(shù),以挽救患者視力。