注射用鹽酸多西環(huán)素質(zhì)量評價

傅小雅?劉月

摘要：目的 對國產(chǎn)注射用鹽酸多西環(huán)素的質(zhì)量現(xiàn)狀進行評價。方法 采用法定標(biāo)準(zhǔn)對86批抽檢樣品進行檢驗；結(jié)合注射劑一致性評價要求，利用參比制劑，通過對原料藥精制工藝、維生素C質(zhì)量控制、制劑處方工藝、包材、有關(guān)物質(zhì)及血管刺激性試驗和溶血試驗等關(guān)鍵項目的比較研究，分析不同企業(yè)制劑的質(zhì)量差異及現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的合理性。 結(jié)果 86批樣品法定檢驗合格率為100%。探索性研究優(yōu)化了有關(guān)物質(zhì)測定方法，并對雜質(zhì)來源進行了歸屬；建立了主要輔料維生素C的雜質(zhì)和含量檢測方法；發(fā)現(xiàn)使用未精制原料的企業(yè)，雜質(zhì)含量明顯高于使用精制原料的企業(yè)；國內(nèi)仿制制劑與參比制劑在性狀、灌裝量、包材、有關(guān)物質(zhì)及穩(wěn)定性等方面存在差異；發(fā)現(xiàn)制劑使用與臨床不良反應(yīng)間的相關(guān)性。 結(jié)論 國內(nèi)三家生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量狀況分別為“好、一般、差”，與參比制劑在一些質(zhì)量屬性方面存在差異，建議國內(nèi)企業(yè)優(yōu)化生產(chǎn)工藝尤其是冷凍干燥工藝及使用更好質(zhì)量的包材以提升產(chǎn)品質(zhì)量；現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)可進一步提高。

關(guān)鍵詞：注射用鹽酸多西環(huán)素；評價性抽驗；質(zhì)量評價；一致性評價；有關(guān)物質(zhì)；維生素C

中圖分類號：R978.1，R917文獻標(biāo)志碼：A

Quality evaluation of doxycycline hyclate? for injection

Fu Xiaoya and Liu Yue

（Hainan Provincial Institute of Inspection and Testing Drug Control，Haikou 570216）

Abstract Objective The quality of domestic doxycycline hydrochloride for injection was evaluated. MethodsA total of 86 batches of samples underwent testing in accordance with the prescribed regulatory criteria. According to the requirements of consistency evaluation of injections， the quality difference of preparations from different enterprises and the rationality of current standards were analyzed by comparing the refining process of apis， quality control of vitamin C， formulation process， packaging materials， related substances， vascular irritation test and hemolysis test with reference preparations. Results The qualified rate of 86 batches of samples was 100%. The method of determination of related substances was optimized and the source of impurities was attributed. The method of impurity and content determination of vitamin C was established. It was found that the impurity content of the enterprises using unrefined raw materials was obviously higher than that of the enterprises using refined raw materials. There were differences in properties， filling amount， packing materials， related substances and stability between the domestic generic preparation and the reference preparation. Associations were found between clinical use and adverse reactions. Conclusion The quality status of the three domestic production enterprises was “good， average and poor” respectively， and there were differences in some quality attributes with the reference preparations. It was recommended that domestic enterprises optimize the production process， especially the freeze-drying process and the use of better quality packaging materials toimprove product quality. Current standards could be further improved.

Key words Doxycycline hydrochloride for injection; Evaluative testing; Quality evaluation; Consistency evaluation;? Impurity; Vitamin C

多西環(huán)素是四環(huán)素類抗生素，能特異性地與細菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質(zhì)的合成[1]，是目前臨床上常用的抗菌活性最強的四環(huán)素類抗生素[2]。鹽酸多西環(huán)素最早是由美國Pfizer公司研發(fā)，1967年12月6日其膠囊劑獲FDA批準(zhǔn)，1972年9月5日注射用鹽酸多西環(huán)素（商品名：VIBRAMYCIN）被FDA批準(zhǔn)上市。多西環(huán)素注射劑克服了口服刺激胃腸道的缺點，臨床主要用于立克次體屬等微生物以及革蘭陰性菌引起的感染。不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、免疫及血液系統(tǒng)損害等[3]。

注射用鹽酸多西環(huán)素國內(nèi)現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有YBH09982008、YBH02832019、WS1-（X-012）-2014Z，美國藥典2023在線版[4]亦有收載。國內(nèi)現(xiàn)有4家生產(chǎn)單位和6個批準(zhǔn)文號，規(guī)格有0.1 g和0.2 g。注射用鹽酸多西環(huán)素為2023年國家評價性抽驗品種，抽驗涉及國內(nèi)24個省、自治區(qū)和直轄市的藥品生產(chǎn)、經(jīng)營和使用單位，共獲得86批次樣品，涉及3家生產(chǎn)企業(yè)（A、B、C企業(yè)），各生產(chǎn)企業(yè)處方中均采用維生素C作為抗氧劑（表1）。本文采用現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)對全部抽檢樣品進行檢驗，依據(jù)發(fā)現(xiàn)的問題開展探索性研究；對當(dāng)前注射用鹽酸多西環(huán)素的質(zhì)量狀況進行客觀評價和分析。

1 儀器及試藥

1.1 儀器

LC-20AD高效液相色譜儀（Shimadzu）；Agilent 1260 高效液相色譜儀（Agilent）；XS205電子天平（Mettler Toledo）；D8 ADVANCE多晶X射線衍射儀（Bruker）；NKT 2010-L激光粒度儀（山東耐克特分析儀器有限公司）；LHH-250GSP綜合藥品穩(wěn)定性試驗箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；Leica DM2500型偏光顯微鏡（Leica）等。

1.2 試藥

86批次注射用鹽酸多西環(huán)素均為2023年度國家藥品評價性抽驗樣品，涉及3家生產(chǎn)企業(yè)（A、B、C企業(yè)），一種規(guī)格0.1g；參比制劑為Fresenius Kabi USA LLC生產(chǎn)的商品名為DOXY100的產(chǎn)品（批號：6023593）。

多西環(huán)素對照品（批號：130485-202104） 、β-多西環(huán)素（即雜質(zhì)A，批號：130405-200907）、美他環(huán)素（即雜質(zhì)B，批號：130499-200802）、土霉素（即雜質(zhì)E，批號：130487-201321）、維生素C（批號：100425-201504）均來自中國食品藥品檢定研究院；雜質(zhì)C（批號：CPD-2106051B）、雜質(zhì)D（批號：CPD-2004121B）、雜質(zhì)F（批號：CPD-2007061A）均來源于奧遜（上海）生物科技有限公司；糠醛（批號：B2315432）來源于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

乙腈為色譜純（西隴化工）， N，N-二甲基甲酰胺、磷酸、三乙胺、冰醋酸等試劑均為分析純（廣州化學(xué)試劑廠），實驗用水均為超純水。

2 試驗方法

2.1 法定檢驗

按照藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH09982008和WS1-（X-012）-2014Z，對86批注射用鹽酸多西環(huán)素進行檢驗。主要檢驗項目包括性狀、鑒別、酸度、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)吸光度、干燥失重、細菌內(nèi)毒素、無菌及含量測定等。

2.2 探索性研究

2.2.1 原料藥精制工藝

制劑三家生產(chǎn)企業(yè)（A、B和C企業(yè)）中C企業(yè)未對原料藥進行精制。通過目視法檢視原料藥的性狀、流動性，采用新優(yōu)化的有關(guān)物質(zhì)檢驗方法對雜質(zhì)進行比對，采用偏光顯微鏡及粉末X射線衍射分析測試晶型，并進行粒度和粒度分布測試，比較精制前后原料質(zhì)量的差異，確定精制工藝的必要性和不同精制工藝的差異性，評估原料藥精制工藝對終產(chǎn)品制劑質(zhì)量的影響。

2.2.2 維生素C質(zhì)量控制

維生素C的主要降解產(chǎn)物是草酸和糠醛，建立 HPLC法測定其雜質(zhì)及含量?？啡┰谟嘘P(guān)物質(zhì)檢測中同時進行。

草酸HPLC檢測方法[5]：采用資生堂Agilent ZORBAX Extend C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，

5 μm）；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀1.36 g，加水500 mL溶解后，加10%四丁基氫氧化銨溶液32 mL，加水至1000 mL，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至6.5）-乙腈（80：20）為流動相；流速為1.0 mL/min；柱溫為30 ℃；檢測波長205 nm；進樣體積20 μL，樣品室溫度5 ℃。

維生素C HPLC含量檢測方法：采用Agilent ZORBAX SB-C18 色譜柱（4.6 mm×150 mm，5μm），以磷酸鹽緩沖液（0.01 mol/L磷酸二氫鉀，用磷酸調(diào)pH至2.55，用0.22 μm濾膜過濾）為流動相。流速為

0.6 mL/min；柱溫為25 ℃；檢測波長245 nm；進樣體積2 μL；樣品室溫度4 ℃；運行時間10 min。

2.2.3 制劑處方工藝、包材、配伍合理性分析

①測定制劑晶體形態(tài)，結(jié)合各企業(yè)凍干工藝參數(shù)，分析不同制劑產(chǎn)品質(zhì)量差異的原因。

②模擬實際生產(chǎn)工藝，選擇不同溫度（20 ℃和

30 ℃）、5個配比（原料與不同輔料搭配）、時間（0、6和12 h）等條件進行配液溫度、藥液存放時間及原輔料兼容性試驗考察。

③參比制劑存在過量灌裝，因而開展灌裝量分析，即按參比制劑說明書臨床用法對樣品復(fù)溶后開展抽提試驗，測定西林瓶中的殘留量和注射器中的死體積，計算臨床使用中損失量。

④藥物和包材相容性試驗選擇在40 ℃下，同一批次A企業(yè)制劑分別置低硼硅與中硼硅玻璃管制注射劑瓶，分別在0、5、10、20和30 d取樣檢測，同步進行參比制劑的比較。

2.2.4 HPLC法測定有關(guān)物質(zhì)

在現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)檢測方法基礎(chǔ)上，以有效分離注射用鹽酸多西環(huán)素的主要已知雜質(zhì)為目標(biāo)，對HPLC方法進行了優(yōu)化。

色譜條件：采用資生堂Agilent ZORBAX Extend C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；以醋酸鹽緩沖液[0.25 mol/L醋酸銨溶液-0.1 mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液-三乙胺（100：10：1），用冰醋酸或氨水調(diào)節(jié)pH值至8.8]-乙腈（87：13）為流動相；流速為1.0 mL/min；柱溫為35 ℃；檢測波長280 nm；進樣體積20 μL。

2.2.5 血管刺激性試驗和溶血試驗[6-7]

血管刺激性試驗：成年家兔15只分為3組，采用同體左右側(cè)自身比對法，各家兔右側(cè)耳緣靜脈給予各組供試品溶液，左側(cè)耳緣靜脈均給予等體積的0.9%氯化鈉注射液作為陰性對照。每天給藥總量為臨床擬用最高劑量5 mg/kg BW，1次/d，連續(xù)給藥3 d。觀察注射部位、給藥血管局部及周圍組織的變化，并進行組織病理學(xué)檢查：剖檢及光鏡下觀察。

體外試管法溶血試驗：采用1 mg/mL的供試品溶液；取試管22支，依次加入2%兔紅細胞混懸液、0.9%氯化鈉注射液、超純水、3家生產(chǎn)單位的注射用鹽酸多西環(huán)素，置37 ℃±0.5 ℃的恒溫水浴鍋中孵育3 h。分別在15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、3 h 各時間點取出試管，觀察有無溶血或紅細胞凝聚現(xiàn)象，有疑似凝聚結(jié)果出現(xiàn)時進行顯微鏡檢查。

3 結(jié)果與討論

3.1 法定檢驗結(jié)果

按現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗，86批注射用鹽酸多西環(huán)素全部符合規(guī)定，合格率為100%。

3.2 法定檢驗中發(fā)現(xiàn)的問題

法定檢驗中發(fā)現(xiàn)以下問題：①C企業(yè)使用的原料為非注射級，且未對使用的原料進行精制，使得其制劑的溶液顏色及產(chǎn)品中原料工藝雜質(zhì)的檢出量大于A、B企業(yè)及參比制劑，尤其是多批次制劑的雜質(zhì)A接近不合格限度；②現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)檢測方法不完善，缺少對主要輔料維生素C的雜質(zhì)和含量測定；③參比制劑存在過量灌裝，國內(nèi)3家生產(chǎn)企業(yè)未考慮注射劑在臨床實際使用中存在的約3%的抽提損失量；④國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)均采用低硼硅玻璃管制注射劑瓶，參比制劑采用中硼硅，本品為偏酸產(chǎn)品，低硼硅包裝不能確保產(chǎn)品質(zhì)量。

3.3 探索性研究

3.3.1 原料藥精制工藝的探討

目前國內(nèi)尚無注射用鹽酸多西環(huán)素原料藥上市。參比制劑及國內(nèi)3家生產(chǎn)企業(yè)（A、B、C企業(yè)）中僅C企業(yè)未對原料藥精制后使用。原料精制后粉末顏色變淺，流動性改善，雜質(zhì)含量降低，工藝雜質(zhì)A、雜質(zhì)F及總雜質(zhì)均有所下降。如A企業(yè)的原料，精制后雜質(zhì)A由1.27%降低至0.14%、雜質(zhì)F由0.60%降低至0.21%、總雜質(zhì)由2.09%降低至0.73%。各企業(yè)的精制工藝基本是原料合成工藝中的最后一步酸乙醇成鹽工序的重復(fù)。A企業(yè)精制品的雜質(zhì)下降幅度大于B企業(yè)；相較于A企業(yè)，B企業(yè)精制工藝缺少酸化步驟；酸化通過維持pH環(huán)境，避免雜質(zhì)降解，且可增加原料的溶解度；說明A企業(yè)的精制工藝優(yōu)于B企業(yè)。精制前后原料藥的晶型沒有變化，但粒度有變化?？紤]本品制劑工藝的原料需溶解，因而認為原料的晶型及粒度對制劑質(zhì)量的影響較小。

3.3.2 維生素C質(zhì)量控制

主要輔料維生素C作為抗氧劑保護鹽酸多西環(huán)素免于氧化降解。維生素C在處方中的占比接近50%，且本身不穩(wěn)定，但A、B、C企業(yè)均未對維生素C的含量及氧化降解雜質(zhì)草酸進行控制。對86批次樣品中的維生素C含量進行測定，其范圍為96.75%～103.06%，參比制劑為107.95%；所有樣品包括參比制劑中均未檢出草酸。

3.3.3 有關(guān)物質(zhì)分析

根據(jù)鹽酸多西環(huán)素合成路線及降解途徑分析注射用鹽酸多西環(huán)素中雜質(zhì)的可能來源。鹽酸多西環(huán)素以土霉素（雜質(zhì)E）為起始原料，在中間產(chǎn)物美他環(huán)素（雜質(zhì)B）轉(zhuǎn)變成多西環(huán)素的過程中，β-多西環(huán)素（雜質(zhì)A）為副產(chǎn)物。發(fā)生差向異構(gòu)化形成4-表多西環(huán)素（雜質(zhì)C），4，6-表多西環(huán)素（雜質(zhì)D）是β-多西環(huán)素的4-表異構(gòu)體，是一種次要的衍生物。土霉素（雜質(zhì)E）發(fā)酵過程中產(chǎn)生的2-乙酰-2-脫氨甲酰土霉素在鹽酸多西環(huán)素生產(chǎn)中會轉(zhuǎn)換成2-乙酰-2脫氨甲酰多西環(huán)素（雜質(zhì)F）。輔料維生素C在有氧條件的降解產(chǎn)物是草酸，無氧條件下則為糠醛。優(yōu)化后的有關(guān)物質(zhì)分析方法的典型色譜圖見圖1。

86批次抽檢樣品及1批次參比制劑中的雜質(zhì)均主要為A、B、C。已過效期的參比制劑中雜質(zhì)的檢出情況明顯好于A、C企業(yè)。對國產(chǎn)不同企業(yè)的產(chǎn)品進行比較，彼此間差異十分明顯（圖2）：①雜質(zhì)A：參比制劑檢出結(jié)果為0.59%；未對原料進行精制的C企業(yè)產(chǎn)品的均值為1.74%，遠大于A企業(yè)均值0.60%和B企業(yè)均值0.96%；②雜質(zhì)B：參比制劑未檢出；A企業(yè)產(chǎn)品含量集中在0.25%左右，高于B、C企業(yè)；③雜質(zhì)C：A、B企業(yè)的產(chǎn)品中含量較為接近，C企業(yè)產(chǎn)品的含量范圍為0.17%～0.74%，數(shù)據(jù)批間分離較大，其可能原因是其配液的溫度最高，雜質(zhì)C的含量與制劑配液溫度的高低相對應(yīng)。雜質(zhì)含量與制劑工藝明顯相關(guān)。

3.3.4 制劑處方工藝、包材、配伍合理性分析

（1）國內(nèi)仿制制劑與參比制劑的外觀存在明顯差異。參比制劑外觀良好，無分層、破碎、顏色不均勻的情況；A、C企業(yè)存在凍干餅塊顏色不均勻，A企業(yè)還存在破碎的情況。

（2）國內(nèi)B企業(yè)的產(chǎn)品處方與參比的處方一致，粉末X射線衍射分析其衍射圖譜基本一致，僅強度略有不同（圖3），不僅可判斷二者的晶型基本一致，且說明B企業(yè)的預(yù)凍、升華溫度等凍干參數(shù)接近參比制劑[8-9]。

（3）制劑過程中鹽酸多西環(huán)素的降解反應(yīng)，特別是異構(gòu)化反應(yīng)與配液溫度、配液時間、配液完成到除菌過濾的時限有直接的關(guān)系。鹽酸多西環(huán)素水溶液的穩(wěn)定性極差，會發(fā)生氧化、水解、異構(gòu)化等多種降解反應(yīng)，其中差向異構(gòu)化形成的雜質(zhì)C是其主要降解反應(yīng)。在溶液狀態(tài)下，輔料維生素C會加劇差向異構(gòu)化降解形成雜質(zhì)C，通常前6 h的降解反應(yīng)比較激烈，6 h之后放緩。

（4）國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)均采用低硼硅玻璃瓶，參比制劑采用中硼硅玻璃瓶。置低硼硅玻璃瓶中的樣品溶液，放置30 d后色調(diào)發(fā)生改變，顏色由黃綠色4號變成黃色6號；置中硼硅的樣品溶液與參比制劑溶液顏色變化情況基本一致，色調(diào)未改變，顏色變成黃綠色5號；雜質(zhì)變化趨勢：低硼硅＞中硼硅＞參比制劑，尤其是雜質(zhì)C的增加趨勢最明顯。此外，偏酸性的注射用鹽酸多西環(huán)素對溫度敏感，其在中硼硅玻璃瓶中與在低硼硅玻璃瓶中相比具有更好的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性（耐酸、堿）。

3.3.5 血管刺激性試驗和溶血試驗

血管刺激性試驗顯示，在臨床使用濃度下

（1 mg/mL），3家企業(yè)的制劑對家兔耳緣靜脈有明顯刺激性反應(yīng)，與注射部位及血管損害、靜脈炎、血管炎及血管刺激等不良反應(yīng)存在相關(guān)性。體外試管法溶血試驗表明，在臨床使用濃度下樣品對家兔紅細胞混懸液具有溶血作用，3家企業(yè)的樣品結(jié)果基本一致，與說明書中對血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)報道，如溶血性貧血、血小板減少癥、中性白細胞減少癥和嗜酸性粒細胞增多可能存在相關(guān)性。即注射用鹽酸多西環(huán)素自身存在較明顯的不良反應(yīng)。

4 結(jié)論

本次國家評價性抽驗采用前期調(diào)研、文獻檢索、法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)合探索性研究的方式對3家企業(yè)86批次注射用鹽酸多西環(huán)素的質(zhì)量進行了評價。探索性研究以有關(guān)物質(zhì)、草酸、維生素C含量、鹽酸多西環(huán)素含量等為指標(biāo)，對不同的制劑過程、包材、配伍合理性等進行了比較，并對國內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)（YBH02832019、WS1-（X-012）-2014Z、YBH09982008）的質(zhì)控能力進行了評價。與參比制劑相比較，國產(chǎn)制劑的有關(guān)物質(zhì)控制差距較大。對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)進行評價，標(biāo)準(zhǔn)YBH02832019“好”，標(biāo)準(zhǔn) “一般”，標(biāo)準(zhǔn)YBH09982008“差”；對不同企業(yè)產(chǎn)品進行評價，B企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量“好”，A企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量“一般”，C企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量“差”。

建議C企業(yè)在制劑過程增加對原料的精制，提高質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，使用更好的包材。在臨床使用中需關(guān)注產(chǎn)品自身的不良反應(yīng)，特別是患者注射部位及血管的刺激情況；臨床如長期使用應(yīng)關(guān)注患者的血項指標(biāo)。

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作者簡介：傅小雅，女，生于1973年，副主任藥師，主要從事藥品檢驗及藥品質(zhì)量研究工作，E-mail： 911794134@qq.com

第一作者：傅小雅，女，生于1973年，畢業(yè)于中國藥科大學(xué)藥學(xué)專業(yè)，副主任藥師，1995年起至今就職于海南省藥品檢驗所，主要從事藥品檢驗及藥品質(zhì)量研究工作，承擔(dān)并完成多個品種國家評價性抽驗工作、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)核、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高、進口藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核等工作。