劉梅 高安亮 陳靚 霍坤良 倪艷

【摘要】 目的 探索兒童輕、中型創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）后發(fā)生外傷性癲癇（PTE）的危險(xiǎn)因素，為臨床防治PTE提供參考依據(jù)。方法 回顧性分析成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院神經(jīng)外科2015年1月1日—2023年1月1日收治的259例輕、中型創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）患兒的臨床資料。將259例患兒分為PTE組（52例）與非PTE組（207例）。采用單因素分析和多因素Logistic回歸分析影響兒童輕、中型TBI后PTE發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果 變量篩選結(jié)果提示在磁共振（MRI）提示含鐵血黃素沉積、急診計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）結(jié)果、腦電圖（EEG）異常類別、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、纖維蛋白原升高等方面，PTE與非PTE組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，急診CT提示單一創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血、MRI提示含鐵血黃素沉積、EEG提示睡眠紡錘波減少、IL-8升高是兒童輕、中型顱腦損傷后PTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論 急診CT提示單一創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血，MRI提示含鐵血黃素沉積，EEG提示睡眠紡錘波減少或消失，IL-8升高是兒童輕、中型TBI后發(fā)生PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。我們認(rèn)為對(duì)具有上述危險(xiǎn)因素的輕、中型TBI患兒采取相關(guān)的防治措施，可以降低PTE的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 兒童；外傷性癲癇；輕型顱腦損傷；中型顱腦損傷；危險(xiǎn)因素

【中圖分類號(hào)】 R651；R742.1? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A? 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）03-0257-06

在全球范圍內(nèi)，兒童創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的發(fā)生率約為47～280/10萬(wàn)［1］。由于大腦皮質(zhì)發(fā)育欠佳，神經(jīng)抑制反射結(jié)構(gòu)未發(fā)育完全，腦皮質(zhì)興奮閾值較成人低，兒童在遭受創(chuàng)傷后，產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)容易導(dǎo)致外傷性癲癇（post-traumatic epilepsy，PTE）的發(fā)生［23］。癲癇發(fā)作由于其長(zhǎng)期性、不可預(yù)測(cè)及反復(fù)的特性，給患兒及家屬造成沉重的心理負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)壓力。即使癲癇得到一定的緩解，但只要不是長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作，患兒及其家屬都存在顯著的心理負(fù)擔(dān)并嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［4］。兒童PTE的總發(fā)生率為0～12%，多在傷后8個(gè)月～5年內(nèi)發(fā)生［5］，且輕型TBI患兒PTE的發(fā)生率為2.36%［6］。相較于輕、中型TBI，重型TBI患兒發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［5］，這導(dǎo)致臨床中往往忽視輕、中型TBI患兒，尤其是輕型TBI患兒未來(lái)出現(xiàn)PTE的可能性。盡管在現(xiàn)有的兒童PTE研究中，因?yàn)榕R床管理、危險(xiǎn)因素及預(yù)后的分析結(jié)果差異，產(chǎn)生了不同的防治策略［7］，但研究對(duì)象主要集中在重型TBI患兒，缺少針對(duì)輕、中型TBI患兒的研究。因此，為完善TBI患兒發(fā)生PTE的防治策略，本研究回顧性分析成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院神經(jīng)外科2015年1月1日—2023年1月1日收治的259例輕、中型顱腦損傷兒童的臨床資料，旨在探討兒童輕、中型TBI后發(fā)生PTE的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入259例PTE患兒，其中男159例，女100例；年齡1～12歲，平均年齡6.69歲。所有PTE患兒采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為有顱腦外傷史且在傷后一周，根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)布的癲癇臨床實(shí)用定義診斷為癲癇［8］，并將其分為PTE組和非PTE組。見(jiàn)表1。2014年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)布的癲癇臨床實(shí)用定義：（1）至少兩次無(wú)明顯誘因的癲癇發(fā)作，發(fā)生時(shí)間間隔超過(guò)24 h；（2）一次無(wú)明顯誘因的癲癇發(fā)作和未來(lái)10年兩次無(wú)誘因癲癇發(fā)作后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)60%；（3）確診為癲癇綜合征。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜14歲，有明確的首次顱腦外傷病史；（2）根據(jù)外傷后臨床表現(xiàn)、格拉斯哥昏迷指數(shù)評(píng)分（Glasgow coma score，GCS）及影像檢查結(jié)果診斷為輕、中型顱腦損傷；（3）既往無(wú)癲癇病史；（4）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院治療期間轉(zhuǎn)科或自動(dòng)離院；（2）院外未遵醫(yī)囑服藥后癲癇反復(fù)發(fā)作兩次以上（兩次發(fā)作間隔24 h）；（3）出院后隨訪6個(gè)月期間因各種原因失訪。

1.2 方法 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集相關(guān)病歷資料，包含患兒基礎(chǔ)信息、影像學(xué)檢查結(jié)果、血液化驗(yàn)分析結(jié)果等。檢查檢驗(yàn)包括急診計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）在入院前急診就診及入院24 h內(nèi)完成，查血結(jié)果均于入院24 h完成，核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（磁敏感加權(quán)成像序列）、腦電圖（electroencephalogram，EEG）于入院3 d完成。EEG均采用18導(dǎo)聯(lián)或16導(dǎo)聯(lián)24 h視頻腦電圖，無(wú)藥物誘導(dǎo)（避免藥物對(duì)腦電圖結(jié)果的干擾），均采用自然睡眠結(jié)果。CT/MRI結(jié)果均由成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)生閱片得出，包括CT具體腦損傷類別及MRI腦損傷處是否存在含鐵血黃素沉積（病灶處表現(xiàn)為T1WI等信號(hào)、T2WI低信號(hào)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 27.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，符合正態(tài)分布的兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的用秩和檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。為探究影響輕中型顱腦損傷患兒并發(fā)外傷性癲癇的危險(xiǎn)因素，本研究將是否出現(xiàn)PTE作為因變量，以此將納入病例分為PTE組和非PTE組。單因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果（P<0.05）作為自變量納入多因素Logistic回歸，探究危險(xiǎn)因素與PTE相關(guān)性，以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 變量篩選 通過(guò)對(duì)本研究中兩組數(shù)據(jù)資料的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，PTE組與非PTE組在MRI提示含鐵血黃素沉積、急診CT提示腦損傷類別差異、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1升高、IL-6升高、IL-8升高、纖維蛋白原升高、EEG異常類別方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析 將變量篩選結(jié)果提示有意義的變量（P<0.05）賦值（表2），再統(tǒng)一納入多因素Logistic回歸方程得出，急診CT提示單一創(chuàng)傷性SAH、MRI提示含鐵血黃素沉積、EEG提示睡眠紡錘波減少或消失、IL-8升高均是兒童輕、中型顱腦損傷后癲癇發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討 論

兒童由于其顱腦結(jié)構(gòu)及發(fā)育的特異性，在TBI后容易早期發(fā)生PTE甚至發(fā)展成為癲癇持續(xù)狀態(tài)［2］。當(dāng)患兒癲癇反復(fù)發(fā)作或者出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài)時(shí)，腦組織缺氧腫脹導(dǎo)致多種并發(fā)癥甚至腦疝，對(duì)預(yù)后造成極大不良影響。無(wú)論是輕型TBI導(dǎo)致大腦發(fā)生的氧化反應(yīng)或神經(jīng)遞質(zhì)的改變，還是中型TBI導(dǎo)致腦組織解剖結(jié)構(gòu)改變或受壓迫，均是兒童TBI后出現(xiàn)PTE的誘因。文獻(xiàn)報(bào)道，TBI后發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)在傷后2年內(nèi)最高，2年以后風(fēng)險(xiǎn)顯著下降但持續(xù)數(shù)十年內(nèi)仍有發(fā)生的可能［910］。因此，探尋TBI患兒發(fā)生PTE的危險(xiǎn)因素，提前采取防治策略顯得尤為重要。

本研究在IL-1、IL-6及纖維蛋白原升高方面，結(jié)果與既往研究有所差異。既往研究［1112］表明，IL-1、IL-6及纖維蛋白原上升是TBI患者發(fā)生PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中雖然PTE組和非PTE組在以上方面對(duì)比有所差異，但通過(guò)多因素Logistic回歸分析，IL-1、IL-6及纖維蛋白原上升均不是PTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究針對(duì)人群年齡段為14歲以下兒童，而既往研究未對(duì)年齡段做具體區(qū)分。不同年齡階段患者的IL-1、IL-6及纖維蛋白原體內(nèi)含量存在差異，這是本研究考慮結(jié)果和既往研究出現(xiàn)差異的原因。而本研究結(jié)果表明，急診CT提示創(chuàng)傷性SAH、EEG提示睡眠紡錘波減少或消失、MRI提示含鐵血黃素沉積、IL-8升高均是輕、中型TBI患兒發(fā)生PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。

目前已有的研究大多認(rèn)為，腦挫傷、硬膜下出血等損傷類型與發(fā)生PTE相關(guān)，而創(chuàng)傷性SAH與發(fā)生PTE未見(jiàn)明顯相關(guān)性［13］。這一結(jié)論與本研究結(jié)果有所差異。本研究中，創(chuàng)傷性SAH為輕、中型TBI患兒發(fā)生PTE的獨(dú)立因素。出現(xiàn)這一差異的原因在于，既往研究未將兒童及成人分開(kāi)研究。兒童的顱骨較小且腦組織較飽滿，對(duì)顱內(nèi)壓升高的耐受較成人差。SAH早期由于大腦無(wú)菌性炎癥所產(chǎn)生的活性中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放自由基、蛋白酶和促炎細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)腦水腫的發(fā)生，使顱內(nèi)壓升高。而急性顱內(nèi)壓升高和早期發(fā)生癲癇發(fā)作相關(guān)［1416］。SAH早期活化的小膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)釋放超氧自由基在炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷中發(fā)揮作用，從而直接誘發(fā)癲癇。癲癇的發(fā)病機(jī)制主要源于神經(jīng)元的異常激活與興奮，SAH的早期分解產(chǎn)物是導(dǎo)致腦損傷和神經(jīng)元超興奮性的最重要產(chǎn)物之一，其主要構(gòu)成是來(lái)自血紅蛋白的鐵化合物；游離鐵是一種強(qiáng)氧化劑，由于活性氧的產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞膜造成的過(guò)氧化損傷、自由基的產(chǎn)生以及對(duì)氧化劑敏感的細(xì)胞酶（如Na、K-ATP酶等）的損傷而損傷細(xì)胞膜，最終引起了神經(jīng)元細(xì)胞的異常激活與興奮，導(dǎo)致癲癇的發(fā)生［17］。另外SAH導(dǎo)致顱內(nèi)血管痙攣，引起周圍腦組織缺血缺氧改變，同樣會(huì)誘發(fā)無(wú)菌性炎癥，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，釋放各種細(xì)胞因子介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)發(fā)生，本研究考慮這也是PTE發(fā)生的誘因之一。

目前臨床研究癲癇與腦電圖的關(guān)系主要集中在棘波、慢波、棘慢復(fù)合波上，對(duì)睡眠紡錘波與癲癇的相關(guān)性缺乏重視。睡眠紡錘波起源于丘腦并參與調(diào)節(jié)長(zhǎng)期記憶塑造和存儲(chǔ)的過(guò)程，Holden等［18］在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)丘腦系統(tǒng)中C1q表達(dá)的慢性增加參與了睡眠紡錘波減少的過(guò)程，由此推測(cè)睡眠紡錘波減少可能與顱腦損傷后多種炎癥因子活動(dòng)有關(guān)。炎性因子活動(dòng)正是誘發(fā)癲癇發(fā)作的誘因之一。顱腦損傷后腦脊液及血清中多種炎性因子增加，炎性因子具有促炎作用，通過(guò)在腦組織中產(chǎn)生神經(jīng)元退行性變和神經(jīng)毒性介導(dǎo)神經(jīng)炎癥，以及增加血腦屏障通透性等方式最終誘發(fā)癲癇［19］。TBI后大腦會(huì)立即發(fā)生明顯的電生理變化，可以通過(guò)腦電圖及時(shí)檢測(cè)［20］。本研究將睡眠紡錘波納入，得出睡眠紡錘波減少甚至消失為輕、中型TBI患兒發(fā)生PTE的獨(dú)立因素這一結(jié)果，為TBI患兒提早預(yù)防干預(yù)PTE發(fā)生具有一定指導(dǎo)意義。

含鐵血黃素作為一種多價(jià)的氫氧化鐵復(fù)合物，當(dāng)含鐵血黃素和鐵以不同的價(jià)態(tài)存在，作為產(chǎn)生自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物的電子供體，在還原或氧化反應(yīng)過(guò)程中也作為電子受體存在參與細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致沉積部位腦組織致癇性改變［2123］，導(dǎo)致PTE發(fā)生。IL-8通過(guò)對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化作用，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的聚集，加快血腦屏障的破壞、離子通道的關(guān)閉產(chǎn)生腦水腫從而引起顱內(nèi)壓升高，最終誘發(fā)癲癇發(fā)作［11，15］。

對(duì)于輕型TBI，本研究針對(duì)性納入了腦震蕩進(jìn)行相關(guān)因素分析，但最終研究顯示其不是PTE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究認(rèn)為，可以選擇行MRI明確是否有含鐵血黃素沉積以及早期行EEG明確睡眠紡錘波情況來(lái)篩選發(fā)生PTE的高危輕型TBI患兒。同樣對(duì)于中型TBI患兒，早期行MRI及EEG也可以篩選出其發(fā)生PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而針對(duì)性地進(jìn)行防治。未來(lái)本研究將進(jìn)一步納入更多的輕型TBI相關(guān)指標(biāo)，進(jìn)一步尋找對(duì)輕型TBI患兒發(fā)生PTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

本研究為單中心回顧性研究，選取因素類別受病歷資料有所局限，未能探討更多輕、中型TBI患兒發(fā)生PTE的影響因素。未來(lái)本研究將進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性多中心研究以增加研究因素類別，并根據(jù)研究結(jié)果形成預(yù)后預(yù)測(cè)模型，為輕、中型TBI患兒是否發(fā)生PTE的預(yù)后提供防治參考依據(jù)。

綜上所述，急診CT提示創(chuàng)傷性SAH、EEG提示睡眠紡錘波減少或消失、MRI提示含鐵血黃素沉積、IL-8升高均是輕、中型TBI患兒發(fā)生PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果與兒童較成人對(duì)顱內(nèi)壓急性升高、損傷后腦組織無(wú)菌炎性反應(yīng)改變更敏感相關(guān)。在臨床診治過(guò)程中，應(yīng)針對(duì)性地對(duì)輕、中型TBI患兒進(jìn)行相關(guān)的防治措施，改善預(yù)后，降低PTE的發(fā)生率。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 ?考 ??文 ??獻(xiàn)］

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