羅雨珊 郝學(xué)增

摘要 目的： 分析中醫(yī)藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的用藥規(guī)律，以期為心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床用藥提供參考。 方法： 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）收錄的心力衰竭合并利尿劑抵抗相關(guān)文獻(xiàn)。采用Microsoft Excel 2021軟件提取方藥信息，采用IBM SPSS Modeler 18.0、Cytoscape、SPSS Statistics 27.0.1等軟件對(duì)治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的藥物進(jìn)行用藥頻次、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析及因子分析。 結(jié)果： 共篩選65首治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的方劑，涉及中藥114味。高頻藥物有茯苓、黃芪、白術(shù)、附子、桂枝等。藥性多溫，藥味以甘、辛為主；歸經(jīng)以脾、肺、心、腎為要；功效類別以補(bǔ)虛藥多見(jiàn)。關(guān)聯(lián)規(guī)則獲得“白術(shù).茯苓”“附子.茯苓”等多個(gè)核心藥對(duì)。聚類分析將藥物歸為4類，因子分析提取公因子8個(gè)。 結(jié)論： 心力衰竭合并利尿劑抵抗的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，治療原則以溫陽(yáng)健脾、瀉肺利水、活血化瘀為主。

關(guān)鍵詞 ?心力衰竭；利尿劑抵抗；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；關(guān)聯(lián)規(guī)則；聚類分析

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.002

Medication Rules of Traditional Chinese Medicine for Treating Chronic Heart Failure with Diuretic Resistance Based on Data Mining

LUO Yushan， HAO Xuezeng

Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Corresponding Author ?HAO Xuezeng， E.mail： haoxuezeng@163.com

Abstract Objective： To analyze the medication rule of traditional Chinese medicine for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance，in order to provide reference for the clinical medication of heart failure combined with diuretic resistance. ?Methods： Literatures related to heart failure combined with diuretic resistance in China Journal Full.text Database（CNKI），WanFang Data Knowledge Service Platform（WanFang） and VIP Chinese Science and Technology database（VIP） were searched.Microsoft Excel 2021 software was used to extract the prescription information，and IBM SPSS Modeler 18.0，Cytoscape，and SPSS Statistics 27.0.1 were used to perform medication frequency，nature and flavor attribution statistics，association rule analysis，cluster analysis，and factor analysis of the medications used for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance. ?Results： A total of 65 prescriptions were screened for the treatment of heart failure combined with diuretic resistance，involving 114 Chinese medicines.The high.frequency drugs included Poria，Astragalus，Atractylodes macrocephala，Radix Polygoni Multiflori，and Ramulus Cinnamomi.The medicinal nature was mostly warm，the flavors were mainly sweet and acrid，the channel entry were mainly spleen，lung，heart and kidney，and the efficacy categories were mostly deficiency tonic medicines.The association rules showed several core drug pairs，such as "Atractylodes macrocephala.Poria" and "Radix Polygoni Multiflori.Poria".Cluster analysis classified the drugs into 4 categories，and factor analysis extracted 8 common factors. ?Conclusion： The basic pathogenesis of heart failure combined with diuretic resistance was deficiency in origin and excess in superficiality，and the treatment principles were based on warming Yang and fortify the spleen，cleaning the lung and promoting diuresis，invigorate blood and dissolve stasis，activating blood circulation and removing blood stasis.

Keywords ?heart failure; diuretic resistance; data mining; medication rules; association rules; cluster analysis

心力衰竭是21世紀(jì)心血管疾病領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一 ?［1］ ，它不僅是心血管疾病的終末期表現(xiàn)，而且具有高發(fā)病率、高死亡率、高再住院率等特點(diǎn) ?［2］ 。我國(guó)年齡≥35歲的人群中，約1.3%患有心力衰竭 ?［3］ ，其中25%～30%的病人被利尿劑抵抗的問(wèn)題困擾 ?［4］ 。利尿劑屬于心力衰竭治療的基礎(chǔ)藥物，是唯一可改善心力衰竭病人液體潴留的藥物 ?［5］ 。然而，利尿劑抵抗可加速心力衰竭病人病情惡化，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加病死率 ?［6.7］ ，嚴(yán)重影響預(yù)后。目前認(rèn)為利尿劑抵抗的發(fā)生可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素.血管緊張素.醛固酮系統(tǒng)激活及利尿劑藥代動(dòng)力學(xué)紊亂等有關(guān) ?［7.9］ 。臨床通過(guò)增加利尿劑劑量、更換利尿劑及用法、聯(lián)合用藥、應(yīng)用增加腎血流的藥物、超濾等方法改善利尿劑抵抗 ?［10］ ，有一定的效果卻不持久，存在明顯不良反應(yīng)且易復(fù)發(fā)。相關(guān)研究表明，在西藥常規(guī)基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗，可顯著改善心力衰竭病人的臨床癥狀及心功能，且無(wú)明顯不良反應(yīng) ?［11.12］ 。本研究以中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的中醫(yī)處方為切入點(diǎn)，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、因子分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，探索心力衰竭合并利尿劑抵抗的中藥用藥、配伍及組方規(guī)律，以期為心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源及文獻(xiàn)檢索

檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WanFang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023年3月31日。以“心力衰竭”“利尿劑抵抗”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)結(jié)合”為檢索詞，采用專業(yè)檢索式進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，并對(duì)相關(guān)綜述、論著、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)補(bǔ)充檢索。以WanFang為例，檢索式為主題：（心力衰竭）AND主題：（利尿劑抵抗）AND全部：（“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“中西醫(yī)結(jié)合”）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究對(duì)象為心力衰竭合并利尿劑抵抗的病人，符合心力衰竭及利尿劑抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程、年齡、性別、種族、地域不限；2）中醫(yī)治療為口服中藥湯劑、顆粒劑或中成藥，且說(shuō)明具體方藥組成，可聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；3）經(jīng)臨床驗(yàn)證明確中藥有效的文獻(xiàn)；4）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、名醫(yī)醫(yī)案或經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；2）中藥方劑組成不完善或無(wú)法獲取方劑組成的文獻(xiàn)；3）重復(fù)發(fā)表或方劑組成完全一致的文獻(xiàn)，僅納入1篇。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)建立

1.4.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

采用NoteExpress軟件建立“中醫(yī)藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)”，閱讀摘要或全文，提取相關(guān)數(shù)據(jù)錄入 Microsoft Excel 2021表格文件，由兩人錄入數(shù)據(jù)，交由第3方進(jìn)行審核校對(duì)確保其準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)庫(kù)依次錄入第一作者、發(fā)表時(shí)間、用藥頻次及用藥劑量。

1.4.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理

根據(jù)《中國(guó)藥典》2020年版和《中藥學(xué)》對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理；同一種藥物不同部位視為不同中藥；同一種藥物的不同炮制品，功效差異較大，統(tǒng)計(jì) 時(shí)按不同藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。如將“懷山藥”規(guī)范為“山 藥”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用Microsoft Excel 2021統(tǒng)計(jì)軟件分析藥物的使用頻次、藥性、類別、歸經(jīng)、使用劑量等。通過(guò)IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置最低支持度為25%，最小置信度為80%，最大前項(xiàng)為3，提升度＞1，以挖掘中醫(yī)藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的常用藥物組合。采用SPSS Statistics 27.0.1軟件對(duì)統(tǒng)計(jì)頻數(shù)較高的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類，變量之間的相似性測(cè)度選用Pearson相關(guān)系數(shù)；對(duì)高頻藥物進(jìn)行因子分析，進(jìn)一步探索藥物的組方規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

共獲得459篇中文文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得305篇。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行人工復(fù)檢，最終納入61篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 中藥規(guī)律分析

2.2.1 藥物頻次、頻率

本研究涉及中藥處方65首、藥物114味，累計(jì)用藥769次。將使用頻數(shù)≥13次（頻率≥20%）的藥物作為高頻藥物，根據(jù)后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析再進(jìn)行調(diào)整，最終選取高頻藥物21味。詳見(jiàn)表1。

2.2.2 藥物功效

參照全國(guó)高 等中醫(yī)院校“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》 ?［13］ ，對(duì)114味中藥進(jìn)行藥物功效分析。詳見(jiàn)表2、圖2。

2.2.3 藥物性味歸經(jīng)

114味中藥的藥 性頻數(shù)769次，藥味頻數(shù)1 246次， 歸經(jīng)頻數(shù)2 130次。詳見(jiàn)圖3～圖5及表3。

2.2.4 高頻藥物用量

對(duì)使用頻次排名居前5位的中藥茯苓、黃芪、白術(shù)、附子、桂枝用量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。詳見(jiàn)圖6。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

關(guān)聯(lián)規(guī)則是數(shù)據(jù)挖掘中的重要分析方法之一，可探索藥物的配伍規(guī)律，其中3項(xiàng)指標(biāo)衡量規(guī)則強(qiáng)度，分別是支持度、置信度和提升度 ?［14］ 。置信度表示在前項(xiàng)出現(xiàn)的前提下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，支持度表示在所有方劑中前項(xiàng)與后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的概率 ?［15］ ，提升度＞1表示關(guān)聯(lián)藥物呈正相關(guān)。

2.3.1 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)65首治療心力衰竭合并利尿劑抵抗方劑中的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用Apriori算法挖掘藥物之間的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度≥25，規(guī)則置信度≥80，最大前項(xiàng)數(shù)為3，提升度＞1，共產(chǎn)生49條規(guī)則。詳見(jiàn)表4～表6。

2.3.2 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置最大連接數(shù)為80，＜5為弱鏈接，＞15為強(qiáng)鏈接，進(jìn)一步通過(guò)Web結(jié)點(diǎn)構(gòu)建高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)狀圖。運(yùn)用Cytoscape對(duì)圖形進(jìn)行優(yōu)化，使該圖能清晰、直觀地反映藥物之間的關(guān)聯(lián)程度，連線的粗細(xì)、顏色深淺、透明度代表關(guān)聯(lián)程度的強(qiáng)弱，節(jié)點(diǎn)的大小、顏色深淺及透明度代表該藥物出現(xiàn)的頻率大小。詳見(jiàn)圖7?？梢?jiàn)白術(shù)、茯苓、附子、黃芪、桂枝之間的連線較粗，提示上述藥物密切關(guān)聯(lián)。

2.4 聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 27.0.1軟件對(duì)21味高頻藥物（頻次≥13次）進(jìn)行聚類分析，應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析進(jìn)行聚類，截距為20，類間距為5，結(jié)合臨床實(shí)踐將藥物聚為4類。各聚類方及功效見(jiàn)表7。聚類分析樹(shù)狀圖見(jiàn)圖8。

2.5 因子分析

為進(jìn)一步探究高頻藥物的組方規(guī)律，將頻數(shù)≥13次的21味藥物作為分析變量進(jìn)行因子分析。采用IBM SPSS Statistics 27.0.1軟件對(duì)21味高頻藥物進(jìn)行因子分析，得到KMO檢驗(yàn)值（0.571）＞0.5，Bartlett球形檢驗(yàn)近似 χ ?2＝441.945， P ＜0.001，表明各變量間存在較強(qiáng)的相關(guān)性，可進(jìn)行因子分析。選擇主成分分析，初始特征值＞1的公因子有8個(gè)，累積方差貢獻(xiàn)率為71.406%，表明公因子足以涵蓋多數(shù)信息。通過(guò)Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的最大方差旋轉(zhuǎn)法在第13次迭代后收斂得到旋轉(zhuǎn)后的載荷成分圖。詳見(jiàn)圖9。進(jìn)一步分析旋轉(zhuǎn)后的載荷成分矩陣，變量的載荷系數(shù)體現(xiàn)了各變量的信息被該公因子提取的程度 ?［16］ 。參照相關(guān)文獻(xiàn)［17.18］選取含載荷系數(shù)絕對(duì)值＞0.1的變量，得到公因子的藥物組成及組方思路。詳見(jiàn)表8。

3 討 論

利尿劑抵抗在臨床上較常見(jiàn)，是治療心力衰竭的一大難題 ?［19］ 。目前，中醫(yī)學(xué)暫無(wú)“利尿劑抵抗”的說(shuō)法，根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于“心水”“水腫”“痰飲”“心悸”等范疇 ?［20］ ，認(rèn)為心力衰竭合并利尿劑抵抗主要是由于年齡、飲食、情志、感受外邪等因素導(dǎo)致心之氣血陰陽(yáng)虧虛，加之病情遷延日久，進(jìn)一步引起肺脾腎等臟腑陽(yáng)氣不足、功能障礙，致使氣滯血瘀、水氣不化、上凌心肺、外溢肌膚。心力衰竭合并利尿劑抵抗病性屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，本以心脾腎陽(yáng)虛為主，標(biāo)以水飲、痰濁、瘀血為主。本研究采用多種數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)中醫(yī)藥治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律，以期為臨床用藥提供參考。

本研究對(duì)藥物使用頻次從高到低進(jìn)行排序，結(jié)果顯示，排名居前11位的中藥依次是茯苓、黃芪、白術(shù)、附子、桂枝、葶藶子、澤瀉、丹參、白芍、干姜、豬苓。其中使用頻次最高的藥物為茯苓，其味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，《本草正》中記載茯苓“能利竅去濕，利竅則開(kāi)心益智，導(dǎo)濁生津；去濕則逐水燥脾，補(bǔ)中健胃”。茯苓兼顧驅(qū)邪與扶正，利水而不傷正氣。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，茯苓通過(guò)調(diào)節(jié)腎水通道蛋白1（AQP1）及抗利尿激素（ADH）.水通道蛋白2（AQP2）相關(guān)通路，改善大鼠水液代謝障礙，增加24 h尿量，從而緩解水腫 ?［21］ 。使用頻次居第2位的是黃芪，其味甘，性微溫，歸肺、脾經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》有云：“黃芪主癰疽久敗創(chuàng)，排膿止痛，大風(fēng)，痢疾，五痔，鼠瘺，補(bǔ)虛，小兒百病”。黃芪在心力衰竭的治療中有顯著的療效，藥理研究表明，黃芪通過(guò)調(diào)控Bcl.2、Bax、Caspase.3等多種因子表達(dá)及調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白通路，改善心肌能量代謝，降低血清腦鈉肽、乳酸脫氫酶、游離脂肪酸水平，改善心功能 ?［22］ 。藥物使用頻次居第3位的是白術(shù)，其味苦、甘，性溫，歸脾、胃經(jīng)，《本草通玄》言其：“得中宮沖和之氣，故補(bǔ)脾胃之藥更無(wú)出其右者……土旺則能勝濕，故患痰飲者，腫滿者，濕痹者，皆賴之也”?，F(xiàn)代藥理研究顯示，白術(shù)中的揮發(fā)油、白術(shù)多糖和白術(shù)內(nèi)酯具有雙向調(diào)節(jié)胃腸的功能。除此之外，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可抑制氧化型低密度脂蛋白（ox.LDL）誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，減少炎性因子產(chǎn)生，抑制心室重構(gòu) ?［23］ 。附子使用頻次居第4位，其味辛、甘，性大熱，歸心、脾、腎經(jīng)，可上助心陽(yáng)、中溫脾陽(yáng)、下補(bǔ)腎陽(yáng)，為回陽(yáng)救逆第一品藥，虞摶曾評(píng)價(jià)其有“稟雄壯之質(zhì)，有斬關(guān)奪將之氣”。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，附子可顯著降低心力衰竭大鼠心肌組織心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果顯示，附子抗心力衰竭的機(jī)制是多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)協(xié)同作用的結(jié)果 ?［24］ 。其余藥物或溫陽(yáng)健脾或活血化瘀，可見(jiàn)治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的用藥多用溫陽(yáng)健脾利水、補(bǔ)氣活血之品。以方側(cè)證可知，數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果符合心力衰竭合并利尿劑抵抗的病因病機(jī)。

本研究藥物性味的統(tǒng)計(jì)分析顯示，藥性以溫為主，其次為寒、平；藥味以甘、辛、苦為主。味甘則“能補(bǔ)能和能緩”，可補(bǔ)益臟腑氣血陰陽(yáng)之虧虛；味辛則“能散能行”，可行氣利水消腫；味苦則“能瀉能燥能堅(jiān)”，同時(shí)苦入心，可活血化瘀，通經(jīng)絡(luò)、暢氣血。性味相和，以甘溫補(bǔ)中，如人參、黃芪、白術(shù)之類補(bǔ)氣健脾，使水液得以正常運(yùn)化。以辛溫通脈，如桂枝溫通經(jīng)脈，大腹皮行氣寬中，川芎行氣活血，使心脈暢通。以甘寒滋陰利水，如麥冬養(yǎng)陰津、滋營(yíng)血，澤瀉利水滲濕。甘平之類中藥補(bǔ)而不峻，扶正而不礙邪，如茯苓、豬苓、炙甘草之類可益氣健脾而不作火，調(diào)和陰陽(yáng)，尤其適合虛實(shí)夾雜之證。

本研究藥物歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)分析顯示，以脾、肺、心、腎為主。脾主運(yùn)化，為氣機(jī)升降之樞紐，若脾失健運(yùn)，則水液氣化失司，產(chǎn)生水飲、痰濁等病理產(chǎn)物，出現(xiàn)水腫、小便不利等癥狀，故以茯苓、白術(shù)、人參等益氣健脾?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》有云：“脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱”。肺為水之上源，主宣發(fā)肅降、通調(diào)水道。若肺的宣降運(yùn)動(dòng)失調(diào)，津液代謝障礙則出現(xiàn)咳嗽氣喘、尿少、浮腫等癥狀，故以人參、黃芪大補(bǔ)肺氣，葶藶子、桑白皮瀉肺利水平喘。心主血脈，心氣充沛可保證氣血的正常運(yùn)行，若心之氣血虧虛則出現(xiàn)心悸胸悶，若心脈壅阻，不通則痛則出現(xiàn)胸痛等癥狀，故以人參、附子、桂枝益氣溫陽(yáng)，丹參、紅花活血化瘀。腎者水臟，主津液，具有蒸騰氣化之功，主膀胱開(kāi)闔及尿液排泄，若腎陽(yáng)虛氣化不利可出現(xiàn)少尿、水腫等癥狀，故以附子、干姜溫腎助陽(yáng)，豬苓、茯苓利水滲濕?？梢?jiàn)，脾、肺、心、腎均與利尿劑抵抗的發(fā)生有關(guān)，故可由此論治。

本研究藥物功效的統(tǒng)計(jì)分析顯示，排名居前4位的依次是補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、溫里藥，提示中藥治療心力衰竭合并利尿抵抗主要從虛、水飲、瘀血入手。陽(yáng)虛水停者，多以溫里藥暖臟腑、散里寒，如附子、干姜，配以補(bǔ)虛藥扶其正，如人參、黃芪、麥冬、甘草；氣虛血瘀者，多以活血化瘀藥化瘀利水，如益母草、澤蘭、丹參、紅花。利尿劑抵抗常出現(xiàn)水腫、小便不利， 故多以利水滲濕藥利其小便，如茯苓、澤瀉、豬苓、車 前子。

本研究高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果以“白術(shù).茯苓” “附子.茯苓”中藥組合支持度最高。白術(shù)善健脾益氣、燥濕利水、茯苓善利水滲濕、健脾補(bǔ)中，二藥相伍，同入脾經(jīng)，使健脾利水之功更強(qiáng)，多用于脾氣虧虛、水濕不化者。附子辛甘大熱，可回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)，與茯苓同入心、脾、腎經(jīng)，附子助茯苓使土有火生、水有所主，茯苓助附子則腎陽(yáng)鼓動(dòng)而水有所攝 ?［25］ ，二藥合用，可用于脾腎陽(yáng)虛證。三項(xiàng)以“附子.白術(shù).茯苓”中藥組合支持度最高，附子、白術(shù)、茯苓是真武湯的核心配伍，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，真武湯可降低Bax、Caspase.3、Caspase.8、Caspase.9表達(dá)，提高Bcl.2表達(dá)水平，降低磷脂酰肌醇3.激酶（PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（p.AKT）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT1）表達(dá)水平，減少心肌細(xì)胞凋亡，改善心室重構(gòu)，延緩大鼠心力衰竭進(jìn)程 ?［26］ 。真武湯可提高腎小管導(dǎo)管上皮細(xì)胞（NRK.52E）中血管加壓素受體2（V2R）、蛋白激酶A（PKA）及AQP2蛋白表達(dá)量，進(jìn)而增加細(xì)胞對(duì)水的通透性，發(fā)揮調(diào)節(jié)水液代謝的作用，從而改善利尿劑抵抗 ?［27］ 。四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度、置信度最高為“桂枝.黃芪.白術(shù).茯苓”組合，其余支持度較高的中藥組合中，“桂枝.茯苓”“桂枝.附子.茯苓”“桂枝.白術(shù).茯苓”均以溫陽(yáng)健脾利水為主，其中桂枝、白術(shù)和茯苓是苓桂術(shù)甘湯的主要組成，再次驗(yàn)證了溫陽(yáng)健脾在治療心力衰竭合并利尿劑抵抗中的重要性?！暗?茯苓” 以化瘀利水為主，“葶藶子.茯苓.白術(shù)”以瀉肺利水 為主。

本研究對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析及因子分析，二者得到的規(guī)律基本相同。C1聚類方中的白芍、生姜、茯苓、白術(shù)、附子為真武湯的組成，加入紅花、大腹皮可行氣活血、血脈通暢。真武湯出自《傷寒論》的經(jīng)典名方，附子溫腎陽(yáng)使水有所主，兼以暖脾以溫運(yùn)水濕；白術(shù)健脾燥濕，與附子合用，主水之中有制水之妙；白芍可利水氣、活血脈、養(yǎng)陰津，與附子、白術(shù)剛?cè)嵯酀?jì)，可緩溫燥剛烈之性，以收剛?cè)嵯酀?jì)之效，主治脾腎陽(yáng)虛、水飲內(nèi)停之證。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，真武湯具有抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活、抗炎、抑制心室重構(gòu)、減輕容量負(fù)荷等作用，對(duì)慢性心力衰竭、腎病綜合征等疾病有較好的治療作用 ?［28］ 。C2組合為干姜與炙甘草，此為四逆湯中的經(jīng)典配伍，可補(bǔ)中益氣、溫陽(yáng)散寒。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，四逆湯可能通過(guò)調(diào)控凋亡因子，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而改善心功能，治療心力衰竭 ?［29］ 。C3聚類方為五苓散加減，此方可顯著改善心力衰竭合并利尿劑抵抗病人的心功能、增加24 h尿量 ?［30］ ，其機(jī)制可能與抑制Na ＋.K ＋.三磷酸腺苷（ATP）酶的活性有關(guān) ?［31］ 。C4組合為人參、黃芪、桑白皮、葶藶子、車前子、麥冬，此為益氣瀉肺湯加減。益氣瀉肺湯是全國(guó)名中醫(yī)郭維琴教授通過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，為治療心力衰竭病的自擬經(jīng)驗(yàn)方。其中人參、黃芪相須為用，既可益氣又能升發(fā)陽(yáng)氣，車前子利水消腫，與人參、黃芪配伍，補(bǔ)瀉兼施，以免壅滯之弊；葶藶子、桑白皮同入肺經(jīng)，蘊(yùn)瀉肺氣以利水平喘之意，可減輕氣喘憋悶的癥狀，多藥相合共奏補(bǔ)氣溫陽(yáng)、瀉肺利水之功。多項(xiàng)臨床研究顯示，益氣瀉肺湯可顯著增加心力衰竭病人尿量，改善心功能，提高左室射血分?jǐn)?shù)，改善心室重構(gòu) ?［32.33］ 。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益氣瀉肺湯干預(yù)后可使心力衰竭模型小鼠心肌組織中與細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Caspase.8、Caspase.3及Bax蛋白表達(dá)水平降低，抗凋亡Bcl.2蛋白表達(dá)增加，減輕心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化，顯著增加心力衰竭大鼠尿量 ?［34］ 。

綜上所述，本研究運(yùn)用不同的數(shù)據(jù)挖掘方法從多方面分析了心力衰竭合并利尿劑抵抗的用藥規(guī)律，論治心力衰竭合并利尿劑抵抗多從虛、瘀、水飲入手，常用茯苓、黃芪、白術(shù)、附子、桂枝、丹參等藥物，以真武湯加減治療脾腎陽(yáng)虛、水飲內(nèi)停證，以益氣瀉肺湯加減治療氣虛血瘀證。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)了治療心力衰竭合并利尿劑抵抗的核心藥物及潛在的藥物組合，明確了心力衰竭合并利尿劑抵抗的病機(jī)特點(diǎn)，為臨床治療用藥提供參考?；谖墨I(xiàn)回顧性分析，具有數(shù)據(jù)的時(shí)效性、不完整性、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)性等特點(diǎn)，故本研究結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2023.07.14）

（本文編輯 薛妮）