周 吉 王海燕 王子晨 陰永輝 周偉秀△

(1.山東省青島市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 青島 266121;2.山東省濟(jì)南市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 濟(jì)南 271100;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院慢病管理中心,山東 濟(jì)南 250014)

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展,糖尿病(DM)發(fā)病率逐年上升,已成為嚴(yán)重影響人類健康的疾病之一。我國是糖尿病患病人數(shù)最多、患病率增長最快的國家[1],截至2021年,我國糖尿病人數(shù)已達(dá)1.4億,且仍在不斷增加[2]。糖尿病大血管病變是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,主要累及冠狀血管、腦血管和周圍血管,是糖尿病患者致殘及病死的重要原因[3],嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,增加社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。病理?xiàng)l件下[4],內(nèi)皮細(xì)胞受高糖刺激發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生過量的活性氧(ROS)不能被抗氧化防御系統(tǒng)所抵消,激活多種信號通路,進(jìn)而損傷蛋白、核酸等生物大分子,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙,引起糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病大血管病變屬中醫(yī)學(xué)“消渴”合并“胸痹”“中風(fēng)”“脈痹”等范疇,“血瘀”是消渴后期出現(xiàn)消渴變證的重要病機(jī)。久病入絡(luò)導(dǎo)致“血瘀”和長期高糖刺激導(dǎo)致的氧化應(yīng)激都是疾病日久形成的重要病理機(jī)制?；凇懊}絡(luò)學(xué)說”與“瘀血理論”探討糖尿病大血管病變“血脈瘀阻”的基本病機(jī)與氧化應(yīng)激的相關(guān)性,為中西醫(yī)結(jié)合防治糖尿病大血管病變提供新思路。

1 “脈絡(luò)學(xué)說”與“瘀血理論”

1.1 “脈絡(luò)學(xué)說”與糖尿病大血管病變 早在遠(yuǎn)古時(shí)期,我國古代人民就認(rèn)識(shí)到了“脈”的存在,直到《周禮》才將“脈”與醫(yī)藥聯(lián)系起來[5]。《內(nèi)經(jīng)》明確提出“血脈”的概念,指出“血脈”是運(yùn)行與容納血液的獨(dú)立器官,是血液流向全身的通道,論述了“血脈”病變導(dǎo)致疾病出現(xiàn)的病機(jī),并應(yīng)用于辨證論治中。基于《內(nèi)經(jīng)》中“脈”“絡(luò)”等概念,張仲景在《傷寒雜病論》中正式提出“脈絡(luò)”一詞,將運(yùn)行經(jīng)氣的經(jīng)絡(luò)與運(yùn)行血液的血脈相結(jié)合探討疾病病機(jī),通過脈絡(luò)闡釋氣血,以“營衛(wèi)不通,血凝不流”及“血脈相傳,壅塞不通”闡述脈絡(luò)病變機(jī)制,專篇論述胸痹心痛、中風(fēng)等脈絡(luò)疾病,并創(chuàng)制活血化瘀通絡(luò)的治法及方藥。兩漢到宋金元時(shí)期,學(xué)術(shù)發(fā)展呈現(xiàn)“百家爭鳴”,尤其在脈絡(luò)疾病及治法方藥方面的成就,積極地推動(dòng)了“脈絡(luò)學(xué)說”的發(fā)展。葉天士首先提出“久病入絡(luò)”和“久痛入絡(luò)”的思想[6],“初為氣結(jié)在經(jīng),久則血傷入絡(luò)”,闡述了“絡(luò)病”由初在氣到久入血的病理過程,提出“絡(luò)以辛為泄”的治法,形成了較為完善的“絡(luò)病理論”,其理論極大地推動(dòng)了“脈絡(luò)學(xué)說”的發(fā)展。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中根據(jù)其解剖經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)造性地將“血脈”稱為“血管”,這促進(jìn)了中西醫(yī)融會(huì)貫通,使其上升到一個(gè)新高度。近年來,吳以嶺院士傳承與發(fā)揚(yáng)了“脈絡(luò)學(xué)說”,基于“營衛(wèi)承制調(diào)平”,系統(tǒng)構(gòu)建了中醫(yī)“脈絡(luò)學(xué)說”體系,指出“脈絡(luò)學(xué)說”以血管病變?yōu)檠芯款I(lǐng)域,提出“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)”的關(guān)鍵性理論,形成了以中醫(yī)為主體、多學(xué)科交叉的血管病變防治的理論體系[7-10]。

“脈絡(luò)學(xué)說”是以中醫(yī)“血脈”與“脈絡(luò)”病變?yōu)檠芯款I(lǐng)域,結(jié)合現(xiàn)代解剖,進(jìn)而指導(dǎo)血管病變的理論,是中西醫(yī)理論契合點(diǎn)。“脈絡(luò)學(xué)說”指出“脈絡(luò)不暢則血管不通”的病機(jī)與“脈絡(luò)以通為用”的治則。“脈絡(luò)”雖與血管有差異,但其在結(jié)構(gòu)上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對血管的認(rèn)識(shí)基本相似,生理功能、病理改變上也極為相似。糖尿病大血管病變涉及全身較大血管,是“血脈”損傷的典型性疾病,體現(xiàn)了“久病入絡(luò)”的病理特點(diǎn),其以“脈絡(luò)不通”為病機(jī),以“活血通脈”為治法,廣泛應(yīng)用于血管病變疾病的防治。

1.2 “瘀血理論”與糖尿病大血管病變 “瘀血理論”源于《內(nèi)經(jīng)》[11],書中雖未直接出現(xiàn)“瘀血”的稱謂,但是有“脈不通”“血不流”等諸多近似名稱,書中詳細(xì)論述了瘀血的病因、治則、治法等內(nèi)容,是“瘀血理論”的雛形?！秱s病論》提出“瘀血”一詞并進(jìn)行辨治,奠定了血瘀證和活血化瘀法的基礎(chǔ),使“瘀血理論”基本形成了完整的理論體系。王清任提出“諸病之因,皆由血瘀”,重視瘀血病因,重視氣血關(guān)系,在《醫(yī)林改錯(cuò)》中共列舉60多種氣虛證、50多種血瘀證,獨(dú)創(chuàng)益氣活血法及大量活血化瘀方劑,對后世影響頗深,使得“瘀血理論”更加完善。《血證論》完善了“瘀血理論”,提出“瘀血不去、新血不生”“止血消瘀”等思想,使“瘀血理論”進(jìn)一步得到補(bǔ)充[12]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,糖尿病大血管病變病機(jī)為消渴日久陰虛燥熱,耗氣傷陰,氣傷則血行無力,血行不暢,久而成瘀,陰傷則津虧,血液生化無源,血虛成瘀。在“瘀血理論”指導(dǎo)下,認(rèn)為糖尿病大血管病變以“血瘀”為基本病機(jī),“瘀血”既為致病因素也是病理產(chǎn)物,是使疾病遷延不愈的重要因素[13]。

通過對“脈絡(luò)學(xué)說”和“瘀血理論”的闡釋,指出糖尿病大血管病變病位在脈,病機(jī)為瘀,揭示了糖尿病大血管病變久病入絡(luò)而形成瘀血的病理特點(diǎn)與“血脈瘀阻”的基本病機(jī)。

2 氧化應(yīng)激是糖尿病大血管病變重要病理機(jī)制

高糖環(huán)境下,血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)氧化酶缺陷與線粒體損傷導(dǎo)致活性氧簇大量產(chǎn)生,而正常的超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化物不足以抵抗大量的活性氧簇,致使氧化與抗氧化之間不平衡,體內(nèi)自由基累積過多,引起生物膜脂、蛋白質(zhì)、核酸氧化應(yīng)激損傷。研究發(fā)現(xiàn)[14],氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)、代謝記憶損傷、線粒體損傷、細(xì)胞凋亡、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)積累及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)系密切,過量的氧化物要么受到上述機(jī)制的影響,要么激活上述機(jī)制,最終導(dǎo)致血管通透性與舒張功能改變、增生、血栓形成、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化等內(nèi)皮功能障礙的病理改變,造成血管損傷,導(dǎo)致糖尿病大血管病變[15-16]。

3 “血脈瘀阻”促進(jìn)糖尿病大血管病變氧化應(yīng)激的發(fā)生

基于“脈絡(luò)學(xué)說”與“瘀血理論”思想,指出糖尿病大血管病變“血脈瘀阻”的基本病機(jī),而“血脈瘀阻”能促進(jìn)糖尿病大血管病變氧化應(yīng)激反應(yīng)。一項(xiàng)研究[17]通過檢測血瘀證和非血瘀證患者血清丙二醛(MDA)水平發(fā)現(xiàn),血瘀證患者體內(nèi)MDA水平明顯升高,血瘀證與氧化應(yīng)激相關(guān)。前期研究發(fā)現(xiàn)[18],在氣虛血瘀型2型糖尿病大血管病變患者體內(nèi),ROS、8異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)等氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平升高,應(yīng)用具有益氣活血功效的黃芪配伍當(dāng)歸干預(yù)后,患者體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)改善,可見“氣虛血瘀”促進(jìn)了患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng),而益氣活血法干預(yù)后,患者氧化應(yīng)激狀態(tài)改善?！梆鲅弊鳛椴±懋a(chǎn)物刺激機(jī)體促使氧化應(yīng)激進(jìn)展,氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管動(dòng)脈粥樣硬化也加重瘀血的產(chǎn)生[19]。

4 “活血通脈”通過抗氧化應(yīng)激延緩糖尿病大血管病變

針對糖尿病大血管病變“血脈瘀阻”的基本病機(jī),活血通脈通過抗氧化應(yīng)激防治糖尿病大血管病變效果顯著。活血通脈治療可降低糖尿病大血管病變大鼠血清MDA含量,增加SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平,通過抗氧化應(yīng)激作用改善糖尿病大血管病變[20]?？梢?活血通脈法通過提高糖尿病大血管病變抗氧化因子水平,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),起到抗氧化作用,以干預(yù)糖尿病大血管病變進(jìn)程。

5 基于“脈絡(luò)學(xué)說”與“瘀血理論”論治糖尿病大血管病變

從“脈絡(luò)學(xué)說”與“瘀血理論”闡釋了糖尿病大血管病變“血脈瘀阻”基本病機(jī),血脈瘀阻促進(jìn)氧化應(yīng)激,而氧化應(yīng)激加重血脈瘀阻,“活血通脈”通過抗氧化應(yīng)激緩解糖尿病大血管病變,因此以“活血通脈”為基本原則的治療方法對糖尿病大血管病變具有重要意義。

5.1 益氣養(yǎng)陰活血 《臨證指南醫(yī)案》指出“三消一證……陰虛燥熱,耗氣傷津,津血同源,津虧則血虛,血虛而成瘀,愈瘀愈虛,津血不得調(diào)暢,血不榮筋,而發(fā)疼痛、不仁”,氣陰兩虛導(dǎo)致瘀血內(nèi)生是糖尿病大血管病變的重要原因。氣陰兩虛是糖尿病大血管病變的基礎(chǔ),氣虛日久,無力行血,血行不暢,則為血瘀,陰虛則津液虧虛,血液生化無源,血虛致瘀,瘀阻經(jīng)絡(luò),加重疾病,治當(dāng)益氣養(yǎng)陰活血,使氣行血暢瘀化。臨床中多用黃芪、當(dāng)歸、五味子、紅景天、玄參等藥物。五味子提取物五味子乙素通過觸發(fā)核因子E2相關(guān)因子/血紅素加氧酶1(Nrf2/HO-1)信號提高細(xì)胞抗氧化性達(dá)到防治細(xì)胞損傷的目的[21]。紅景天能顯著改善內(nèi)皮功能障礙,用紅景天苷干預(yù)AGEs誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后,檢測相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn),紅景天苷能夠促進(jìn)SOD活性并增加過氧化氫酶(CAT)和GSH-Px水平,同時(shí)抑制ROS和MDA的細(xì)胞內(nèi)生成,緩解細(xì)胞凋亡[22]。而臨床常用益氣養(yǎng)陰活血方多為自擬方,主要以當(dāng)歸補(bǔ)血湯、生脈散、補(bǔ)陽還五湯等為基礎(chǔ)方加減化裁而成。當(dāng)歸補(bǔ)血湯為補(bǔ)氣活血的經(jīng)典名方,前期研究發(fā)現(xiàn)具有益氣活血作用的黃芪-當(dāng)歸藥對可以改善糖尿病大血管病變患者血脂血糖,降低血清8-iso-PGF2α、MDA水平,增加GSH-Px、SOD、Nrf2和HO-1水平,發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用,進(jìn)而改善糖尿病大血管病變患者臨床癥狀以及影像學(xué)改變[23-24]。

5.2 健脾補(bǔ)腎活血 《圣濟(jì)總錄》認(rèn)為“消渴病久,腎氣受傷”“消渴之癥,雖分上中下,而腎虛以致渴,則無不同也。故治消渴之法,以治腎為主,不必問其上中下之消也”?！妒颐劁洝分赋瞿I虛致消的思想,因此治療以補(bǔ)腎為先?！鹅`樞·本臟》指出“脾脆者善病消癉”,脾與消渴發(fā)生密切相關(guān)。腎為先天之本,脾為后天之本,兩者相互補(bǔ)養(yǎng),相輔相成[25]。消渴日久,脾腎兩虛,脾虛則氣血生化無源,腎虛精血無以為生,脾腎虧虛日久,血液不生,脈管不充,血行無力則瘀血停絡(luò)。臨床治療多選用牛膝、川芎、姜黃、杜仲、炒白術(shù)等中藥。川芎嗪可改善ROS水平起到抗氧化應(yīng)激作用[26]。川芎提取物可激活Nrf2和核因子κB(NF-κB)途徑作用,改善糖尿病小鼠血管病變[27]。姜黃始載于《唐本草》,具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用,其所含姜黃素能通過對炎癥、氧化應(yīng)激、一氧化氮生物利用度和動(dòng)脈結(jié)構(gòu)蛋白的影響來改善血管功能。研究表明,姜黃通過激活Keap1-Nrf2途徑,增加下游抗氧化酶水平,以抵消氧化損傷,改善糖尿病及其血管病變[28]。另外,姜黃素還可抑制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的大鼠動(dòng)脈中超氧陰離子的產(chǎn)生,改善血管內(nèi)皮功能障礙[29]。而組方多以活血藥配伍健脾、補(bǔ)腎藥,全方兼顧健脾、補(bǔ)腎、活血化瘀之效。通脈降脂丸由黃芪、三七、水蛭、靈芝、益母草、枸杞、山楂等組成,有健脾益腎、化濁行滯功效,通過提高SOD、GSH-Px活性及總抗氧化能力,降低MDA水平,改善糖尿病大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮組織損傷[30]。

5.3 活血化痰通絡(luò) 飲食不節(jié),損傷脾胃,脾胃運(yùn)化失司,無力運(yùn)化津液,內(nèi)生痰濕,日久化熱,煉液為痰,痰阻經(jīng)脈,阻止血行而生瘀血,最終致使痰瘀阻絡(luò),導(dǎo)致消渴變證,痰瘀是導(dǎo)致糖尿病血管粥樣硬化的重要因素[31],活血化痰通絡(luò)可改善糖尿病血管病變[32],臨床中常用中藥有瓜蔞、半夏、葛根、丹參、地龍、枳實(shí)等。丹參通過抗氧化作用,改善血管內(nèi)皮功能,緩解糖尿病血管病變[33]。丹參注射液干預(yù)糖尿病小鼠動(dòng)脈組織,使其ROS含量減少,HO-1含量升高,組織中氧化應(yīng)激狀態(tài)得到改善[34]。另外,丹參提取物通過改善線粒體氧化應(yīng)激有效地逆轉(zhuǎn)了高葡萄糖對血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的誘導(dǎo),從而改善糖尿病大血管病變[35]。葛根素通過降低脂質(zhì)過氧化物MDA水平改善了糖尿病導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化損傷[36]。在組方原則上,以活血祛痰為主,多以瓜蔞薤白半夏湯、滌痰湯、平胃散為基本方化裁加減。丹參葛根藥液可使體內(nèi)血清SOD、GSH-Px及血漿一氧化氮、一氧化氮合酶含量升高,主動(dòng)脈組織血管內(nèi)皮素1蛋白表達(dá)降低,光鏡下觀察冠狀動(dòng)脈組織病變減輕[37]。瓜蔞薤白半夏湯通過提高抗氧化能力、清除氧自由基、糾正異常的氧化應(yīng)激狀態(tài)改善缺血導(dǎo)致的細(xì)胞損傷[38]。

6 小結(jié)與展望

糖尿病大血管病變是糖尿病嚴(yán)重且難治的并發(fā)癥,是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要因素之一。糖尿病大血管病變發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,氧化應(yīng)激是其重要發(fā)病機(jī)制之一。通過對“脈絡(luò)學(xué)說”和“瘀血理論”的闡述,認(rèn)為“血脈瘀阻”為糖尿病大血管病變的基本病機(jī)。瘀血的產(chǎn)生可刺激機(jī)體加重氧化應(yīng)激程度,氧化應(yīng)激又可導(dǎo)致血管動(dòng)脈粥樣硬化,加速瘀血產(chǎn)生。研究表明,“活血通脈”通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮防治糖尿病大血管病變的作用。以“活血通脈”為總治則,提出了益氣養(yǎng)陰活血、健脾補(bǔ)腎活血、活血化痰通絡(luò)三個(gè)治法,為臨床防治糖尿病大血管病變提供思路。基于“脈絡(luò)學(xué)說”和“瘀血理論”從氧化應(yīng)激層面探討糖尿病大血管病變具有重要臨床意義與科研價(jià)值,將氧化應(yīng)激的病理機(jī)制與“血脈瘀阻”的基本病機(jī)相結(jié)合論治糖尿病大血管病變是中西醫(yī)理論的高度契合。

課題組前期實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用黃芪-當(dāng)歸干預(yù)高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型后發(fā)現(xiàn),細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移和侵襲得到改善,細(xì)胞中ROS、8-iso-PGF2α水平降低,氧化應(yīng)激狀態(tài)緩解[39]。而在臨床研究中,應(yīng)用黃芪當(dāng)歸顆粒干預(yù)糖尿病大血管病變患者后,其體內(nèi)MDA水平降低,SOD、GSH-Px水平升高,說明黃芪-當(dāng)歸藥對能通過益氣活血通脈作用改善氧化應(yīng)激狀態(tài),從而防治糖尿病大血管病變。然而黃芪-當(dāng)歸藥對通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)從細(xì)胞、分子及上游基因調(diào)控層面改善糖尿病大血管病變的具體作用機(jī)制及氧化應(yīng)激與其他病理機(jī)制相互作用致病研究尚屬空白,在接下來的實(shí)驗(yàn)中可深入探討。

臨床工作中把“血脈瘀阻”的病機(jī)與氧化應(yīng)激的病理機(jī)制相結(jié)合,通過活血通脈與抗氧化相結(jié)合的治療方法對糖尿病大血管病變患者進(jìn)行論治,為中西醫(yī)防治糖尿病大血管病變打開新思路?？蒲泄ぷ髦?應(yīng)從具有活血通脈功效的中藥及復(fù)方中尋找合適的抗氧化劑,有效干預(yù)糖尿病大血管病變進(jìn)程,并從分子、基因?qū)用嫣綄た寡趸芳捌浼?dòng)劑,對于糖尿病大血管病變防治研究及臨床發(fā)掘有效藥物有重要意義。